PRODUKTRESUMÉ. for. Eprex, injektionsvæske, opløsning

Transkript

1 2. oktober 2012 PRODUKTRESUMÉ for Eprex, injektionsvæske, opløsning 0. D.sp.nr LÆGEMIDLETS NAVN Eprex 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Epoetin alfa* henholdsvis IE/ml (16, 8 mikrogram pr. ml), IE/ml (33,6 mikrogram pr. ml) og IE/ml (84,0 mikrogram pr. ml). Fyldte injektionssprøjter Hver EPREX 1000 IE/0,5 ml fyldt sprøjte indeholder 8,4 mikrogram Epoetin alfa Hver EPREX 2000 IE/0,5 ml fyldt sprøjte indeholder 16,8 mikrogram Epoetin alfa Hver EPREX 3000 IE/0,3 ml fyldt sprøjte indeholder 25,2 mikrogram Epoetin alfa Hver EPREX 4000 IE/0,4 ml fyldt sprøjte indeholder 33,6 mikrogram Epoetin alfa Hver EPREX 5000 IE/0,5 ml fyldt sprøjte indeholder 42,0 mikrogram Epoetin alfa Hver EPREX 6000 IE/0,6 ml fyldt sprøjte indeholder 50,4 mikrogram Epoetin alfa Hver EPREX 8000 IE/0,8 ml fyldt sprøjte indeholder 67,2 mikrogram Epoetin alfa Hver EPREX IE/1,0 ml fyldt sprøjte indeholder 84,0 mikrogram Epoetin alfa *produceret i ovarieceller fra kinesiske hamstre ved rekombinant DNA-teknologi. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning. Klar, farveløs opløsning. 4 KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Behandling af symptomatisk anæmi ved kronisk nyreinsufficiens hos voksne og pædiatriske patienter: o Anæmi ved kronisk nyreinsufficiens hos pædiatriske og voksne patienter i hæmo SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 1 af 19

2 dialyse og voksne patienter i peritonealdialyse. o Svær anæmi ved kronisk nyreinsufficiens hos voksne prædialysepatienter. Behandling af anæmi og til reduktion af transfusionsbehovet hos voksne patienter i behandling med kemoterapeutika for massive tumorer, malign lymfom eller multiple myelomer samt ved risiko ved transfusion pga. patientens almentilstand (f.eks. kardiovaskulær status, præ-eksisterende anæmi ved starten af kemoterapi). Eprex kan anvendes for at øge udbyttet af autologt blod fra patienter i et forud fastlagt program. Anvendelse ved denne indikation skal opvejes mod risikoen for trombotiske tilfælde. Behandlingen er indiceret hos patienter med moderat anæmi (hæmoglobin-koncentration g/dl (6,2-8,1 mmol)) og ingen jernmangel), hvis blodopbevaringsprocedure ikke er tilgængelig eller er utilstrækkelig, hvis det planlagte store elektive kirurgiske indgreb kræver en stor mængde blod (fire eller flere blodportioner for kvinder og fem eller flere blodportioner for mænd). Eprex kan anvendes til at reducere udsættelsen af allogen blodtransfusion hos voksne patienter uden jernmangel før større elektiv ortopædisk operation, hvor der er formodet risiko for transfusionskomplikationer. Anvendelsen bør begrænses til patienter med moderat anæmi (f.eks. Hb g/dl), hvor der ikke forefindes et autologt prædonationsprogram og med et forventet moderat blodtab ( ml). Der bør altid tilstræbes en god blodbehandlingsteknik før operationen. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Administrationsmåder: Som for andre injektionspræparater, tjek, at der ikke forekommer partikler i opløsningen eller ændringer i farven. a) Intravenøs injektion: Gives over mindst 1 til 5 minutter afhængig af den totale doserede mængde. Hos hæmodialysepatienter kan en bolusinjektion gives under dialysen via en egnet veneport i dialysesystemet. Alternativt kan injektionen gives i fistelkanylen efter dialysen, efterfulgt af 10 ml isotonisk saltvand for at rense slangen og sikre optimal optagelse af produktet i blodbanen. En langsommere injektion kan være at foretrække hos patienter, som udvikler influenzalignende symptomer som følge af behandlingen. Må ikke administreres som intravenøs infusion eller blandes med andre lægemidler. b) Subkutan injektion: Der bør almindeligvis ikke gives mere end 1 ml pr. injektionssted. Ved større mængde bør der derfor vælges mere end ét injektionssted. Injektionen gives i lår, overarme eller maveskind. I de situationer, hvor lægen afgør, at en patient eller en hjælper sikkert og effektivt kan indgive Eprex subkutant, skal der gives instruktioner om korrekt dosis og indgift. Se pkt. 3 i indlægssedlen: Sådan skal du bruge Eprex (Vejledning i, hvordan du selv injicerer Eprex) SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 2 af 19

3 Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyreinsufficiens: Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, hvor der rutinemæssigt er intravenøs adgang (hæmodialysepatienter), foretrækkes intravenøs indgift. Hvor der ikke er anlagt intravenøs adgang (patienter, der ikke er i dialyse endnu eller patienter i peritonealdialyse), kan Eprex gives subkutant. Symptomer på anæmi og følgetilstande kan variere med alder, køn og samtidige medicinske lidelser. En læges evaluering af den individuelle patients kliniske forløb og tilstand er nødvendig. Eprex bør administreres for at forøge hæmoglobin til ikke mere end 12 g/dl (7,5 mmol/l). Det bør undgås, at der sker en stigning i hæmoglobin på større end 2 g/dl (1,25 mmol/l), over en periode på fire uger. Hvis det sker, bør passende dosisjustering foretages, som foreskrevet. På grund af intrapatientvariationer kan der lejlighedsvis observeres individuelle hæmoglobinværdier for en patient, der er over og under det ønskede niveau. Variation i hæmoglobin bør behandles med regulering af dosis under hensyntagen til målområdet for hæmoglobin på mellem 10 g/dl (6,2 mmol/l) og 12 g/dl (7,5 mmol/l). Det anbefalede målområde for hæmoglobin hos pædiatriske patienter er mellem 9,5 og 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Et vedvarende niveau af hæmoglobin på mere end 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Hvis hæmoglobinniveauet stiger med mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned, eller hvis det vedvarende hæmoglobinniveau overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduceres epoetin alfa dosis med 25%. Hvis hæmoglobinniveauet overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l) seponeres behandlingen indtil niveauet er under 12 g/dl (7,5 mmol/l), hvorefter epoetin alfa-behandlingen genoptages i doser på 25% under den tidligere dosis. Patienter bør monitoreres tæt for at sikre, at den laveste godkendte Eprex dosis anvendes til at opnå tilstrækkelig kontrol med anæmien og symptomerne. Jernstatus skal undersøges før og under behandlingen, og jerntilskud gives ved behov. Andre årsager til anæmi såsom B12 - eller folatmangel skal udelukkes, inden behandling med epoetin alfa påbegyndes. Ved manglende effekt af behandlingen skal årsagerne undersøges. Disse inkluderer: Jern-, folat- eller vitamin B12 - mangel, aluminiumforgiftning, tilstødende infektioner, inflammatoriske eller traumatiske tilstande, skjult blodtab, hæmolyse og knoglemarvsfibrose af en hvilken som helst oprindelse. Voksne hæmodialysepatienter: Hos patienter i hæmodialyse, hvor der er anlagt intravenøs adgang, foretrækkes intravenøs indgift. Behandlingen er delt i 2 trin: Korrigeringsfasen Initialt 50 IE/kg 3 gange ugentligt. Hvis dosisjustering er nødvendig, bør denne foregå med 4 ugers intervaller. Ved hver ændring bør dosis øges eller mindskes med 25 IE/kg 3 gange ugentligt SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 3 af 19

