PRODUKTRESUME. Hvert hætteglas indeholder 1,0 mg bortezomib (som mannitolborester).

Transkript

1 PRODUKTRESUME 1. LÆGEMIDLETS NAVN VELCADE 1,0 mg pulver til injektionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas indeholder 1,0 mg bortezomib (som mannitolborester). Efter rekonstitutionen indeholder 1 ml af opløsningen til injektion 1 mg bortezomib. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Pulver til injektionsvæske, opløsning. Hvid eller tonet hvid kage eller pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer VELCADE kombineret med melphalan og prednison er indiceret til behandling af patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som er uegnede til højdosis kemoterapi med knoglemarvstransplanation. VELCADE er indiceret til monoterapi af progressiv myelomatose, hos patienter som tidligere har modtaget mindst én behandling og som allerede har gennemgået eller er uegnet til en knoglemarvstransplantation. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandlingen skal påbegyndes og forestås under tilsyn af en kvalificeret læge med erfaring inden for anvendelse af kemoterapeutika. Dosering ved monoterapi Den anbefalede startdosis bortezomib er 1,3 mg/m 2 kropsareal to gange om ugen i to uger (dag 1, 4, 8 og 11) efterfulgt af en 10-dages pause (dag 12-21). Denne 3-ugers periode kaldes en behandlingscyklus. Der skal gå mindst 72 timer mellem de efterfølgende doser VELCADE. Det anbefales, at patienter med bekræftet, komplet respons får yderligere to cyklusser med VELCADE efter en bekræftelse. Det anbefales ligeledes, at responderende patienter, som ikke opnår fuldstændig remission, gennemgår i alt 8 behandlingscyklusser med VELCADE. I øjeblikket er der begrænsede data vedrørende genbehandling med VELCADE. Dosisjusteringer i behandlingsforløbet og ved genoptagelse af behandling ved monoterapi Behandlingen med VELCADE skal seponeres ved forekomst af ikke-hæmatologisk grad 3-toksicitet eller hæmatologisk grad 4-toksicitet med undtagelse af neuropati som beskrevet nedenfor (se pkt. 4.4). Når toksicitetssymptomerne er forsvundet, kan behandlingen med VELCADE genoptages i en dosis, der er reduceret med 25% (1,3 mg/m 2 reduceret til 1,0 mg/m 2 ; 1,0 mg/m 2 reduceret til 0,7 mg/m 2 ). 1

2 Hvis toksiciteten ikke forsvinder, eller hvis den forekommer igen ved den laveste dosis, skal seponering af VELCADE overvejes, medmindre fordelene ved behandlingen tydeligt opvejer risici. Patienter, som oplever bortezomibrelaterede neuropatiske smerter og/eller perifer neuropati, skal behandles som angivet i tabel 1 (se pkt. 4.4). Patienter med præ-eksisterende, svær neuropati må kun behandles med VELCADE efter en omhyggelig vurdering af risici og fordele. Tabel 1: Anbefalede* dosisændringer ved bortezomib-relateret neuropati Sværhedsgrad af perifer neuropati Grad 1 (paræstesi, svækkelse og/eller tab af reflekser) uden smerter eller funktionstab Grad 1 med smerter eller grad 2 (funktionsforstyrrelser, som ikke påvirker de daglige gøremål) Grad 2 med smerter eller grad 3 (påvirker de daglige gøremål) Grad 4 (invaliderende sensorisk neuropati eller motorisk neuropati, som er livstruende eller medfører lammelse) og/eller autonom svær neuropati Dosisændringer Ingen ændring Reduceres til 1,0 mg/m 2 VELCADE-behandlingen seponeres, indtil toksicitetssymptomerne er forsvundet. Når toksiciteten er forsvundet, gives VELCADE igen, dosis reduceres til 0,7 mg/m 2, og behandlingsplanen ændres til en gang om ugen. VELCADE seponeres * Baseret på dosisændringer i fase II- og III-forsøg vedrørende multipelt myelom og erfaring efter markedsføring. Pædiatriske patienter VELCADE er ikke beregnet til brug hos børn under 18 år pga. mangel på data vedrørende sikkerhed og effekt (se pkt. 5.1 og 5.2). Ældre patienter Der er ikke oplysninger, der tyder på, at det er nødvendigt med dosisjusteringer til patienter, der er ældre end 65 år (se pkt. 4.8). Nedsat nyrefunktion Bortezomibs farmakokinetik påvirkes ikke hos patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCl) > 20 ml/min/1,73 m 2 ). Det er derfor ikke nødvendigt at justere doseringen til disse patienter. Det er uvist, om bortezomibs farmakokinetik bliver påvirket hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, som ikke er i dialyse (CrCl < 20 ml/min/1,73 m 2 ). Da dialyse kan reducere koncentrationerne af bortezomib, bør lægemidlet gives efter dialysen (se pkt. 5.2). Nedsat leverfunktion VELCADE er ikke undersøgt til patienter med nedsat leverfunktion. Signifikant nedsat leverfunktion kan indvirke på eliminationen af bortezomib og kan øge sandsynligheden for interaktioner med andre aktive stoffer. Patienter med nedsat leverfunktion skal behandles med meget stor forsigtighed, og der skal overvejes en dosisreduktion (se pkt. 4.3 og 4.4). Dosering ved kombinationsbehandling VELCADE (bortezomib) indgives som en intravenøs bolusinjektion kombineret med oral melphalan og oral prednison i ni 6-ugers behandlingscyklusser som vist i tabel 2. I cyklus 1-4 indgives VELCADE to gange om ugen (dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32). I cyklus 5-9 indgives VELCADE en 2

