Retningslinier for allergiudredning af børn. Hvem, hvornår og hvordan?

Transkript

1 Retningslinier for allergiudredning af børn Hvem, hvornår og hvordan? Udarbejdet af en arbejdsgruppe nedsat af Dansk Pædiatrisk Selskabs Udvalg for Pædiatrisk Allergologi og Pulmonologi Formand for udvalget: Øvrige medlemmer: Overlæge, dr.med. Arne Høst Overlæge Susanne Halken Overlæge Peder Daugbjerg Overlæge Vagn Brændholt Overlæge, dr. med. Carsten Bindslev-Jensen Marts 2002 Allergiudr børn10-marts02.doc

2 Allergiudredning hos børn Indholdsfortegnelse Side 2 4 Side 4 5 Side 6 9 Side Allergiske sygdomme i barnealderen Indikationer for allergiudredning Allergidiagnostik Testmetoder side 6 Provokationsundersøgelser side 7 Penicillinallergi side 8 Latexallergi side 8 Miljødiagnostik Bilag Side Side 15 Side 16 Side 17 Side Side 22 Side 23 Side 24 Side 25 Side 26 Side Side Side Side Side 38 Side 39 Side 40 Side 41 Bilag 1 Urticaria Bilag 2 Insektallergi Bilag 3 Penicillinallergi krydsreaktioner Bilag 4 Latexallergi Referencer Tabeller Tabel 1 Husstøvmideallergi - Sanering Tabel 2 Allergivaccinationer - Indikationer Tabel 3 Børn som bør tilbydes allergologisk udredning Tabel 4 Insektstikreaktioner sværhedsgrader Vejledninger og procedureforslag Allergiudredning medicinpause Bronkial provokationstest allergenprovokation Metacholin bronkial provokationstest Konjunktival provokationstest Fødevareprovokation Lægemiddelprovokation Vejledning i støvopsamling Miljøanalyser kontamineringsgrader Anafylaktisk shock - behandling Allergiudredning børn

3 ALLERGISKE SYGDOMME I BARNEALDEREN De allergiske sygdomme hos børn omfatter atopisk dermatitis, urticaria, fødevareallergi, astmatisk bronkitis/astma og rhinokonjunctivitis. Hos børn er disse sygdomme ofte associeret med en IgEmedieret reaktion (type-1 allergi), men de kan også forekomme uden at der kan påvises allergi. Symptomer og fremtoningspræg ved de allergiske sygdomme varierer med alderen, og symptomer kan forsvinde og blive erstattet af andre symptomer. I spædbarnsalderen er de hyppigste atopiske symptomer atopisk dermatitis og mavetarmsymptomer, som ofte er relateret til fødevareallergi. I de første leveår ses hyppigt astmatisk bronkitis, hvorimod astma og allergisk rhinokonjunktivitis er de hyppigste allergiske sygdomme senere i barndommen. Allergisk reaktion mod fødevarer, fx. komælksprotein og æg, er hyppigst i de første leveår, hvorimod allergi mod inhalationsallergener som husstøvmider, kat, hund og udendørsallergener som pollen oftest optræder senere. Svarende hertil findes hyppigst specifik IgE mod mælk og æg i de første 2-3 leveår, hvorimod specifik IgE mod inhalationsallergener dominerer senere i barndommen. Det er vigtigt at være opmærksom på dette naturlige forløb af de allergiske sygdomme, den såkaldte allergiske march samt at sensibilisering typisk optræder i den rækkefølge, hvori børnene eksponeres for de pågældende allergener i miljøet, først fødevareallergener senere indendørs allergener og senest udendørs allergener. Mens der typisk er en god prognose for såvel atopisk dermatitis som fødevareallergi er prognosen for inhalationsallergi væsentlig dårligere idet størstedelen af børn med astma og rhinokonjunktivitis vil vedblive at have symptomer i voksenalderen (1). Forekomst I de sidste 30 år er der registreret en stigende forekomst af atopisk dermatitis, astma og allergisk rhinokonjunktivitis i industrialiserede lande (2, 3). En del af den registrerede stigning af de allergiske sygdomme kan formentlig tilskrives øget opmærksomhed omkring de allergiske sygdomme og forbedret diagnostik (4). Imidlertid har populationsbaserede tværsnitsundersøgelser med anvendelse af identiske undersøgelsesmetoder, med 10 til 15 års mellemrum vist en signifikant stigning i forekomsten af atopisk dermatitis, astma og allergisk rhinokonjunktivitis i barnealderen. For astma en stigning fra omkring 4% til 7-10%, for atopisk dermatitis fra 3-5% til omkring 15-20% og for rhinokonjunktivitis fra omkring 9% til ca. 15% (1-3). I Danmark er der påvist en sådan stigning hvad angår atopisk dermatitis (2), mens der for de øvrige allergiske sygdommes vedkommende ikke er foretaget sådanne repetitive undersøgelser med anvendelse af samme metodik med års intervaller. Imidlertid har nye undersøgelser vist, at forekomsten af såvel atopisk dermatitis som astma og rhinokonjunktivitis i barnealderen er på samme niveau som i vore sammenlignelige nabolande (3, 5, 6, 7, 8). Den kumulerede forekomst af allergiske sygdomme i barnealderen (0-15 år) er omkring 30-40% (9). Den kumulerede prævalens af fødevareallergi i 0-3 års alderen anslås at være omkring 7-10% og komælksallergi, som er den hyppigste fødevareallergi forekommer hos 2-3% af alle spædbørn i første leveår. Næsthyppigst er allergi over for æg og for begge disse fødevareallergiers vedkommende er prognosen god med remission hos helt op til 85-90% før 3-4 års alderen. For fødevareallergi mod jordnød, andre nødder, fisk og skaldyr er prognosen væsentlig dårligere med tendens til vedvarende problemer. For atopisk dermatitis er den kumulerede forekomst 15-20%, og hos 1/4-1/3 kan der afhængig af selektionen påvises fødevareallergi som en medvirkende årsag. Recidiverende astmatisk bronkitis ( astmalignende bronkitis ), som skyldes obstruktion af luftvejene hos små børn i forbindelse med virale luftvejsinfektioner, især RS-virus forekommer i Danmark hos mindst 20-25% i alderen 0-3 år (10, 11). I de første leveår er det vanskeligt at skelne mellem astmatisk bronkitis og egentlig astma. Ved astma er der også symptomer i infektionsfri perioder. Blandt småbørn med recidiverende astmatisk bronkitis påvises allergi hos mellem 30- Allergiudredning børn

