Antidepressiva under graviditet en oversigt over fordele og ulemper

Transkript

1 Antidepressiva under graviditet en oversigt over fordele og ulemper Poul Videbech Professor i klinisk psykiatri, ledn. overlæge, dr.med. 1

2 Interessekonflikter Jeg behandler gravide med depression med psykoterapi i privat regi Har undervist psykiatere, praktiserende læger, psykologer, sygepelejersker o.m.a. på kurser betalt af medicinfirmaer Har ingen pladser i noget firmas advisoryboards Har ingen medicinalaktier (desværre) Se for yderligere information 2

3 2 døde ud af hvor mange? Er de døde pga. 3 af medicin?

4 Det afsløres i en undersøgelse fra 2010, der blev lavet af lektor Lise Aagaard og professor Ebba Holme Hansen fra Institut for Farmakologi og Farmakoterapi ved Københavns Universitet. Her har de to forskere fået udtræk fra Lægemiddelstyrelsens egen bivirkningsdatabase, der i perioden fra 1998 til 2007 viser, at det har været 48 indberetninger om alvorlige bivirkninger - herunder misdannelser og to tilfælde af dødsfald hos spædbørn. Men selv om Lægemiddelstyrelsen altså allerede i 2007 kendte til de 48 tilfælde, blev læger og offentligheden ikke informeret om det. Det skete først i februar Og det undrer Lise Aagaard: - De har jo haft de data i deres system i al den tid, og derfor burde de have reageret på det og analyseret dem langt tidligere, siger hun. 4

5 5

6 Anencephali forekommer i 1:1000 fødsler! Dvs. 70 børn om året 3% af alle gravide bruger SSRI. Dvs børn om året. Dvs. 2-3 børn af mødre behandlet med SSRI skal få et barn med 6 anencephali

7 Institut for Farmakologi og Farmakoterapi ved Københavns Universitet Lektor Lise Aagaard, Danmarks Farmaceutiske højskole: Det er uansvarligt, at læger udskriver medicinen»der er minimal information om bivirkninger. Men det kan måske være svært at stå imod, når der sidder en kvinde og er ked af det. Man skal heller ikke være blind for, at læger får afregning pr. recept, de udskriver«, siger Lise Aagaard. 7

8 Depression hos gravide Hyppighed I første, andet og tredje trimester: 7%, 13%, 12% (Bennett et al. 2004) Ca. 50% fortsætter med depression postpartum (Josefsson et al. 2001, Bennett et al. 2004) Øget risiko for fysiske abnormiteter og fødselskomplikationer(zeskind et al. 2004) Intrauterin væxthæmning (Grote et al. 2010) Lav fødselsvægt (Grote et al. 2010) Postnatale komplikationer Dødfødsler Mere end 50 % fortsætter i postpartum depression Forsinker barnets udvikling Senere emotionelle symptomer, ADHD hos barnet (Brettingham 2004) Betydeligt bidrag til mødredødelighed (Austin et al. 2007) 8

9 Herudover Angst, OCD også hyppigt Men ukendt prevalens 9

10 Maternelle Selvmord Den gode nyhed: Selvmord er sjældent blandt gravide! MEN: Op til 28% af maternelle dødsfald skyldes selvmord (Oates 2003, Drife 2005, Lindahl et al. 2005) Stort mørketal Dødsmåder: Hængning Nedstyrtning Forbrænding 10

11 Tilgængelig literatur Kasuistikker Retrospektive studier Registerstudier Prospektive studier Kontrollerede studier Kontrollerede followup studier 11

12 Reproduktiv toxicitet Intrauterin død/spontan abort Fysiske misdannelser (cave thalidomid) Væksthæmning Neonatal toxikologi seponeringssymptomer Adfærds teratologi Senere sygdomme (cave stilbestrol) (Wisner et al. 2000) 12

13 Overvej omhyggeligt Behandlingsindikation? Overvej ikke-farmakologisk behandling Kognitiv terapi Interpersonel terapi Men Nogle gange er medicin nødvendig Akut behandling Vedligeholdelsesbehandling Afvej risiko for fostret med risiko for moder (og foster) 13

14 Medikamentel behandling Undgå medikamenter i 1. trimester (højeste risiko dag) Adfærdsteratologi: 2. og 3. trimester Brug mindst mulige EFFEKTIVE dosis Undgå polyfarmaci Farmakokinetikken kan ændres under svangerskabet Brug TDM Undgå brat seponering Anderledes farmakokinetik for foster og nyfødt 14

15 Spontan abort Svært at afgrænse epidemiologisk SSRI øger formentlig risikoen (60 %) (Udechuku et al. 2010) Fx Einarsson et al. 2009: 937 exponerede: 13 % spontane aborter i 1. trimester 937 kontroller (ikke-deprimerede!): 8 % spontane aborter OR=1.63 (95% CI ) Dobbelt så mange rygere og tidligere aborter i case gruppen Ingen studier påviser øget risiko for dødfødsel 15

16 Undersøgelse for misdannelser Kun registerstudier er store nok (> personer, >2000 exponerede) MEN Registre overestimerer forbruget (Källén et al. 2011) Kun ca. halvdelen er virkeligt exponerede Kvinder med depression og angst bliver 2-3 x så hyppigt ULskannet (Bar-Oz et al. 2007) Kvinder der tager antidepressiva tager ofte andre medikamenter (Källén et al 2007) Ugunstig livsstil knyttet til depression: tobak, alkohol etc. 16