4 Vedligeholdelsesfasen Dosisjustering for at bibeholde hæmoglobinværdier på det ønskelige niveau: Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). Den anbefalede totale ugentlige dosis er mellem 75 og 300 IE/kg. Kliniske data tyder på, at patienter med lav initial hæmoglobin (< 6 g/dl eller < 3,75 mmol/l) har behov for større vedligeholdelsesdosis end patienter, hvis initial hæmoglobin er højere (> 8 g/dl eller > 5,0 mmol/l). Pædiatriske hæmodialysepatienter: Behandlingen er delt i 2 trin: Korrigeringsfasen Initialt 50 IE/kg intravenøs 3 gange ugentligt. Hvis dosisjustering er nødvendig, bør denne foregå med 25 IE/kg, 3 gange om ugen med mindst 4 ugers intervaller indtil det ønskede resultat er opnået. Vedligeholdelsesfasen Dosisjustering for at bibeholde hæmoglobinværdier på det ønskelige niveau: Hb mellem 9,5 og 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Børn under 30 kg har generelt brug for højere vedligeholdelsesdosis, end det er tilfældet for børn over 30 kg og voksne. Kliniske undersøgelser har vist følgende vedligeholdelsesdoser efter 6 måneders behandling: Dosis (IE/kg 3 gange ugentligt) Vægt (kg) Median Sædvanlig vedligeholdelsesdosis < > Kliniske data tyder på, at patienter med lav initial hæmoglobin (< 6,8 g/dl eller < 4,25 mmol/l) har behov for større vedligeholdelsesdosis end patienter, hvis initiale hæmoglobin er højere (> 6,8 g/dl eller > 4,2 mmol/l). Voksne patienter med nyreinsufficiens endnu ikke dialysekrævende: Hvor der ikke er anlagt intravenøs adgang, kan Eprex gives subkutant. Behandlingen er delt i 2 trin: Korrigeringsfasen Startdosis 50 IE/kg 3 gange ugentligt, om nødvendigt efterfulgt af dosisøgning med 25 IE/kg 3 gange ugentligt indtil ønsket værdi er opnået. Ændringer i dosis bør ske med mindst 4 ugers intervaller. Vedligeholdelsesfasen Under vedligeholdelsesfasen kan EPREX administreres 3 gange ugentligt eller i tilfælde af subkutan administration 1 gang ugentligt eller 1 gang hver 2. uge. Dosis og dosisinterval bør justeres efter behov for at opretholde hæmoglobinkoncentrationen på det ønskede niveau: Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Hvis intervallet mellem doserne øges, kan det være SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 4 af 19

5 nødvendigt også at øge dosis. Den maksimale dosis bør ikke overstige 150 IE/kg 3 gange ugentligt, 240 IE/kg (op til maksimalt IE) 1 gang ugentligt eller 480 IE/kg (op til maksimalt IE) 1 gang hver anden uge. Voksne peritonealdialysepatienter: Hvor der ikke er anlagt intravenøs adgang, kan Eprex gives subkutant. Behandlingen er delt i 2 trin: Korrigeringsfasen Startdosis 50 IE/kg 2 gange ugentligt. Vedligeholdelsesfasen Dosis justeres for at vedligeholde hæmoglobinkoncentrationen på det ønskede niveau: (Hb mellem 10 og 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (vedligeholdelsesdosis er mellem IE/kg 2 gange ugentligt fordelt på 2 injektioner). Behandling af patienter med anæmi induceret af kemoterapi: Eprex bør administreres subkutant hos patienter med anæmi (f.eks. hæmoglobinkoncentration 10,0 g/dl (6,2 mmol/l)). Symptomer på anæmi og følgetilstande kan variere med alder, køn og generelle sundhedstilstand. Det er nødvendigt med en lægelig evaluering af den individuelle patients kliniske forløb og tilstand. På grund af intrapatientvariationer kan der lejlighedsvis observeres individuelle hæmoglobinværdier for en patient, der er over og under det ønskede niveau. Variation i hæmoglobin bør behandles med regulering af dosis, under hensyntagen til målområdet for hæmoglobin på mellem 10 g/dl (6,2 mmol/l) og 12 g/dl (7,5 mmol/l). Et vedvarende niveau af hæmoglobin på mere end 12 g/dl (7,5 mmol/l) bør undgås. Vejledning i passende dosisjustering når hæmoglobinværdierne overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l) er beskrevet nedenfor. Behandlingen med epoetin alfa bør fortsætte indtil en måned efter afslutningen af kemoterapien. Startdosis er 150 IE/kg subkutan 3 gange ugentligt. Alternativt kan Eprex gives som en startdosis på 450 IE/kg subkutant en gang om ugen. Hvis hæmoglobin er øget med mindst 1 g/dl (0,62 mmol/l) eller retikulocyttallet er øget celler/mikroliter over basalværdien efter 4 ugers behandling, skal dosis bibeholdes på 150 IE/kg 3 gange ugentligt eller 450 IE/kg en gang om ugen.. Hvis hæmoglobinstigninger er < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) og stigningen i retikulocyttal < celler/mikroliter over basalværdien, så fordobles dosis til 300 IE/kg 3 gange ugentligt. Hvis hæmoglobin efter yderligere 4 ugers behandling med 300 IE/kg 3 gange ugentlig er steget 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) eller retikulocyttallet er steget celler/mikroliter over basalværdien, skal denne dosis på 300 IE/kg 3 gange ugentligt bibeholdes. Hvis hæmoglobin derimod er steget < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) og retikulocyttallet er øget < celler/mikroliter over basalværdien, kan respons ikke forventes og behandlingen bør seponeres. Den anbefalede dosis er angivet i følgende diagram: SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 5 af 19