4 60% formentlig afhængig af selektion i forhold til sværhedsgraden af symptomer, mens der hos asymptomatiske børn kun påvises allergi hos 3-10% i prospektive studier (11). Hos større børn i skolealderen forekommer astma i Danmark hos 7-10% og her påvises allergi hos mellem 70-90%, mens der hos asymptomatiske børn i skolealderen påvises allergi hos 12-20%. Hos børn med rhinokonjunktivitis påvises allergi hos langt størstedelen. Ved helårssymptomer drejer det sig om allergi mod indendørs allergener (husstøvmider, pelsdyr), mens det ved sæsonhøfeber oftest drejer sig om allergi mod birkepollen, græspollen eller gråbynke. Nældefeber optræder ofte i barnealderen som akutte reaktioner hos børn med infektionssygdomme, uden at der er tale om en allergisk ætiologi. Kronisk nældefeber (varighed længere end 6 uger) eller kronisk intermitterende forekommer sjældent hos børn og er sjældent allergisk betinget (12). Klinisk relevans af påvisning af allergi ved de atopiske sygdomme. Lave niveauer af specifik IgE mod miljøallergener, fødevareallergener såvel som inhalationsallergener, forekommer normalt i spædbarnsalderen og kan være helt uden klinisk relevans, hvorimod høje niveauer af specifik IgE (> 2) og middelkvaddeldiameter > 3 mm ved priktest prædikterer senere udvikling af allergisk sygdom. Påvisning af specifik IgE mod mælk og æg i de første leveår prædikterer senere opståen af inhalationsallergier og luftvejsallergiske sygdomme. Der er god korrelation mellem påvisning af specifik allergi mod inhalationsallergener og symptomer ved eksposition for de pågældende allergener, selvom kun kontrolleret allergenprovokation kan bekræfte årsagsvirkningsforholdet mellem allergeneksposition og kliniske symptomer. Der er ingen generelt accepterede kriterier for tærskelværdier for allergenniveauer som kan inducere sensibilisering og allergiske symptomer, selvom der er en klar dosis respons korrelation mellem allergeneksposition og sensibilisering. Ligeledes er der påvist en klar korrelation mellem sensibilisering og astmaudvikling. En eventuel kausal korrelation mellem allergeneksposition og opståen af astma er mere usikker (13). Hos astmatikere med specifik allergi fremkalder bronkial allergen provokation et bifasisk respons: en straks-reaktion inden for 20 minutter, som karakteriseres ved bronkospasme på grund af IgE-medieret straks-reaktion og en sen reaktion efter 3-6 timer som karakteriseres ved involvering af eosinofil inflammation i luftvejsslimhinden. Dette fører til bronkial hyperreaktivitet og i tilfælde af daglig eksposition for det pågældende allergen opstår persisterende inflammation, som kan resultere i strukturelle og funktionelle forandringer, som bevirker kroniske astmasymptomer. Specifik behandling Allergenelimination. Undgåelse/reduktion af eksposition for relevante allergener er den logiske måde at behandle allergiske sygdomme på, når de sygdomsfremkaldende allergener kan identificeres og elimineres. Adskillige kontrollerede, randomiserede studier har vist, at allergensanering, specielt når det drejer sig om allergi mod husstøvmider og pelsdyr, er effektiv både med hensyn til at reducere allergenniveauet og forbedre sygdomskontrol (14-17). Dokumenterede effektive metoder til elimination af husstøvmideallergener fremgår af tabel 1. Allergivaccination (specifik immunterapi) med subkutane injektioner er dokumenteret effektiv ved allergisk astma og rhinokonjunktivitis i randomiserede kontrollerede undersøgelser, hvor der er anvendt standardiserede ekstrakter af husstøvmider, pollen og pelsdyr (især kat). Der er påvist en signifikant reduktion i astmasymptomer og medicinbehov samt reduktion i både uspecifik og allergenspecifik bronkial hyperreaktivitet (18-21). Indikationer for allergivaccination fremgår af tabel 2. For at kunne iværksætte og gennemføre adækvat behandling er det nødvendigt at foretage allergiudredning med henblik på at påvise relevante sygdomsfremkaldende allergener. Allergiudredning børn

5 Allergiudredning er således en forudsætning for korrekt klassifikation og specifik behandling af de allergiske sygdomme, hvor undgåelse af relevante allergener, især indendørsallergener, kan forbedre sygdomskontrol og forløbet af den allergiske sygdom (11). INDIKATIONER FOR ALLERGIUDREDNING I alle tilfælde med vedvarende allergiske symptomer, eller ved behov for vedvarende profylaktisk behandling for at opnå symptomfrihed, bør der foretages allergiudredning uanset barnets alder. Art og omfang af allergiudredningen vil typisk afhænge af barnets alder og symptomernes karakter, herunder årstids- og døgnvariation. Ved samtidige symptomer fra flere organsystemer samtidig må fødevareallergi overvejes. Børn under 3-4 år. Astmatisk bronkitis og børneeksem er de hyppigste symptomer. Hvis disse symptomer optræder alene drejer det sig sjældent om allergi. Astma senere i barnealderen debuterer næsten altid i denne aldersgruppe med gentagne episoder af astmatisk bronkitis. Ved svære/flere symptomer bør småbørn med astma/mistænkt astma henvises til behandling og vurdering med henblik på allergologisk udredning. Børn med fødevareallergi/intolerans har næsten altid symptomer fra flere organsystemer samtidigt, men i enkelte tilfælde kan der blot være et vedvarende svært symptom, f.eks. udtalt børneeksem (Tabel 1). Komælksallergi er den hyppigste fødevareallergi hos danske børn og en del af disse børn udvikler senere også reaktioner mod andre fødevarer og inhalationsallergener - enkelte allerede i løbet af de første leveår. Nogle børn reagerer på inhalationsallergener allerede de første leveår, og derfor bør udredning med henblik på relevante inhalationsallergener også overvejes, især hos børn med vedvarende astmasymptomer og vedvarende behov for inhalationssteroid. Børn over 3-4 år. Oftest inhalationsallergi med symptomerne astma og/eller høfeber, sidstnævnte enten sæsonbetinget (pollen) eller hele året (f.eks. dyreepitel, husstøvmide). Ved typisk monosymptomatisk høfeber i forårs/sommerperioden kan god symptomatisk behandling ofte iværksættes uden videre allergologisk udredning. Ved associeret pollen-astma og ved behandlingsresistente symptomer bør udredning overvejes m.h.p. evt. allergivaccination. Større børn med udtalt børneeksem uden markant bedring spontant i sommerperioden og uden tilstrækkelig effekt af gruppe I-II steroider og basal hudpleje bør også udredes allergologisk. Alle børn med astma bør udredes allergologisk, også lettere former for astma, hvor en tidlig indsats ofte kan forhindre progression af sygdommen. Høfeber og astma optræder ofte samtidigt. Andre allergiske manifestationer Urtikaria. Enkeltstående/sjældne tilfælde af urtikaria skyldes sjældent allergi. Andre årsager som f.eks. infektioner og fysisk påvirkning bør overvejes og symptomatisk behandling tilrådes. Ved svære recidiverende tilfælde associeret med andre symptomer bør der foretages allergiudredning (Tabel 3 og bilag 1). Allergiudredning børn