3 gang om ugen (dag 1, 8, 22 og 29). Melphalan og prednison bør begge gives oralt på dag 1, 2, 3 og 4 i den første uge af hver cyklus. Tabel 2: Anbefalet dosering for VELCADE i kombination med melphalan og prednison til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose VELCADE to gange om ugen (cyklus 1-4) Uge Vc (1,3 mg/m 2) dag dag dag dag hvile dag dag dag dag hvile M (9 mg/m 2 ) P (60 mg/m 2) dag 1 dag 2 dag 3 dag hvile hvile VELCADE en gang om ugen (cyklus 5-9) Uge Vc (1,3 mg/m 2) dag dag hvile dag dag hvile M (9 mg/m 2 ) P (60 mg/m 2) dag 1 dag 2 dag 3 dag 4 -- hvile hvile Vc = VELCADE; M = melphalan, P = prednison Dosisændringer ved kombinationsbehandling Dosisændringer og genoptagelse af behandling, når VELCADE indgives i kombination med melphalan og prednison. Før påbegyndelse af en ny behandlingscyklus: Trombocyttal skal være 70 x 10 9 /l, og absolut neutrofiltal skal være 1,0 x 10 9 /l Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser skal være vurderet til grad 1 eller baseline Tabel 3: Dosisændringer under efterfølgende cyklusser: Toksicitet Dosisændring eller udsættelse Hæmatologisk toksicitet i løbet af en cyklus: Hvis der observeres langvarig grad 4 neutropeni eller trombocytopeni, eller trombocytopeni med blødning i den foregående cyklus Hvis trombocyttallet er /l eller ANCværdien 0,75 x 10 9 /l på en VELCADEdosisdag (bortset fra dag 1) Hvis flere VELCADE-doser i en cyklus tilbageholdes ( 3 doser under indgift to gange om ugen eller 2 doser under indgift en gang om ugen) Ikke-hæmatologiske, toksiske hændelser af grad 3 Overvej reduktion af melphalandosis med 25% i den næste cyklus. VELCADE-behandling skal tilbageholdes VELCADE-dosis skal reduceres med 1 dosisniveau (fra 1,3 mg/m 2 til 1 mg/m 2 eller fra 1 mg/m 2 til 0,7 mg/m 2 ) VELCADE-behandlingen skal tilbageholdes, indtil symptomerne på toksiciteten er vurderet til grad 1 eller baseline. VELCADE kan så genoptages med reduktion af et dosisniveau (fra 1,3 mg/m 2 til 1 mg/m 2 eller fra 1 mg/m 2 til 0,7 mg/m 2 ). I tilfælde af VELCADE-relateret neuropatisk smerte og/eller perifer neuropati holdes og/eller modificeres VELCADE som beskrevet i tabel 1. For yderligere oplysninger om melphalan og prednison henvises til produktresumé for disse produkter. Indgivelsesmåde Den rekonstituerede opløsning indgives som en intravenøs bolusinjektion af 3-5 sekunders varighed gennem et perifert eller centralt intravenøst kateter, efterfulgt af skylning med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvæske. 3