6 150 IE/kg 3x/uge el. 450 IE/kg en gang om ugen 4 uger Retik øget /μl el. Hb øget 1 g/dl Retik øget < /μl og Hb øget < 1 g/dl 150 IE/kg 3x/uge el. 450 IE/kg en gang om ugen 300 IE/kg 3x/uge 4 uger Retik øget /μl el. Hb øget 1 g/dl Retik øget < /μl og Hb øget < 1 g/dl Mål Hb 12g/dl Seponer behandlingen Patienter bør monitoreres tæt for at sikre at den laveste godkendte dosis af erythropoiesestimulerende midler (ESA) anvendes til at opnå tilstrækkelig kontrol med anæmisymptomerne. Dosisjustering til vedligeholdelse af hæmoglobinkoncentrationen på mellem 10 g/dl 12 g/dl: Hvis hæmoglobin stiger mere end 2 g/dl (1,25 mmol/l) om måneden, eller hvis hæmoglobin overstiger 12 g/dl (7,5 mmol/l), skal dosis af epoetin alfa reduceres med 25-50%. Hvis hæmoglobin overstiger 13 g/dl (8,1 mmol/l), seponeres behandlingen indtil hæmoglobinkoncentrationer er under 12 g/dl (7,5 mmol/l). Derefter startes behandlingen med epoetin alfa igen med en dosis 25% lavere end den forudgående dosis. Voksne patienter, der donerer autologt blod i et forud fastlagt program: Intravenøs administration bør foretrækkes. På tidspunktet for bloddonering bør epoetin alfa administreres efter bloddoneringen. Let anæmiske patienter (hæmatokrit 33-39%) med behov for at prædonere 4 portioner blod bør behandles med epoetin alfa 600 IE/kg 2 gange om ugen i 3 uger før planlagt operation. Med denne behandling er det muligt at tappe 4 portioner blod fra 81% af de epoetin alfabehandlede patienter sammenlignet med 37% af patienterne i placebogruppen. Epoetin alfa-behandling nedsætter risikoen for at skulle udsættes for homologt blod med 50% sammenlignet med de patienter, der ikke bliver behandlet med epoetin alfa. Alle patienter, der behandles med epoetin alfa, bør samtidig have tilstrækkeligt jerntilskud (f.eks. 200 mg peroralt jern dagligt) under hele epoetin alfa behandlingen. Jerntilskuddet bør påbegyndes så hurtigt som muligt, gerne adskillige uger før den autologe prædonation, for at tilsikre store jerndepoter før opstart af epoetin alfa-behandlingen SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 6 af 19

7 Voksne patienter før større elektiv ortopædisk operation: Subkutan administration bør anvendes. Den anbefalede dosis er 600 IE/kg epoetin alfa 1 gang om ugen i 3 uger (på dag 21, 14 og 7) forud for operationsdagen samt på selve operationsdagen. I tilfælde, hvor der er klinisk årsag til at indskrænke behandlingstiden før operationen til mindre end tre uger, kan der gives 300 IE/kg epoetin alfa pr. dag i 10 dage før operationen, på selve operationsdagen samt på de 4 første dage umiddelbart efter operationen. Såfremt man i den præoperative periode ved hæmatologiske målinger konstaterer koncentration af hæmoglobin på 15 g/dl eller derover, bør administreringen af epoetin alfa stoppes, selvom alle planlagte doseringer af epoetin alfa ikke er givet. Det bør nøje sikres, at de behandlede patienter ikke lider af jernunderskud ved behandlingsstart. Alle patienter, der behandles med epoetin alfa bør få tilstrækkeligt jerntilskud (f.eks. 200 mg oral jern dagligt) under hele behandlingen med epoetin alfa. Såfremt det er muligt, bør behandlingen med jerntilskud startes forud for epoetin alfa-behandlingen for at opbygge et tilstrækkeligt depot af jern i kroppen. 4.3 Kontraindikationer Patienter, der udvikler aplasia med umodne, røde blodlegemer (PRCA Pure Red Cell Aplasia) efter behandling med et erythropoietin, bør ikke få Eprex eller et andet erythropoietin (jf. pkt. 4.4 Aplasia med umodne, røde blodlegemer). Ukontrolleret hypertension. Alle kontraindikationer associeret med planlagt autolog blodtransfusion skal respekteres for patienter, der endvidere er i behandling med epoetin alfa. Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Brugen af epoetin alfa til patienter med henblik på en planlagt større elektiv ortopædisk operation og som ikke skal deltage i en autolog blodtransfusion, er kontraindiceret for patienter med alvorlige koronare, perifere arterielle, carotis eller cerebrale vaskulære sygdomme samt patienter med nyligt opdaget myokardieinfarkt eller hjerneblødning. Kirurgiske patienter, der af forskellige årsager ikke kan gives tilstrækkelig tromboseprofylakse. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Generelle: For alle patienter i behandling med epoetin alfa bør blodtrykket nøje kontrolleres og behandles, såfremt nødvendigt. Epoetin alfa bør anvendes med forsigtighed i tilfælde af ubehandlet, utilstrækkeligt behandlet eller dårligt behandlet hypertension. Det kan blive nødvendigt at begynde eller øge antihypertensiv behandling. Hvis blodtrykket ikke kan kontrolleres, skal behandlingen med epoetin alfa afbrydes. Epoetin alfa bør også anvendes med forsigtighed ved forekomst af epilepsi og kronisk leversvigt. Patienter med kronisk nyreinsufficiens eller cancerpatienter, som er i behandling med SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 7 af 19