6 Insektallergi (bi/hveps). Der er en høj grad af krydsreaktivitet mellem forskellige hvepsearter og imellem honningbi og humlebi, hvorimod der kun er ringe grad af krydsreaktivitet imellem bi og hveps. Allergivaccination beskytter effektivt mod systemiske reaktioner hos bi- og hvepseallergikere. I Danmark er kun hvepse- og honningbiekstrakt kommercielt tilgængelig. I tilfælde af reaktion mod humlebi kan honningbiekstrakt anvendes (22, 23). Alle børn med anafylaksi-lignende reaktioner og børn med almensymptomer (grad II-IV, tabel 2) efter insektstik (bi/hveps) skal henvises til nærmere allergologisk diagnostik med henblik på eventuel allergivaccination (22, 23, 24). Børn, som kun udvikler lokalreaktion og/eller urtikaria - også universel urtikaria - uden almen symptomer, skal ikke allergivaccineres og derfor ikke udredes. Se bilag 2 Penicillinallergi. Ved mistanke om penicillinallergi bør primært type 1 allergi udelukkes. Symptomer på dette kan være urticaria, angioødem, astma og anafylaksi. Derimod er maculopapuløse udslæt sjældent IgE-medierede. Sikker anamnestisk oplysning om astma eller anafylaktisk shock udløst af penicillin betragtes som overvejende sandsynlig penicillinallergi, og patienten udredes ikke yderligere (25,26,27,28). Se s.8 vedr. udredning for allergi mod penicillin/ampicillin og bilag 3 vedr. krydsreaktioner Latexallergi. Undersøgelse for latexallergi er primært indiceret hos børn, der tilhører de kendte risikogrupper dvs. patienter med spina bifida, urogenitale misdannelser (hyppige operationer), atopiske symptomer, og andre patienter med tidlig latexeksposition. Symptomer på latexallergi er som ved andre type 1 allergier. Latex kan krydsreagere med fødevarer: oftest med banan, avocado og kiwi; mere sjældent med ægte kastanie, papaya og figen. Krydsreaktion overfor kartoffel og tomat er er rapporteret, ligesom krydsreaktion overfor stuebirk (ficus benjamina) er set (29,30). Se bilag 4. Allergiudredning børn

7 ALLERGIDIAGNOSTIK Allergidiagnostikken omfatter følgende: 1. Anamnesen kortlægges med hensyn til hyppighed og sværhedsgrad af patientens symptomer, arvelig disposition, miljø (bolig, skole- og fritidsmiljø) og eksposition for dyr og tobaksrøg. Endvidere registreres evt. sammenfald mellem symptomer og eksposition for bestemte allergener og miljøfaktorer samt evt. døgn og/eller årstidsvariationer. Standardiserede spørgeskemaer kan anvendes. 2. Priktest. Med henblik på påvisning af specifik IgE-medieret allergi anvendes primært hudpriktest. (31 33). Der bør anvendes standardiserede ekstrakter ved undersøgelse for inhalationsallergi (31-33); standardpanel er oftest sufficient. Ved udredning af fødevareallergi kan der ofte med fordel anvendes friske ekstrakter. Der er ingen nedre aldersgrænse for udførelse af priktest. På baggrund af barnets alder og den anamnestiske mistanke om specifik allergi udvælges de allergener hvormed priktesten udføres. Små børn under 2-3 år: Der vil ofte være tale om fødevareallergi overfor enten mælk, æg, fisk, jordnød (peanut), hvede ved mistanke (nævnt i rækkefølge efter hyppighed). Hvis barnet har luftvejsgener og eksponeres for potentielle inhalationsallergener bør der suppleres med priktest for disse. Større børn over 3-4 år: Priktest udføres primært med standard allergen-panelet omfattende: Birk, græs, gråbynke, hest, hund, kat, husstøvmide og skimmel. Endvidere evt. priktest med andre relevante allergener som barnet udsættes for. Ved helårssymptomer som ikke kan relateres til allergi mod inhalationsallergener bør der endvidere foretages priktest med fødevarepanelet, herunder jordnød. 3. Specifikt IgE i serum. Hvis der er uoverensstemmelse mellem anamnese og priktest eller hvis undersøgelsesresultaterne er uklare suppleres der med blodprøve til bestemmelse af specifikke IgE-antistoffer mod de relevante allergener. Specifikt IgE i serum kan bestemmes ved f.eks. RAST, CAP eller Magic Lite (=LIA) metoden. 4. Alternativt kan man anvende Histamin-release-test (HR-test), som måler histamin-frigørelsen fra basofile granulocytter (34,35). Ved sjældnere allergier (f.eks. overfor antibiotika) kan materiale sendes til REFLAB (Referencelaboratoriet Aps, Rigshospitalet, PO Box 590, Tagensvej 20, 7512 DK 2200 København N, tlf (Rekv. Af HR-Test REFLAB: Patientmateriale (miljø/medicin/fødevarer) og 1-5 ml heparinblod (grøn prop)). 5. Patch test. Nyere studier har tydet på at nogle former for atopisk dermatitis kan skyldes type IV reaktioner og at disse kan påvises ved patch test. Resultaterne er imidlertid ikke entydige og der er ikke dokumentation for anvendelse af patch test som rutine test i pædiatrisk allergi diagnostik (36-40). OBS: Halveringstiden af frit IgE er væsentligt kortere (2-3 uger) end cellebundet IgE (måneder); hvilket kan have en betydning for resultatet af specifikt IgE versus hudpriktest i tilfælde hvor expositionen for allergenet er ophørt, f.eks ved penicillin- og insekstikreaktioner. Allergiudredning børn