17 17 Udechuko et al. 2010

18 Misdannelser Udechuku et al. 2010: 25 studier (metaanalyser, cohorte og casecontrol studier) Fire metaanalyser: cases, 3 meta-analyser: Første trimester paroxetin, SSRI eller andre antidepressiva øgede IKKE risikoen for alvorlig misdannelse eller hjertemisdannelse 1 metanalyse der omfattede 2621 cases fandt at første trimester paroxetin var associeret Med alvorlig misdannelse OR 1.31 (95%CI ) Og hjertemisdannelse OR 1.72 (95%CI ) Metodologiske svagheder (dårlig matchning mht. Obstetriske undersøgelser) 18

19 Metaanalyser vedr. misdannelser O Brien L, Einarson TR, Sarkar M, Einarson A, Koren G. Does paroxetine cause cardiac malformations? J Obstet Gynaecol Can 2008; 30: Rahimi R, Nikfar S, Abdollahi M. Pregnancy outcomes following exposure to serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis of clinical trials. Reprod Toxicol 2006; 22: Einarson TR, Einarson A. Newer antidepressants in pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis of prospective comparative studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14: Bar-Oz B, Einarson T, Einarson A, Boskovic R, O Brien L, Malm H, et al. Paroxetine and congenital malformations: meta-analysis and consideration of potential confounding factors. Clin Ther 2007; 29:

20 Udechuku et al On balance, with the studies included in this review, it would appear that antidepressants as a group and individual antidepressants apart from paroxetine, are unlikely to be teratogenic 20

21 Perinatale komplikationer Kortere gestationlængde? Ubehandlet depression: øget risiko for Preterm birth og Low Birth weight i nogle undersøgelser (Grote et al. 2010) Øget risiko for præeklampsi? (Palmsteen et al 2012) SSRI toxicitet eller seponeringssymptomer? (Eller godartet PPHN?) Sitren Sutter dårligere Gastrointestinale symptomer Respiratory distress Forekommer hos 15-30% Meget sjældent alvorligt Dog: Lavere Apgar score og flere indlæggelser på neonatalafsnit (Lund et al. 2009) Overvej seponering dage før fødslen 21

22 Persisterende pulmonal hypertension Persisterende højre-venstre shunt Ses ved Tilstande med lungehypoplasi: fx medfødt diafragmahernie, intrathorakale tumorer, nyresygdomme Tilstande med fejludvikling af lungekredsløb: fx langvarig intrauterin hypoksi Fejltilpasning af lungekredsløbet: fx mekoniumaspiration, RDS, hypoglykæmi Sectio øger risikoen Dødelighed omkring 5 % afh. af etiologi 22

23 PPHN og SSRI Få studier med vekslende resultat og mange fejlkilder: Chambers et al børn med PPHN & 836 matchede kontroller 14/377=3,7% var exponerede for SSRI mod 6/836=0,7% af kontrollerne OR= 6.1 (95 % CL: 2,2 til 16,8) Mortalitet i PPHN-gruppen: 3% Absolut risiko ved brug af SSRI sent i svangerskabet: 6-12 pr 1000 Retrospektivt, selvrapporterede data Ingen effekt af venlafaxin eller TCA Kallen & Olausson 2008 OR=2.4 (n=506 pt. med PPHN ud af gravide dvs. 0,6%) Øget risiko for PPHN ved ubehandlet depression (rygning, sectio, for tidlig fødsel)? (Occhiogrosso et al. 2012) 23

24 Follow-up: Barnets udvikling 24

25 SSRI+TCA behandling af gravide: Follow-up Ingen effekt påvist på Intelligens eller sprog (Loebstein & Koren 1997, Nulman et al. 1997, Nulman et al. 2002, Casper et al. 2003) Indtil 5 års alderen Forsinket motorisk udvikling (Casper et al. 2003, Mortensen et al. 2003, Pedersen et al. 2010) Børnene sidder lidt senere selv (gn.sn. 16 dg) Går lidt senere (gn.sn. 30 dg) Men er indenfor normal udvikling Confounding by indication? 25

26 Psykisk udvikling i øvrigt Øget forekomst af autisme? (Croen et. al 2011) 298 cases med ASD og 1507 kontrolbørn Exponering: 6,7% cases og 3,3 kontrolbørn OR=2.2 (95% CL ) Mange fejlkilder: confounding by indication, detection bias osv. 26

27 Konklusion (1) Depression hos gravide er hyppige (7-13 %) Angst, OCD også hyppigt, men dårligt undersøgt Ubehandlet: Lidelsesfuldt Måske for tidlig fødsel og lav fødselsvægt Påvirker barnet psykiske og motoriske udvikling Kognitiv terapi og interpersonel terapi formentlig virksomt men svært tilgængeligt 27

28 Konklusion (2) Antidepressiv medicin kan Måske øge risikoen for spontan abort med 60% Måske øge risikoen for hjertemisdannelser: fra 0,5% til 0,8% (NNH =246) Øger risikoen for neonatale komplikationer Sandsynligvis øge risikoen for PPHN medførende øget mortalitet (risiko for PPHN: 6-12 pr 1000) Påvirker næppe barnet senere hen 28