8 epoetin alfa, bør regelmæssigt få kontrolleret deres hæmoglobinniveau, indtil der er opnået stabilitet. Herefter bør det måles periodevist. Når patienter behandles ved hæmoglobinniveauer over grænsen for indikationen, bør hæmoglobinniveauet, hos alle patienter, monitoreres tæt på grund af en potentiel forøget risiko for tromboemboliske tilfælde og dødsfald. Der kan forekomme en let dosisafhængig stigning i trombocyttallet inden for normalintervallet ved behandling med epoetin alfa. Dette forhold normaliserer sig gennem den fortsatte behandling. Derudover er der også rapporteret trombocytose over det normale område. Det anbefales, regelmæssigt at kontrollere trombocyttallet de første 8 uger af behandlingen. Alle andre årsager til anæmi (jernmangel, hæmolyse, blodtab, vitamin B 12 - eller folatmangel) bør overvejes og behandles før behandling med epoetin alfa påbegyndes. I de fleste tilfælde falder jernværdierne i serum samtidig med stigningen i hæmatokrit. For at sikre optimal respons af epoetin alfa bør man sikre sig tilstrækkelige jerndepoter: jerntilskud f.eks mg/dag peroralt ( mg/dag til pædiatriske patienter) anbefales til patienter med kronisk nyreinsufficiens, hvor jernværdier i serum er under 100 ng/ml. peroral jernsubstitution på mg/dag anbefales til alle cancerpatienter, hvor transferrinmætningen er under 20%. Alle disse additive faktorer ved anæmi bør også overvejes nøje, når det besluttes at øge dosis af epoetin alfa til cancerpatienter. Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af udvikling eller forværring af porfyri hos patienter, der er blevet behandlet med epoetin alfa. Der bør udvises forsigtighed ved brug af epoetin alfa til patienter med porfyri. For at gøre det lettere at spore erythropoiese-stimulerende midler (ESA) skal handelsnavnet på det administrerede lægemiddel (ESA) registreres (eller angives) tydeligt i patientjournalen. Patienter bør kun skifte mellem erythropoiese-stimulerende midler under passende vejledning. Aplasi med umodne røde blodlegemer: Antistof-forårsaget aplasi med umodne røde blodlegemer (pure red cell aplasia (PRCA) er rapporteret efter måneder til års subkutan behandling med Eprex hovedsageligt hos patienter med kronisk nyresvigt. Der er også indberettet tilfælde hos patienter med hepatitis C, der var i behandling med interferon og ribavirin, når de samtidig fik ESA. Eprex er ikke godkendt til behandling af anæmi i forbindelse med hepatitis C. Hos patienter, hvor der pludseligt ses manglende effekt defineret som et fald i hæmoglobin (1-2 g/dl pr. måned) med øget behov for transfusioner, skal der foretages en retikulocyttælling, og typiske årsager til manglende effekt bør undersøges (f.eks. mangel på jern, folat eller vitamin B 12, aluminiumforgiftning, infektion eller inflammation, blodtab eller hæmolyse). Tilfælde med et paradoksalt fald i hæmoglobin og udvikling af svær anæmi i forbindelse med lave retikulocyttal bør føre til seponering af behandlingen med Eprex, og der bør ud SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 8 af 19

9 føres test for erythropoietin-antistoffer. Desuden bør der foretages en knoglemarvsundersøgelse med henblik på diagnosticering af PRCA. Ingen anden behandling med ESA bør igangsættes på grund af risikoen for krydsreaktion. Behandling af symptomatisk anæmi hos voksne og pædiatriske patienter med kronisk nyreinsufficiens: Ved patienter med kronisk nyreinsufficiens bør hastigheden af stigningen i hæmoglobinkoncentration være ca. 1 g/dl (0,62 mmol/l) pr. måned og bør ikke overstige 2 g/dl (1,25 mmol/l) pr. måned for at minimere risikoen for en stigning af hypertension. Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens må opretholdelsen af hæmoglobinkoncentrationen ikke overstige den øvre grænse for den hæmoglobinkoncentration, der er anbefalet under pkt I kliniske studier er der observeret en forøget risiko for dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser, når ESA bliver givet for at nå en hæmoglobinværdi på mere end 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kontrollerede kliniske studier har ikke vist signifikante fordele, der kan tillægges behandlingen med epoetin, når hæmoglobinkoncentrationen øges udover det niveau, der er nødvendigt for at kontrollere symptomerne på anæmi og for at undgå blodtransfusion. Patienter med kronisk nyreinsufficiens, der behandles med Eprex via subkutan administration, bør regelmæssigt monitoreres for manglende effekt, defineret som manglende eller nedsat respons af Eprex, hos patienter som tidligere har responderet ved sådan behandling. Dette karakteriseres ved et vedvarende fald i hæmoglobin på trods af øget Eprex-dosis. Nogle patienter med længere intervaller mellem doserne (mere end en uge) vil muligvis ikke kunne opretholde et tilstrækkeligt hæmoglobinniveau (se pkt. 5.1) og vil derfor skulle have en øget dosis af epoetin alfa. Hæmoglobin bør kontrolleres regelmæssigt. Shunt trombose er opstået hos hæmodialyse patienter, især hos patienter med tendens til hypotension eller arteriovenøse fistler med komplikationer (f.eks. stenose, aneurisme etc.). Til disse patienter anbefales tidlig shunt revision og tromboseprofylakse ved indgift af f.eks. acetylsalicylsyre. Endvidere er der i enkelte tilfælde set hyperkaliæmi, der er dog ikke bekræftet nogen kausalitet. Serumelektrolytter bør måles ved kroniske nyreinsufficiens patienter. Såfremt der ses en forhøjelse eller stigning af serumkalium koncentrationen, bør det ud over en passende behandling af hyperkaliæmien overvejes, at ophøre administreringen af epoetin alfa indtil serumkalium koncentrationen er blevet korrigeret. En øget heparindosis ved hæmodialyse kan ofte være nødvendigt ved behandling med epoetin alfa, som et resultat af øget hæmatokritværdi. Tillukning af dialysesystemet kan ses, hvis hepariniseringen ikke er optimal. Ifølge den i dag foreliggende information øger behandlingen med epoetin alfa, ved anæmi hos voksne patienter med nyreinsufficiens der endnu ikke er dialysekrævende, ikke hastigheden af progressiv nyreinsufficiens. Behandling af patienter med anæmi induceret af kemoterapi: Erythropoietiner er vækstfaktorer, der primært stimulerer produktionen af erytrocytter. Erythropoietinreceptorer kan være udtrykt på overfladen af en række tumorceller. Der er SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 9 af 19