8 Provokationsundersøgelser 1. Fødevareallergi Fødevareallergidiagnosen kan ikke stilles ved priktest og/eller påvisning af specifikt IgE eller histamin-release-test alene, på grund af for ringe sensitivitet og specificitet. Diagnosen skal altid bekræftes ved kontrolleret eliminations- og provokationsforsøg med den pågældende fødevare (41-45). Eliminationsperioden bør sædvanligvis være 2-4 uger afhængig af symptomatologien. Fødevareprovokation fortages først åbent og hvis denne provokation er positiv bør der hos større børn oftest suppleres med dobbelt blinde placebo-kontrollerede provokationer for at undgå falske positive reaktioner betinget af psykologiske/andre mekanismer. Negative dobbelt blinde placebo-kontrollerede provokationer bør altid efterfølges af åbne provokationer med indtagelse af den pågældende fødevare i en normal daglig mængde. Fødevareprovokationer skal foregå under kontrolleret professionel overvågning. Man kan ikke forlade sig på forældre-rapporterede reaktioner. 2. Inhalationsallergi Hvis der er fuld overensstemmelse mellem de anamnestiske oplysninger (symptomer i relation til allergen eksposition) og resultatet af priktest og/eller undersøgelse for specifikt IgE er der normalt ikke grund til allergen-provokation i reaktionsorganet. I tvivlstilfælde kan sådanne provokationer være nødvendige før evt. specifik behandling. Organprovokationer kan normalt først gennemføres, når barnet kan kooperere dvs. typisk fra 5-6 års alderen. Bronkial provokationstest kan ikke gennemføres før barnet kan medvirke til sufficient og reproducerbar lungefunktionsundersøgelse på Vitalograf. Konjunktival, nasal og bronkialprovokationer (46) gennemføres med standardiserede allergenkoncentrationer i stigende mængde som beskrevet i vejledningerne. Standardiseret provokationsudstyr som sikrer reproducerbare resultater bør anvendes. 3. Intolerans overfor farvestoffer/konserveringsmidler. Hos patienter med hudsymptomer - atopisk dermatitis/urticaria, hvor der ikke kan påvises nogen allergi overfor gængse fødevareallergener kan det i enkelte tilfælde være indiceret at undersøge for reaktioner overfor farvestoffer og konserveringsmidler. Hertil anvendes kapselprovokationer, som bør foretages dobbelt blindt og placebo-kontrolleret. Af sikkerhedsmæssige årsager bør såvel priktest som allergenprovokationer altid foretages under anafylaksiberedskab. Bi- og hvepse allergi Kun i tilfælde af anafylaksi-lignende reaktioner (påvirket almentilstand eller svære respiratoriske- eller cirkulatoriske symptomer) er der indikation for allergidiagnostisk udredning (Tabel 2). Bestemmelse af specifikt IgE mod bi/hveps bør først foretages 3-4 uger efter reaktionen, da en prøve taget tidligere giver stor risiko for falsk negativ reaktion. Hvis der ikke kan påvises specifikt IgE (> kl. 2) foretages hud-prik test med standardiserede ekstrakter. Hvis der påvises specifikt IgE (> kl. 2) og/eller positiv priktest mod bi/hveps er der indikation for allergivaccination som forudsætter barnets kooperation (som regel først fra 6-års alderen). Kontrolleret provokation med stik med levende bi / hveps har været anvendt med henblik på afklaring af sværhedsgraden, men metoden er behæftet med nogen usikkerhed og indebærer en risiko for svær Allergiudredning børn

9 allergisk reaktion bl.a. fordi mængden af gift kan variere meget fra insekt til insekt. Også provokation med injektion af hvepseallergen er forsøgt, men den diagnostiske værdi er ikke afklaret. Hos børn med milde reaktioner kan kontrolleret provokation med insektstik have en psykologisk værdi (22-24,47,48). Penicillinallergi Primært skal type 1 allergi udelukkes. Symptomer på dette kan være kløende hududslæt, urticaria, angioødem, astma og anafylaksi. Derimod er makulopapuløse udslæt sjældent IgE-medierede. Ved allergisk reaktion mod ampicillin ses oftest også reaktion mod penicillin, hvorfor der også bør udredes herfor. 1. Hvis der ikke er mistanke om type 1 allergi undlades specifikt IgE og priktest og barnet kan umiddelbart provokeres, jvf. pkt Ved mistanke om type 1 allergi bestemmes specifikt IgE for det pågældende penicillin 3-4 uger efter reaktionen. a. Ved positiv specifikt IgE ( klasse 2) betragtes patienten som penicillinallergiker og udredes ikke yderligere. b. Ved negativ specifikt IgE udføres priktest. Priktest udføres med major og minor allergener. Hvis der anamnestisk er holdepunkt for at reaktionen er udløst af Ampicillin eller Amoxicillin, sættes tillige priktest med disse agentia (25,28). Til priktest kan ufortyndet injektionsvæske anvendes. Ved negativ priktest udføres provokation. 3. Som hovedregel provokeres peroralt med 2 timers interval med V-penicillin/alternativt Ampicillin, Amoxicillin; IE / 50 mg. Derefter IE / 500 mg, hvis der ikke er reaktion ved første dosis. Hos børn under 20 kg provokeres med henholdsvis IE / 30 mg og IE / 300 mg. a. Hvis reaktionen opstod under parenteral behandling, foretages provokation intravenøst i stedet for peroralt. Ved intravenøs provokation gives G-penicillin initialt 1 IE efterfulgt af tifold dosis stigende hver 20. minut til reaktion eller max. 1 mio. IE, alternativt Ampicillin, initialt 1 µg, max. 1 g. Hos børn under 20 kg kan provokeres med den halve dosis. Efter negativ provokation observeres patienten i 2 timer. OBS: Der findes ingen veldokumenterede standardiserede opskrifter på penicillinprovokation, men ovenstående er et forslag, som er baseret på eksisterende litteratur og tidligere beskrevne/anvendte metoder, som har vist sig praktisk anvendelige og sikre. Latexallergi Latexallergidiagnosen stilles ud fra anamnese, priktest og/eller påvisning af specifikt IgE eller histamin-release-test (HR-test). Der kræves en grundig anamnese inklusiv udspørgning om de relevante krydsreaktioner (49). Priktest kan foretages med standardiseret latexekstrakt fra ALK-Abello. Da der er beskrevet systemiske reaktioner efter latex priktest hos meget sensitive personer, er der udviklet en Allergiudredning børn

10 koncentrationsrække med 3 koncentrationer. Hos patienter med anamnestisk svær latexallergi bør priktest først gennemføres med de svageste fortyndinger, og kun såfremt disse er negative også med de stærke. Specifikke IgE analyser i serum bestemmes ved Pharmacia CAP eller Magic Lite SQ. Sensitiviteten ved Pharmacia CAP er 50-80% (49,50). Data om specificiteten er usikre. Der findes ingen valide data for sensitiviteten og specificiteten ved Magic Lite SQ. Histamin-release-test (HR-test) kan foretages på på Referencelaboratoriet på Rigshospitalet. Hudprovokationstest kan evt. udføres med det latexprodukt, der har givet reaktionen: ved påsætning af yderstykket af finger fra gummihandske i ½ time (30,51) Allergiudredning børn