10 en bekymring for, om erythropoietin kan stimulerer væksten af tumorer, som ved alle vækstfaktorer. Erythropoietin har i adskillige kontrollerede kliniske studier ikke vist at kunne forbedre den samlede overlevelse eller at kunne nedsætte risikoen for tumorudviklingen hos cancerpatienter med anæmi. Eprex og andre ESA har i kontrollerede kliniske studier vist: nedsat lokal kontrol hos patienter med fremskreden cancer i hoved og hals, der får strålebehandling, når det administreres til at opnå en hæmoglobinkoncentration på mere end 14 g/dl (8,7 mmol/l), nedsat samlet overlevelse og forhøjet dødelighed, der tillægges sygdomsudviklingen ved 4 måneder hos patienter med metastaseret brystcancer i behandling med kemoterapeutika, når der administreres til at opnå en hæmoglobinkoncentration på g/dl (7,5-8,7 mmol/l), forhøjet risiko for dødsfald, når der administreres til at opnå en hæmoglobinkoncentration på 12 g/dl (7,5 mmol/l) hos patienter med aktiv malignt sygdom, der hverken modtager kemoterapeutika eller strålebehandling. ESA er ikke indiceret til denne patientgruppe. I lyset af ovenstående, bør blodtransfusion i nogle kliniske tilfælde være den foretrukne anæmibehandling til cancerpatienter. Beslutningen om at give rekombinant erythropoietinbehandling bør tages på baggrund af en risk-benefit-vurdering med deltagelse af den enkelte patient, hvilket der skal tages med i den specifikke kliniske sammenhæng. De faktorer, der skal tages med i vurderingen, omfatter: cancertypen og dens stadie, anæmigraden, forventet levetid, behandlingsstedets omgivelser og patientens præferencer (se pkt. 5.1). For cancerpatienter i behandling med kemoterapeutika bør en 2-3 ugers forsinkelse mellem indgiften af ESA og tilsynekomsten af erythropoietin-inducerede blodceller tages i betragtning ved vurderingen af, hvorvidt behandling med epoetin alfa er hensigtsmæssig (patienter med risiko for transfusioner). Da der er observeret en øget forekomst af trombotiske vaskulære hændelser hos cancerpatienter, der får ESA (se pkt. 4.8) skal denne risiko omhyggeligt afvejes mod de fordele, behandlingen med epoetin alfa giver, især hos cancerpatienter med øget risiko for trombotiske vaskulære hændelser f.eks. fedme og patienter med tidligere sådanne hændelser (f.eks. dyb venetrombose eller pulmonal emboli). Et forskningsstudie (BEST studiet) med kvinder med metastaseret brystcancer var designet til at bestemme om behandling med epoetin alfa, ud over korrektion af anæmi, kunne forbedre resultatet af behandlingen. I studiet var hyppigheden af fatale tromboemboliske hændelser højere hos de patienter, der fik epoetin alfa end dem, der fik placebo. Kirurgiske patienter, der donerer autologt blod i et forud fastlagt program: Alle forsigtighedsregler og særlige forhold associeret ved forud fastlagte autologe programmer bør tages i agt, især rutinemæssig erstatning af blodtab. Patienter før større elektiv ortopædisk operation: For patienter planlagt for større ortopædisk operation bør årsagen til anæmien udredes og behandles, såfremt det er muligt, før behandlingen med epoetin alfa påbegyndes. Trombotiske tilfælde kan være en mulig risiko for disse patienter, og denne risiko bør nøje overvejes mod fordelene ved behandlingen SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 10 af 19

11 Patienter planlagt for større ortopædisk operation bør gives tilstrækkelig tromboseprofylakse, da der kan opstå tilfælde med trombotiske eller vaskulære problemer hos operationspatienter, især hos patienter med hjertesygdomme. Desuden skal der tages særlige forholdsregler hos patienter med disposition for udvikling af dyb venetrombose (DVT). Yderligere, for patienter med en hæmoglobinkoncentration på > 13 g/dl fra starten, kan det ikke udelukkes, at behandlingen med epoetin alfa vil være forbundet med en øget risiko for postoperative trombotiske/vaskulære tilfælde. Derfor bør behandlingen ikke anvendes til patienter med en hæmoglobinkoncentration på > 13 g/dl. Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er stort set natriumfrit. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Intet tyder på, at stoffet ændrer metaboliseringen af andre stoffer. Men da cyclosporin er bundet til erytrocytter, er der mulighed for lægemiddelinteraktion. Hvis epoetin alfa gives sammen med cyclosporin, skal koncentrationen af cyclosporin i blodet kontrolleres, og ciclosporindosis justeres, når hæmatokrit stiger. Der findes ingen information, som tyder på interaktion mellem epoetin alfa og G-CSF eller GM-CSF med hensyn til hæmatologisk differentiering eller proliferation af tumorbiopsier in vitro. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Eprex hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Følge heraf: - For kroniske nyreinsufficienspatienter bør epoetin alfa kun anvendes ved graviditet, hvis en terapeutisk fordel opvejer en mulig risiko for fosteret. - For gravide og ammende operative patienter, der donerer autologt blod i et forud fastlagt program, kan brugen af epoetin alfa ikke anbefales. Det vides ikke, om eksogent epoetin alfa udskilles i brystmælk. Epoetin alfa bør bruges medforsigtighed til ammende kvinder. Beslutning om at fortsætte eller afbryde amning eller fortsætte eller afbryde behandling med epoetin alfa bør gøres under hensyntagen til fordele ved amning af barnet og fordelen ved epoetin alfa behandling af kvinden. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger Generelle: Hos cancer patienter og patienter med kronisk nyreinsufficiens er de hyppigste bivirkninger ved behandling med epoetin alfa dosisafhængig blodtryksstigning eller forværring af eksisterende hypertension. Blodtrykket bør monitoreres især i begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.4). Andre almindeligt rapporterede bivirkninger i kliniske studier er dyb venetrombose, pulmonal emboli, krampeanfald, diaré, kvalme, hovedpine, influenzalignende sygdom, feber, udslæt og opkastning. Influenzalignende sygdom inkluderer hovedpine, SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 11 af 19