11 MILJØDIAGNOSTIK Indledning Hos patienter med inhalationsallergi overfor husstøvmider, skimmelsvampe eller dyrehår kan der i nogle tilfælde være grund til kvantitering af relevante allergener i patientens hjemmemiljø og eventuelt også på arbejdsplads / skole / institution. Før miljødiagnostik bør der være stillet en specifik diagnose ved priktest og/eller specifik IgE mod det pågældende allergen. Allergi mod husstøvmider og skimmelsvampe Allergi mod husstøvmider og/eller skimmelsvampe forekommer især i fugtigt miljø, der ses ved: - byggetekniske fejl som f.eks. skjulte rørskader, kuldebroer eller manglende fugtspærre i grundmurværket. - velisolerede tætte boliger med lavt luftskifte. Luftskiftet bør være over 0,5-0,75 i timen. Ved klinisk betydende husstøvmideallergi er der indikation for kvantitering af forekomsten af husstøvmider i patientens madras, i enkelte tilfælde også fra gulvtæppe i barnets soverum og/eller forældrenes madras. Husstøvmidekvantitering bør foreligge før foranstaltninger i form af semipermeabelt madras- og hovedpudebetræk og evt. ventilationsanlæg med varmegenvinding iværksættes. Før ventilationsanlæg overvejes bør boligen inspiceres af bygningssagkyndig person fra kommunens tekniske forvaltning. Som led i en kvalitetsvurdering af foranstaltninger mod husstøvmideallergener bør husstøvmideforekomsten vurderes igen efter ca. et år. Ved allergi mod skimmelsvampe kan der foretages en semikvantitativ analyse af skimmelsvampeforekomsten i miljøet. Analysen foretages på Danmarks Teknologiske Institut. Ved allergi mod skimmelsvampe kan inspektion og vurdering af miljøet, specielt med henblik påvisning af skimmelsvampe og fugtkilder, være nødvendig. Allergi mod dyrehår Ved påvist allergi mod dyrehår er der almindeligvis ingen grund til kvantitering af dyrehårsallergen i støvprøve fra patientens hjemme-/arbejdsmiljø. Alene på baggrund af den påviste allergi bør man tilråde, at patienten ikke længere eksponeres for relevante dyrehårsallergener. Ved manglende effekt heraf kan man overveje undersøgelse af forekomsten af dyrehårsallergener (incl. kvantitering heraf) i patientens miljø, herunder evt. også skole/uddannelsesinstitution hvor der tilsyneladende ikke sker nogen aktiv kontaminering. Nye undersøgelser har vist, at passiv kontaminering kan medføre en så kraftig belastning af dyrehårsallergener, at dyrehårsallergikere får symptomer. Derfor må tidligere kontaminering af tæpper og møbler i boligen også overvejes. Analysemetoder: Husstøvmider I en støvprøve analyseres enten antallet af husstøvmider eller forekomsten af husstøvmideallergen målt som ng allergen pr. g støv. Støvprøven tages sædvanligvis fra patientens madras ved støvsugning efter specielle forskrifter (se bilag). Ved vurdering af analysesvaret anses > 100 husstøvmider og > 2000 ng husstøvmideallergen (målt ved ELISA) pr. g støv for forhøjede værdier, som medfører risiko for udvikling af IgE-medieret allergi overfor husstøvmider, medens > ng pr. g støv medfører risiko for akut astma hos patienter med husstøvmideallergi. Der er imidlertid nogen usikkerhed om disse Allergiudredning børn

12 grænseværdier foreslået af WHO, og der er internationalt enighed om at der er store individuelle forskelle i følsomheden. Dyrehårsallergener Kontamineringsgraden kan for katte- og hundeallergener bestemmes ved undersøgelse (ELISA) af støvprøve opsamlet i patientens miljø efter specielle anvisninger. Grænseværdierne for hhv. sensibilisering og opståen af symptomer er usikre, men almindeligvis anses værdier > 1000 ng katteallergen pr. g støv og > 2000 ng hundeallergen pr g støv for at være forbundet med risiko for allergisymptomer. Øvrige dyrehårsallergener Ved analyse og kvantitering af øvrige dyrehårsallergener anvendes en anden immunkemisk metode (CCIE). Kontamineringsgraden opgives som titertrin og en titer på > 8 betragtes som værende forhøjet. Allergiudredning børn

13 Bilag 1 Urtikaria Baggrund og ætiologi Undersøgelser af forekomsten af urtikaria i barnealderen har vist en total forekomst af alle former for urtikaria, mellem 3 og 7% (12). Urtikaria præsenterer sig som flygtige kløende kvadler, som kan være blege eller lyserøde centralt omgivet af rødme. Dybere hævelse af huden eller submucosa betegnes som angioødem, som især ses i munden, på øjenlåg eller i genitalområdet, men som kan optræde hvor som helst i huden. Urtikaria forårsages af en forbigående lækage af plasma gennem små blodkar, sædvanligvis som resultat af frigørelse af histamin fra hudmastceller. Der er mange årsager til dette, herunder type-1 allergiske reaktioner. Histamin forårsager også kløe ved at stimulere nervereceptorer og bidrager herved til neuronalt udløst rødmen. Andre mediatorer som forårsager karpermabilitet omfatter kininer ved hereditært angioødem og leukotriener ved pseudoallergiske reaktioner forårsaget af aspirin eller andre non-steroid antiinflammatoriske midler (NSAIDs). Ætiologisk kan urtikaria inddeles i idiopatisk, immunologisk og ikke-immunologisk urtikaria. Immunologisk urtikaria kan inddeles i IgE-betinget, auto-immun forårsaget af autoantistoffer mod højaffinitets-ige receptorer (FceRI) eller autoantistoffer mod receptorbundet IgE. Endvidere hører til immunologisk betinget urtikaria også komplementbetingede immunkompleksmedierede reaktioner som ved urtikariel vasculitis eller C1- esterase inhibitor mangel (hereditært eller erhvervet). Blandt de ikke-immunologiske former skelnes mellem direkte mast-celle frigørende stoffer ( fx. kodein og røntgenkontrastmidler ) og pseudoallergener som lægemidler (fx. aspirin og diclofenac) og farvestoffer (fx. azo-farvestoffer) og benzoater i fødevarer eller naturlige salicylater. Endelig hører angiotensin-converting enzym inhibitorer også til den non-immunlogiske form for urtikaria (52). Kliniske typer og diagnostik Urtikaria kan inddeles på baggrund af anamnese, provokationstests og simple laboratorieundersøgelser. Hvis kvadlerne varer mindre end 1 time, drejer det sig normalt om en fysisk årsag (med undtagelse af "delayed type" tryk-urticaria). Kontakt urtikaria forsvinder som regel inden for 2 timer, mens IgE-medieret urtikaria forsvinder indenfor 1 døgn og urtikariel vasculitis inden for 3 dage. Angioødem kan vare ved i flere dage, men kontaktdermatitis skal mistænkes, hvis hævelsen varer 1 uge og omfatter tendens til afskalning. Urtikaria inddeles arbitrært i akut urtikaria og kronisk urtikaria, hvor grænsen går ved 6 ugers varighed af sygdommen. Akut urtikaria er hyppig i barnealderen og ses ofte forbigående i forbindelse med akut infektion. Desuden ses akut urtikaria som en del af symptomkomplekset ved akutte allergiske reaktioner, f.eks. fødevareoverfølsomhed. Akut urtikaria kan også udløses af lægemidler (direkte histaminlibererende effekt af f.eks. morfika, påvirkning af arachidonsyremetabolismen af NSAID og acetylsalicylsyre) samt for ca. 10 % af børn med atopisk dermatit, udløst af farvestoffer uden at vi kender de tilgrundliggende mekanismer. Det er ved akut urtikaria sjældent muligt at finde en tilgrundliggende årsag med mindre symptomerne opstår i relation til indtagelse af et lægemiddel eller en fødevare. En speciel form for akut urtikaria er kontakturtikaria, hvor der udvikles kvadler ved direkte kontakt mellem allergenet (f.eks. akut urtikaria på hænderne ved kontakt med latex hos en Allergiudredning børn