12 ledsmerter, muskelsmerter og feber og optræder især i begyndelsen af behandlingen. Frekvensen kan variere afhængig af indikationen (se nedenstående tabel). I studier med længere interval mellem doserne er der rapporteret om tilstoppede luftveje, hvilket omfatter hændelser i de øvre luftveje, forstoppet næse og nasopharyngitis hos voksne patienter med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse. Alvorlige bivirkninger inkluderer venøse og arterielle tromboser og embolier (inklusive nogle med dødelig udgang), så som dyb venøs trombose, pulmonal emboli, arteriel trombose (inklusive myokardieinfarkt og myokardieiskæmi), retinal trombose og shunt trombose (inklusive dialyseudstyr). Der har derudover været rapporteret cerebrovaskulære hændelser (cerebral infarkt og cerebral blødning) og forbigående iskæmiske anfald i kliniske studier med epoetin alfa. Der er rapporter om tilfælde af aneurismer. Der er rapporter om hypersensitivitetsreaktioner, inklusive tilfælde med udslæt, nældefeber, anafylaktisk reaktion og angioødemer. Hos patienter med forudgående normalt eller lavt blodtryk er der også under behandling med epoetin alfa, set hypertensive kriser med encefalopati og kramper, hvilket øjeblikkeligt kræver lægens opmærksomhed med dybtgående lægelig behandling. Der bør udvises særlig opmærksomhed overfor pludselig indsættende migrænelignende hovedpine, da dette kan være et muligt forvarsel. Antistof-forårsaget aplasi med umodne røde blodceller er meget sjældent rapporteret <1/ tilfælde pr. patientår efter måneder til års behandling med Eprex (se pkt. 4.4). Den samlede sikkerhedsprofil for Eprex blev evalueret hos 142 patienter med kronisk nyreinsufficiens og hos 765 patienter med cancer, der deltog i placebokontrollerede, dobbeltblinde kliniske registreringsstudier. Der blev rapporteret bivirkninger hos 0,2% af de Eprexbehandlede patienter i disse studier, og bivirkninger fra yderligere kliniske studier og fra postmarketing erfaring er opført i nedenstående tabel efter systemorganklasse og frekvens. Frekvenser er defineret som: Meget almindelig ( 1/10), almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100), sjælden ( 1/ til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000). En frekvens er defineret som ikke kendt, hvis bivirkningen ikke blev rapporteret i de placebokontrollerede, dobbeltblinde kliniske registreringsstudier eller når frekvens ikke kan estimeres ud fra forhåndenværende data. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter faldende alvorlighed. Systemorganklasse Frekvens Bivirkning Blod og lymfesystem Ikke almindelig Trombocytose (cancer patienter) Ikke kendt Erythropoeitin-antistof-forårsaget aplasi med umodne røde blodceller 1 Trombocytose (patienter med kronisk nyreinsufficiens) SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 12 af 19

13 Immunsystemet Ikke kendt Anafylaktisk reaktion Hypersensitivitet Nervesystemet Meget almindelig Hovedpine (cancer patienter) Almindelig Kramper (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Hovedpine (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Ikke almindelig Cerebral blødning 2 Kramper (cancer patienter) Ikke kendt Cerebrovaskulære hændelser 2 Hypertensiv encefalopati Forbigående iskæmisk anfald Øjne Ikke kendt Retinal trombose Vaskulære sygdomme Almindelig Dyb venetrombose 2 (cancer patienter) Hypertension Luftveje, thorax og mediastinum Ikke kendt Almindelig Ikke kendt Dyb venetrombose 2 (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Arteriel trombose Hypertensive kriser Pulmonal emboli 2 (cancer patienter) Pulmonal emboli 2 (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Mave-tarm-kanalen Meget almindelig Kvalme Almindelig Diaré (cancer patienter) Opkastning Ikke almindelig Diaré (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Hud og subkutane væv Almindelig Udslæt Ikke kendt Angioødemer Urticaria Knogler, led, muskler og bindevæv Meget almindelig Ledsmerter (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Almindelig Ledsmerter (cancer patienter) Ikke almindelig Muskelsmerter (cancer patienter) Ikke kendt Muskelsmerter (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Medfødte, familiære og Ikke kendt Porfyri genetiske sygdomme Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig Feber (cancer patienter) Influenza-lignende sygdom (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Almindelig Ikke kendt Influenza-lignende sygdom (cancer patienter) Manglende effekt af lægemidlet Perifere ødemer Feber (patienter med kronisk nyreinsufficiens) Reaktion på injektionsstedet Undersøgelser Ikke kendt Erythropoeitin-antistof-positiv 1 Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Almindelig 1 Frekvensen kan ikke estimeres ud fra de kliniske studier. 2 Inklusive tilfælde med dødelig udgang. Shunt trombose inklusive dialyseudstyr (patienter med kronisk nyreinsufficiens) SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 13 af 19

14 Patienter med kronisk nyreinsufficiens Hos patienter med kronisk nyreinsufficiens kan hæmoglobinkoncentrationer højere end 12 g/dl være forbundet med en højere risiko for kardiovaskulære hændelser, inklusive død (se pkt. 4.4). Shunt trombose kan opstå hos patienter i hæmodialyse, især hos patienter med tendens til hypotension eller arteriovenøse fistler med komplikationer (f.eks. stenose, aneurisme etc.) (se pkt. 4.4). Cancerpatienter Der er rapporteret om en øget hyppighed af tromboemboliske hændelser hos cancerpatienter, som modtager erythropoiese-stimulerende midler herunder epoetin alfa (se pkt. 4.4). Kirurgiske patienter Hos patienter, der skal gennemgå større elektiv ortopædkirurgisk operation, med en baseline hæmoglobinkoncentration mellem g/dl, var hyppigheden af trombotiske/vaskulære hændelser (hvoraf de fleste var dybe venetromboser) hos den samlede patientpopulation i de kliniske studier tilsyneladende ens på tværs af de forskellige epoetin alfa doserings- og placebogrupper, selvom den kliniske erfaring er begrænset. Derudover kan det ikke udelukkes, at behandling med epoetin alfa kan være forbundet med en øget risiko for postoperative trombotiske/vaskulære hændelser, hos patienter med en baseline hæmoglobinkoncentration på >13 g/dl. 4.9 Overdosering Den terapeutiske margen ved behandling med epoetin alfa er meget bred. Overdosering med epoetin alfa kan give symptomer, der minder om en forstærket effekt af de farmakologiske virkninger af hormonet. Flebotomi bør foretages, såfremt der opstår usædvanlige høje hæmoglobinværdier. Hvis det er påkrævet, bør der desuden gives understøttende behandling Udlevering B 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.0 Terapeutisk klassifikation Farmakoterapeutisk klassifikation: B 03 XA Farmakodynamiske egenskaber Epoetin alfa er et glykoprotein, som stimulerer mitose i og differentiering af stamceller i knoglemarven til modne erytrocytter. Molekylevægten er til dalton. Proteindelen udgør ca. 58% og består af 165 aminosyrer. De fire kulhydratkæder bindes til proteindelen med tre kvælstof-glykosid bindinger og en oxygen-glykosid-binding. Genteknologisk fremstillet epoetin alfa er med hensyn til aminosyre- og kulhydratsammensætning identisk med epoetin alfa, der er oprenset fra urin fra anæmiske patienter SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 14 af 19