14 latexsensibiliseret). En vigtig differentialdiagnostisk overvejelse her er ikke-immunologisk kontakturtikaria (NICU) (53), hvor fødens indhold af f.eks. ascorbinsyre eller benzoesyre udløser perioral urtikaria evt. kun et rødt eksantem hos mindre børn med atopisk dermatit. Dette skyldes ikke type I allergi og er et harmløst fænomen. Kronisk urtikaria er ofte primær, dvs. uden påviselig tilgrundliggende sygdom, men kan være sekundær, f.eks. til kronisk infektion, til bindevævssygdom, leverlidelse eller thyreoideasygdom (54). Oftest er kronisk urtikaria dog uden påviselig tilgrundliggende årsag. Såvel diagnostisk som terapeutisk er det hensigtsmæssigt at underinddele de kroniske urtikariaformer i fysisk urtikaria, autoimmun urtikaria og idiopatisk urtikaria, men det er vigtigt at gøre sig klart, at ofte ses blandingsformer af fysisk urtikaria og ikke fysisk urtikaria hos samme patient. Ved fysisk urtikaria udløses kvadlerne af et fysisk stimulus, oftest kulde eller tryk, men det kan også dreje sig om varme, vibration eller sollys. Specielt urtikaria udløse af kulde kan være funktionsbegrænsende (risiko for systemisk reaktion f.eks. ved badning i havvand). Monosymptomatisk, fysisk urtikaria har aldrig en tilgrundliggende årsag og yderligere diagnostisk er ikke nødvendig. En speciel type fysisk urtikaria er Delayed type tryk urtikaria hvor tryk (ofte langvarigt) mod huden udløser en kløende, infiltreret hævelse nogle timer efter. Denne sjældne tilstand responderer ikke på antihistaminterapi, ligesom de øvrige fysiske urtikariaformer generelt responderer dårligere end ikke fysisk urtikaria. Ved autoimmun urtikaria findes autoantistoffer af IgG type rettet mod cellebundet IgE eller mod højaffinitets-ige receptorer (FceRI). Hyppigheden af autoimmun urtikaria kendes ikke hos børn men hos voksne er det ca. hver 3. som har denne type, som oftest har et sværere forløb med dårligere respons på konventionel antihistaminterapi. Ved kronisk idiopatisk urticaria kan en udløsende årsag ikke erkendes. Nogle få kan have intolerans overfor farvestoffer og konserveringsmidler. Angioødem er en tilstand, hvor histaminfrigørelsen sker dybere i subcutis, hvilket medfører større hævelser uden egentlige kvadler. Ses ofte sammen med klassisk urticaria og er oftest mest udtalt, hvor hud eller slimhinder er løst bundet, dvs. perioralt, periorbitalt, på genitalia og sv.t. larynx slimhinden. Der findes en arvelig form med mangel på C-1-esterase inhibitor. Dette kan rekvireres fra Skadestuen på Århus Kommunehospital. Definitorisk er den enkelte kvadel ved urtikaria altid forsvundet indenfor 24 timer, men ved de fysiske former er kvadlen oftest væk indenfor et par timer. I modsætning hertil ses der ved urtikariel vaskulitis (ofte som led i generaliseret bindevævssygdom) kvadler som bliver stående i flere dage. Denne diagnose stilles ved biopsi. På baggrund af anamnese, simple kliniske undersøgelser og laboratorieundersøgelser er det således muligt at foretage en grundig udredning af urtikaria: mistanke om sekundær urtikaria undersøges ud fra mistanken (infektion, bindevævssygdom, endokrinologisk sygdom) mens mistanke om en allergisk årsag udredes med priktest eller specifik IgE / basofil histaminrelease undersøgelser. Allergiudredning børn

15 Autoantistoffer kan bestemmes på Referencelaboratoriet Aps, Rigshospitalet, PO Box 590, Tagensvej 20, 7512 DK 2200 København N, tlf (Rekv. Af HR-Test REFLAB: Påvisning af autoantistoffer mod IgE/IgE receptor. 3ml serum eller 5 ml blod i tørglas (rød prop) - instruks for prøvetagning mv. findes på Ved anden mistanke om immunologisk betinget urtikaria undersøges også for serum komplement C3 og C4 (specielt ved vaskulitis) mens der ved angioødem kan undersøges for C-1-esterase inhibitormangel, komplement C4 samt lægemiddelinduceret reaktion, oftest ACE-hæmmere og acetylsalicylsyre. Behandling. Ikke-sederende antihistaminer er førstevalgsbehandling. Ved terapisvigt kan evt. suppleres med en H2 antagonist, men dokumentationen herfor er sparsom. Svære tilfælde kan i specialistregi behandles med Ciclosporin eller Azathioprin. Kuldeurtikaria kan i specielle tilfælde passivt desensibiliseres i dermatologisk specialafdeling. Urtikaria Akut urtikaria < 6 uger Kronisk urtikaria > 6 uger Fysisk urtikaria Auto-immun urtikaria Kronisk idiopatisk urtikaria Sekundær kronisk urtikaria Referencer 12. Greaves MW. Chronic urticaria in childhood. Allergy 2000; 55: Grattan CEH. Urticaria and type I hypersensitivity reactions. Medicine 2000: Lahti A. Non-immunologic contact urticaria. Acta Derm Venereol Suppl (Stock) 1980 Suppl. 91: Bindslev-Jensen C, Finzi A, Greaves M, Camarasa J, Ortonne JP, Schopf E, Tennstedt D: Chronic urticaria: diagnostic recommendations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000;14(3): Allergiudredning børn

16 Bilag 2 Insektallergi (bi/hveps) Der er i Danmark ret få arter af stikkende insekter med medicinsk betydning og det drejer næsten udelukkende om gedehams (hveps) og honningbi selvom andre, f.eks. humlebi og stor gedehams formentlig også spiller en vis rolle. Der er en høj grad af krydsreaktivitet mellem forskellige hvepsearter (i Nord- og Centraleuropa), hvorimod der kun er ringe grad af krydsreaktivitet imellem bi og hveps. Hvad angår allergi mod humlebi synes der at være 2 forskellige typer: én som krydsreagerer med honningbi (forekommer i Europa), og en anden som kun har specifik reaktion mod humlebi (55). Allergivaccination med bi- og hvepseekstrakt beskytter effektivt mod systemiske reaktioner hos bi- og hvepseallergikere. I Danmark er kun hvepse- og honningbiekstrakt kommercielt tilgængelig, og tilstrækkeligt. I tilfælde af reaktioner mod humlebi kan honningbiekstrakt evt. anvendes. Allergi overfor hveps og bi er en selvbegrænsende proces med et spontant tab af sensitivitet især hos børn. De fleste reaktioner er lokale eller milde systemiske reaktioner, men alvorlige og fatale tilfælde forekommer, om end sjældent. Generaliserede symptomer forekommer hos % af befolkningen i Europa. Gentagelsesrisiko for systemisk reaktion ved insektstik er generelt ca % hos patienter med tidligere systemisk reaktion efter insektstik. Efter en stor lokalreaktion vil < 5%, efter en mild systemisk reaktion kun 15-30% og efter en svær systemisk reaktion vil formentlig > 50% udvikle en systemisk reaktion ved restik. Risikoen for systemisk reaktion er større hos voksne end hos børn og størst ved svære reaktioner og ved reaktioner på hvepsestik sammenlignet med bistik. Referencer: 22. Mosbech H, Dahl R, Malling HJ, Pedersen S, Svendsen UG. Insektstiksallergi. Konsensusrapport. Dansk Selskab for Allergologi Müller U, Mosbech H (eds). EAACI Subcommittee on Insect Venom Allergy. Position Paper: Immunotherapy with Hymenoptera venoms. Allergy 1993; 48(suppl) Müller UR. Editorial. Hymenoptera venom hypersensitivity: an update. Clin Exp Allergy 1998;28: Rueff F, Przybilla B, Mosbech H. Position paper. The sting challenge test in Hymenoptera venom allergy. Allergy 1996:51: Schultze-Wernighaus C, Wahn U, Niggemann B. Evaluation of the risk of anaphylactic reactions by wasp venom-extract challenges in children. Pediatr Allergy Immunol 1999:10: Hoffman DR, El-Choufani SA, Smith MM, de Groot H. Occupational allergy to bumblebees: Allergens of Bombus terrestris. J Allergy Clin Immunol 2001;108: Allergiudredning børn

17 Bilag 3 Penicillinallergi krydsreaktioner Børn mistænkes af og til for allergi overfor andre antibiotika end penicilliner, f.eks. cefalosporiner og erythromycin. Der er kun sporadiske meddelelser om allergiske reaktioner overfor erythromycin, mens disse oftere forekommer overfor cefalosporiner. 3 forskellige mekanismer ved cefalosporinallergi synes at kunne forekomme: 1. Krydsallergi med penicilliner 2. Reaktivitet overfor flere cefalosporiner. 3. Reaktivitet overfor kun et cefalosporin. De 2 sidstnævnte synes at være hyppigst (26,28,56). Udredning Der findes ingen standardiseret metode til udredning af mulige krydsreaktioner, men nedenfor er angivet en, ud fra litteraturen, kvalificeret måde at gøre det på. Specifikt IgE / HR-test for det pågældende cefalosporin/erythromycin efter 3-4 uger. Ved negativ reaktion priktest for det pågældende cefalosporin/erythromycin. Priktest kan udføres med: Cefuroxim, Erythromycin, evt. Cefalexin 2 mg/ml i 0,9% NaCl. Almindeligvis er en enkelt priktest tilstrækkeligt. Ved alvorligere reaktion kan startes med gange svagere fortynding (56). Ved negativ reaktion: hvis reaktionen er udløst efter peroral indtagelse, provokation med Mixt. Zinnat (25 mg/ml) 1 ml, hvis negativ reaktion efter 2 timer, 250 mg; evt. Cefalexin (50 mg/ml), ½ ml, hvis negativ reaktion efter 2 timer, 250 mg. Ved erythromycinallergi: erythromycin (40 mg/ml), 1 ml og ved negativ reaktion efter 2 timer 400 mg. Parenteral provokation: cefalosporin: 1 mikg efterfulgt af 10 fold dosis hver 20. minut til max. 1 g. erythromycin: 1 mikg efterfulgt af 10 fold dosis hver 20. minut til max. 1 g. Hos børn under 20 kg kan provokeres med halv dosis. OBS: Der findes ingen veldokumenterede standardiserede opskrifter på antibiotikaprovokationer, men ovenstående er et forslag, som er baseret på eksisterende litteratur og tidligere beskrevne/anvendte metoder, som har vist sig praktisk anvendelige og sikre. Referencer: 26. Audicana m, Bernaola G, Urrutia I, Echechipia S, Gastaminza G, Munoz D, Fernández de Corres L. Allergic reactions to betalactams: studies in a group of patients allergic to penicillin and evaluation of cross-reactivity with cephalosporin, Allergy 1994:49: Salkind AR, Cuddy PG, Foxworth JW. The rational clinical examination. Is This Patient Allergic to Penicillin? An Evidence-Based Analysis of the Likelihood of Penicillin Allergy. JAMA 2001; 285: Romano A, Mayorga C, Torres MJ et al. Immediate allergic reactions to cephalosporins: Crossreactivity and selective responses. J Allergy Clin Immunol 2000;106: Allergiudredning børn