15 Epoetin alfa har den højest mulige renhed. I særdeleshed har der ikke kunnet påvises rester fra cellelinien, der er brugt i produktionen, i den aktive substans til humant brug. Den biologiske effekt af epoetin alfa er påvist i forskellige dyremodeller in vivo (normale og anæmiske rotter, polycytæmiske mus). Efter administration af epoetin alfa øges antallet af erytrocytter, hæmoglobinkoncentration, retikulocyttallet samt inkorporationen af jern. Efter inkubation in vitro med epoetin alfa er der set en øget inkorporation af 3H-thymidin i erythroide kerneholdige celler i cellekulturer fra musemilt. I kulturer af humane knoglemarvsceller er det påvist, at epoetin alfa specifikt stimulerer erythropoiesen og ikke påvirker eukopoiesen. Der er ikke fundet cytotoksisk påvirkning af knoglemarvsceller efter behandling med epoetin alfa. Voksne patienter med nyreinsufficiens, der endnu ikke er i dialyse I 2 studier med længere interval mellem doser af EPREX (administration 3 gange om ugen, 1 gang om ugen, 1 gang hver 2. uge og 1 gang hver 4. uge) havde nogle af de patienter, der havde længere intervaller mellem doserne, ikke et tilstrækkeligt hæmoglobinniveau, men opfyldte kritieriet for seponering pga. for lavt hæmoglobin i henhold til protokollen (0 % i grupper der blev behandlet 1 gang om ugen, 3,7 % i grupper der blev behandlet 1 gang hver 2. uge, og 3,3 % i grupper der blev behandlet 1 gang hver 4. uge). Behandling af patienter med kemoterapi-induceret anæmi 721 patienter, der behandles med ikke-platinbaseret kemoterapeutika var omfattet i tre placebokontrollerede undersøgelser, 389 patienter med hæmatologisk malignitet (221 multiple myelomer, 144 non-hodgkin-lymfomer og 24 andre hæmatologiske maligniteter) og 332 med massive tumorer (172 bryst, 64 gynækologiske, 23 lunge, 22 prostata, 21 gastrointestinale og 30 andre tumortyper). I to store åbne undersøgelser omfattende 2697 cancerpatienter, der behandledes med ikke-platinbaserede kemoterapeutika, havde 1895 massive tumorer (683 bryst, 260 lunge, 174 gynækologiske, 300 gastrointestinale og 478 andre tumortyper) og 802 hæmatologiske maligniteter. I en prospektiv, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret afprøvning med 375 anæmiske patienter, med forskellige non-myeloide maligniteter, der var i behandling med ikkeplatinholdige kemoterapeutika, sås en signifikant reduktion af anæmi-relaterede følger (f.eks. træthed, nedsat energi og nedsat aktivitet) målt efter følgende klassificering: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) generelle skala, FACT-An trætheds-skalaen, og Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). To andre, mindre, randomiserede placebokontrollerede undersøgelser viste ingen signifikant forbedring i livskvalitetsparametre på respektive EORTC-QLQ-C30- og CLAS-skalaen. Erythropoietin er en vækstfaktor, som primært stimulerer produktionen af røde blodlegemer. Erythropoietin-receptorer kan forekomme på overfladen af en række tumorceller. Overlevelse og tumorprogression er blevet undersøgt i fem store kontrollerede studier, med et samlet antal patienter på 2833, af hvilke fire var dobbeltblinde, placebokontrollerede studier og et var et open-label studie. Studierne rekrutterede enten patienter, der var i behandling med kemoterapi (to studier) eller patientpopulationer, hos hvilke erythropoiesis stimulerende midler ikke var indiceret: anæmi hos patienter med cancer, der ikke fik kemoterapi, og patienter med hoved- og halscancer, der fik strålebehandling. Målsætningen for SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 15 af 19

16 hæmoglobinkoncentrationen i to af studierne var >13 g/dl, og i de resterende tre studier var det g/dl. I open-label studiet var der ingen forskel i den overordnede overlevelse mellem patienter behandlet med rekombinant human erythropoietin og kontrollen. I de fire placebokontrollerede studier var hazard ratio for overordnede overlevelse mellem 1,25 og 2,47 til fordel for kontrollen. Disse studier viste en konsekvent uforklarlig statistisk signifikant overmortalitet hos patienter, der havde anæmi i forbindelse med forskellige almindelige cancerformer, der modtog rekombinant human erythropoietin sammenlignet med kontrol. Den overordnede overlevelse i studierne kunne ikke fyldestgørende forklares ved forskellene i hyppigheden af trombose og relaterede komplikationer mellem de patienter, der fik rekombinant human erythropoietin og de patienter, der var i kontrolgruppen. Der er også udført en analyse af patientdata fra mere end cancerpatienter, der fik kemoterapi, strålebehandling, kemoterapi + strålebehandling eller ingen behandling, i 53 kontrollerede kliniske forsøg med flere epoetiner. En metaanalyse af data for total overlevelse gav et punktestimat af risikoforholdet på 1,06 til fordel for kontrolpersonerne (95 % KI: 1,00, 1,12; 53 forsøg og patienter), og for de cancerpatienter, der fik kemoterapi, var risikoforholdet for total overlevelse 1,04 (95 % KI: 0,97, 1,11; 38 forsøg og patienter). Desuden viser metaanalyserne konsekvent en signifikant øget relativ risiko for tromboemboliske komplikationer hos cancerpatienter, der fik rekombinant humant erythropoietin (se pkt. 4.4). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Intravenøs administration: Målinger af epoetin alfa efter gentagne intravenøse doser viser en halveringstid på omtrent 4 timer hos raske, frivillige forsøgspersoner samt en let forøget halveringstid på omtrent 5 timer hos patienter med nyreinsufficiens. Hos børn er halveringstiden ca. 6 timer. Subkutan administration: Serumkoncentrationen er meget lavere efter subkutan administration end efter intravenøs indgift af epoetin alfa. Serumværdierne øges langsomt og når sin maksimalværdi mellem 12 og 18 timer efter injektionen. Maksimalværdien er altid betydelig lavere ved subkutan i forhold til maksimalværdien ved intravenøs (ca. 1/20 af værdien). Der ses ikke akkumulation; niveauerne er ens, hvad enten de bestemmes 24 timer efter første injektion eller 24 timer efter sidste injektion. Halveringstiden efter subkutan administration er vanskelig at bestemme og er beregnet til omkring 24 timer. Biotilgængeligheden af subkutant injiceret epoetin alfa er meget lavere end ved intravenøs injektion; ca. 20%. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I nogle prækliniske toksikologiske undersøgelser med hunde og rotter, men ikke hos aber, var behandling med epoetin alfa forbundet med subklinisk knoglemarvsfibrose (knoglemarvsfibrose er en kendt komplikation til kronisk nyreinsufficiens hos mennesker og kan muligvis relateres til sekundær hyperparathyroidisme eller ukendte faktorer. Forekomsten af knoglemarvsfibrose blev ikke forøget i et studie af hæmodialysepatienter, behandlet med epoetin alfa i tre år, sammenlignet med en kontrolgruppe af dialysepatienter, som ikke blev behandlet med epoetin alfa). Ved dyreforsøg er det påvist, at epoetin alfa nedsætter vægten af afkommet, forsinket ossifikation og øget mortalitet af afkommet, når det blev givet i ugentlige doser på ca. 20 gan SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 16 af 19