18 Bilag 4 Latexallergi Latex (naturgummi) er et produkt, der udvindes af saften fra gummitræet Hevea brasiliensis. Gummiproduktionen påbegyndtes i 1839 og i 1890 blev de første gummihandsker fremstillet. Det første tilfælde af type 1-allergi over for latex blev beskrevet i 1927, men først efter 1969 er problemet blevet af betydeligt omfang. Siden er over 1000 anafylaktiske reaktioner hos børn og voksne rapporteret, heraf mindst 15 dødsfald. Den stigende latexsensibilisering i befolkningen må formodes at skyldes den øgede hyppighed i anvendelse af latexprodukter, ikke mindst i sundhedssektoren. Latexallergi er ofte beskrevet hos børn med medfødte defekter, der medfører tidlig eksposition og kontakt med latex (gummihandsker, katetre, dræn m.m.). Især børn med med spina bifida er udsat. Atopiske børn har også en øget risiko. Da latexallergi kan give alvorlige reaktioner er det vigtigt at være opmærksom på problemet og at kunne identificere det latexallergiske barn. Latexallergi synes aktuelt at være et lille problem hos danske børn, hvorfor rutineudredning ikke kan anbefales. Undersøgelse for latexallergi er primært indiceret hos børn, der tilhører de kendte risikogrupper dvs. patienter med spina bifida, urogenitale misdannelser (hyppige operationer), atopi, og andre patienter med tidlig latexeksposition. Symptomer på latexallergi er som ved andre type 1 allergier. Latex kan krydsreagere med fødevarer: oftest med banan, avocado og kiwi; mere sjældent med ægte kastanie, papaya og figen. Krydsreaktion overfor kartoffel og tomat er er rapporteret, ligesom krydsreaktion overfor stuebirk (ficus benjamina) er set. Latexallergi behandles principielt som andre type 1-allergier. Vaccination for latexallergi foretages ikke rutinemæssigt, men foregår kun på særlig alvorligt latexallergiske patienter ved enkelte allergicentre i Europa. Referencer: 29. Brehler R, Kutting B. Natural Rubber Latex Allergy. Arch Intern Med. 2001;161: Pridgeon C, Wild G, Ashworth F, Egner W and Ward AM. Assessment of latex allergy in healthcare populatation: are the tests valid? Clin Exp Allergy; 2000; 30: Turjanmaa K. Diagnosis of latex allergy. Editorial. Allergy 2001; 56: Turjanmaa K, Palosuo T, Alenius H et al. Latex allergy diagnosis: in vivo and in vitro standardization of a natural rubber latex extract. Allergy 1997; 52: Turjanmaa K, Mäkinen-Kiljunen S, Reunala T, et al. Natural rubber latex allergy. The European experience. Immunol Allergy Clin North Am 1995;15: Allergiudredning børn

19 Referencer Allergiske sygdomme i barnealderen 1. Wahn U. What drives the allergic march?. Allergy 2000;55: Burr ML et al. Changes in asthma prevalence: two surveys fifteen years apart. Arch Dis Child 1989;64: Schultz Larsen F. Atopic dermatitis. A genetic epidemiological study in a population-based twin sample. J Am Acad Dermatolog 1993;28: Magnus P, Jaakkola JKK. Secular trend in the occurrence of asthma among children and young adults: critical apprasial of repeated cross-sectional surveys. BMJ 1997;314: Høst AH, Duus T, Ibsen TB, Høst A. Hyppighed af astma hos skolebørn. Er sygdommen underdiagnosticeret. Ugeskr Læger 1993;155: Siersted HC, Boldsen J, Hansen HS, Mostgaard G, Hyldebrandt N. Population based study of risk factors for underdiagnosis of asthma in adolescence: Odense schoolchild study. BMJ 1998 Sep 7. Prahl P, Christiansen P, Hjuler I, Kaae HH.. Prevalence of asthma in Danish children aged 8-10 years. Acta Paediatr 1997;86(10): Ulrik CS, Backer V, Hesse B, Dirksen A. Risk factors for development of asthma in children and adolescens: findings from a longitudinal population study. Respir Med. 1996;90: Saval P, Fuglsang G, Madsen C, Osterballe O. Prevalence of atopic disease among Danish school children. Pediatr Allergy Immunol. 1993;4(3): Halken et al. Recurrent wheezing in relation to environmental risk factors in infancy. A prospective study of 276 infants. Allergy 1991;46: Høst A, Halken S. The role of allergy in childhood asthma. Allergy 2000:55: Greaves MW. Chronic urticaria in childhood. Allergy 2000;55: Lau S, Illi S, Sommerfeld C, Niggemann B, Bergmann R, von Mutius E, Wahn U.. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and development of childhood asthma: a cohort study. Multicentre Allergy Study Group. Lancet 2000;356: Custovic A, Simpson A, Chapman MD, Woodcock A. Allergen avoidance in the treatment of asthma and atopic disorders. Thorax 1998;53: Tovey E, Marks G. Methods and effectiveness of environmental control. J Allergy Clin Immunol 1999;103: Allergiudredning børn

20 16. Platts-Mills, TAE, Vaughan JW, Carter MC, Woodfolk JA. The role of intervention in established allergy: Avoidance of indoor allergens in the treatment of chronic allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000;106: Arlian LG, Platts-Mills TAE. The biology of dust mites and the remediation of mite allergens in allergic disease. J Allergy Clin Imunonol 2001;107:S Review. 18. WHO Position paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Eds.: Bousquet J, Lockey RF, Malling H-J. Allergy 1998;53(44): Durham SR, Walker SM, Varga E-M, Jacobson Mr, O Brien F, Noble B, Till SJ, Qutayba AH, Nouri-Aria KT. Long-term clinical effect of grass-pollen immunotherapy. N Engl J Med 1999;341: Abramson M, Puy R, Weiner J. Is allergen immunotherapy effective in asthma? A metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: Abramson M, Puy R, Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review. Allergy 1999;54: Mosbech H, Dahl R, Malling HJ, Pedersen S, Svendsen UG. Insektstiksallergi. Konsensusrapport. Dansk Selskab for Allergologi Müller U, Mosbech H (eds). EAACI Subcommittee on Insect Venom Allergy. Position Paper: Immunotherapy with Hymenoptera venoms. Allergy 1993; 48(suppl) Müller UR. Editorial. Hymenoptera venom hypersensitivity: an update. Clin Exp Allergy 1998;28: Romano A, Quaratino D, Papa G, Di Fonso M, Venuti A. Aminopenicillin allergy. Arch Dis Child 1997:76: Audicana M, Bernaola G, Urrutia I, Echechipia S, Gastaminza G, Munoz D, Fernández de Corres L. Allergic reactions to betalactams: studies in a group of patients allergic to penicillin and evaluation of cross-reactivity with cephalosporin, Allergy 1994:49: Birkebaek NH, Voldsgaard P. Investigation for penicillin allergy among children. Ugeskr Laeger 1992:154: Salkind AR, Cuddy PG, Foxworth JW. The rational clinical examination. Is This Patient Allergic to Penicillin? An Evidence-Based Analysis of the Likelihood of Penicillin Allergy. JAMA 2001; 285: Brehler R, Kutting B. Natural Rubber Latex Allergy. Arch Intern Med. 2001;161: Pridgeon C, Wild G, Ashworth F, Egner W and Ward AM. Assessment of latex allergy in healthcare populatation: are the tests valid?. Clin Exp Allergy, 2000; 30: Allergiudredning børn