17 ge den anbefalede ugentlige dosis til mennesker. Disse ændringer fortolkes som sekundære til nedsat vægtøgning hos moderen. Epoetin alfa viste ingen ændringer i mutagenicitetstest af cellekulturen af bakterier og pattedyr og en in vivo mikronukleus-test hos mus. Der er ikke udført langtids-karcinogenicitetsforsøg. Der er modstridende rapporter i litteraturen om, hvorvidt erythropoietiner kan spille en rolle som tumorproliferatorer. Disse rapporter er baseret på in vitro-resultater fra humane tumorprøver, men er af usikker betydning i den kliniske praksis. 6.0 FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Polysorbat 80 Glycin Vand til injektionsvæsker Hjælpestoffer med kendt virkning eller effekt (forekommer i dette produkt ved < 1 mmol): Natriumdihydrogenphosphatdihydrat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette præparat ikke blandes med andre præparater. 6.3 Opbevaringstid 18 måneder 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 C 8 C). Dette temperaturinverval bør nøje overholdes indtil administrering af produktet til patienten. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys. Må ikke fryses eller rystes. Ved ambulant behandling kan patienten tage Eprex ud af køleskabet, og opbevare det under 25 C i en enkelt periode af op til 3 dage. 6.5 Emballagetyper og pakningsstørrelser 0,5 ml (1000 IE) opløsning til injektion i en fyldt sprøjte (type I glas) med stempel (teflonbelagt gummihætte) og kanyle med en kanylehætte (gummi med polypropylenlåg) og en kanylesikkerhedsanordning (polycarbonat) fastgjort på sprøjten - i pakninger à 6 stk SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 17 af 19

18 0.5 ml (2000 IE) opløsning til injektion i en fyldt sprøjte (type I glas) med stempel (teflonbelagt gummihætte) og kanyle med en kanylehætte (gummi med polypropylenlåg) og en kanylesikkerhedsanordning (polycarbonat) fastgjort på sprøjten - i pakninger à 6 stk. 0,3 ml (3000 IE) opløsning til injektion i en fyldt sprøjte (type I glas) med stempel (teflonbelagt gummihætte) og kanyle med en kanylehætte (gummi med polypropylenlåg) og en kanylesikkerhedsanordning (polycarbonat) fastgjort på sprøjten - i pakninger à 6 stk. 0,4 ml (4000 IE) opløsning til injektion i en fyldt sprøjte (type I glas) med stempel (teflonbelagt gummihætte) og kanyle med en kanylehætte (gummi med polypropylenlåg) og en kanylesikkerhedsanordning (polycarbonat) fastgjort på sprøjten - i pakninger à 6 stk. 0,5 ml (5000 IE) opløsning til injektion i en fyldt sprøjte (type I glas) med stempel (teflonbelagt gummihætte) og kanyle med en kanylehætte (gummi med polypropylenlåg) og en kanylesikkerhedsanordning (polycarbonat) fastgjort på sprøjten - i pakninger à 6 stk. 0,6 ml (6000 IE) opløsning til injektion i en fyldt sprøjte (type I glas) med stempel (teflonbelagt gummihætte) og kanyle med en kanylehætte (gummi med polypropylenlåg) og en kanylesikkerhedsanordning (polycarbonat) fastgjort på sprøjten - i pakninger à 6 stk. 0,8 ml (8000 IE) opløsning til injektion i en fyldt sprøjte (type I glas) med stempel (teflonbelagt gummihætte) og kanyle med en kanylehætte (gummi med polypropylenlåg) og en kanylesikkerhedsanordning (polycarbonat) fastgjort på sprøjten - i pakninger à 6 stk. 1,0 ml ( IE) opløsning til injektion i en fyldt sprøjte (type I glas) med stempel (teflonbelagt gummihætte) og kanyle med en kanylehætte (gummi med polypropylenlåg) og en kanylesikkerhedsanordning (polycarbonat) fastgjort på sprøjten - i pakninger à 6 stk. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Må ikke indgives ved intravenøs infusion eller sammen med andre lægemiddelopløsninger. Før brug skal sprøjten med Eprex opnå stuetemperatur. Dette tager sædvanligvis minutter. Produktet må ikke anvendes, men skal bortskaffes hvis forseglingen er brudt hvis væsken har ændret farve, eller der flyder partikler i den hvis der er mistanke eller vished om, at produktet har været frosset hvis der har været et køleskabssvigt. Produktet er til engangsbrug. Tag kun én dosis Eprex fra hver sprøjte og fjern uønsket opløsning før injektionen. Se pkt. 3 i indlægssedlen: Sådan skal du bruge Eprex (Vejledning i, hvordan du selv injicerer Eprex). De fyldte sprøjter har en kanylesikkerhedsanordning, der forhindrer kanylestikskader efter brug. Se indlægssedlen for udførlige instruktioner i brug og håndtering af fyldte sprøjter. Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 18 af 19

19 7 INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Janssen-Cilag A/S Postboks 149 Hammerbakken Birkerød 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) IE/ml: IE/ml: IE/ml: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 22. november DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 2. oktober SPC Eprex 2K 4K 10K dk (II93+55)).doc Side 19 af 19