4 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for bortezomib, bor eller et eller flere af hjælpestofferne. Stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4). Akut diffus infiltrativ lunge- og perikardial sygdom. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Gastrointestinal toksicitet Gastrointestinal toksicitet, inklusive kvalme, diaré, opkastning og forstoppelse, er meget almindelig ved behandling med VELCADE. Der er rapporteret tilfælde af ileus (med frekvensen ikke almindelig, se pkt. 4.8), og derfor skal patienter, som oplever forstoppelse, monitoreres omhyggeligt. Hæmatologisk toksicitet Behandlingen med Velcade forbindes meget ofte med hæmatologisk toksicitet (trombocytopeni, neutropeni og anæmi). Den mest almindelige hæmatologiske toksicitet er forbigående trombocytopeni. Trombocyttallet var lavest på dag 11 i hver behandlingscyklus med VELCADE. Der var ingen tegn på kumulativ trombocytopeni, heller ikke i det udvidede fase II-forsøg. Det gennemsnitlige trombocyttal nadir var ca. 40% af værdien ved baseline. Hos patienter med fremskreden myelom var sværhedsgraden af trombocytopeni relateret til trombocyttallet før behandlingen: for trombocyttal ved baseline <75.000/µl havde 90% af 21 patienter et tal på /µl under forsøget, herunder 14% <10.000/µl. I modsætning hertil havde kun 14% af 309 patienter med et trombocyttal på >75.000/µl et tal på 25 x 10 9 /l under forsøget. Trombocyttallet skal monitoreres før hver dosis VELCADE. Behandlingen skal indstilles, når trombocyttallet er <25.000/µl og påbegyndes igen med nedsat dosis efter resolution (se pkt. 4.2). De mulige fordele ved behandlingen skal nøje afvejes i forhold til risikoen, især ved moderat til svær trombocytopeni og risikofaktorer for blødning. Derfor skal totale blodtællinger (CBC), inklusive trombocyttal, gennemføres hyppigt under behandlingen med VELCADE. Perifer neuropati Behandling med VELCADE er meget ofte forbundet med perifer neuropati, som er overvejende sensorisk. Der er imidlertid også rapporteret alvorlige tilfælde af motorisk neuropati med eller uden sensorisk perifer neuropati. Forekomsten af perifer neuropati øges tidligt i behandlingen og når et højdepunkt i cyklus 5. Det anbefales, at patienter monitoreres omhyggeligt for symptomer på neuropati, f.eks. brændende fornemmelse, hyperæstesi, hypoæstesi, paræstesi, ubehag, neuropatiske smerter eller svækkelse. Patienter, der oplever ny eller forværret perifer neuropati, bør få foretaget en neurologisk evaluering og kan have brug for, at dosis og behandlingsplan for VELCADE ændres (se pkt. 4.2). Neuropati er blevet håndteret med støttebehandling og andre behandlinger. Bedring eller resolution af perifer neuropati blev rapporteret hos henholdsvis 51% af patienterne med grad 2 perifer neuropati i fase III- myelomatoseforsøget med monoterapi og 71% af patienterne med grad 3 eller 4 perifer neuropati eller perifer neuropati, der førte til seponering af behandlingen i fase IIforsøg. Ud over perifer neuropati kan der forekomme autonom neuropati ved nogle bivirkninger, f.eks. postural hypotension og svær forstoppelse med ileus. Viden om autonom neuropati og dets bidrag til disse uønskede virkninger er begrænset. Krampeanfald Der er rapporteret enkelte tilfælde af krampeanfald hos patienter, som ikke tidligere har oplevet sådanne anfald eller epilepsi. Der skal udvises særlig forsigtighed, ved behandling af patienter med risikofaktorer over for kramper. 4

5 Hypotension Behandlingen med VELCADE forbindes almindeligvis med ortostatisk/postural hypotension. De fleste uønskede virkninger er milde til moderate og ses i hele behandlingsperioden. Patienter, der udvikler ortostatisk hypotension ved VELCADE viste ikke tegn på ortostatisk hypotension før behandlingen med VELCADE. De fleste patienter havde brug for behandling mod ortostatiske hypotension. En lille gruppe patienter med ortostatisk hypotension oplevede synkopale hændelser. Ortostatisk/postural hypotension var ikke akut relateret til bolusinjektion af VELCADE. Mekanismerne ved denne hændelse er ukendt, selvom en komponent kan skyldes autonom neuropati. Autonom neuropati kan relateres til bortezomib, eller bortezomib kan forværre en tilgrundliggende tilstand som f.eks. diabetisk eller amyloid neuropati. Der skal udvises forsigtighed, ved behandling af patienter med tidligere synkope, der får lægemidler som er kendt for at være forbundet med hypotension, eller patienter som er dehydreret pga. tilbagevendende diaré eller opkastning. Håndtering af ortostatisk/postural hypotension kan omfatte justeringer af antihypertensiva, rehydrering eller indgift af mineralkortikosteroider og/eller sympatomimetika. Patienterne skal instrueres i at søge læge, hvis de oplever symptomer på svimmelhed, uklarhed eller besvimelse. Hjertesvigt Der er rapporteret akut udvikling eller forværring af kongestiv hjerteinsufficiens og/eller ny forekomst af nedsat ejektionsfraktion fra venstre ventrikel ved behandling med bortezomib. I et randomiseret, komparativt fase III-forsøg med monoterapi var forekomsten af hjerteinsufficiens i VELCADEgruppen den samme som i dexamethason-gruppen. Væskeretention kan være en forudgående faktor for tegn og symptomer på hjerteinsufficiens. Patienter med risiko for eller med eksisterende hjertesygdom skal monitoreres nøje. EKG-undersøgelser Der har været enkeltstående tilfælde af forlængelse af QT-intervallet i kliniske forsøg; årsagssammenhængen er ikke fastlagt. Lungefunktionsforstyrrelser Der er rapporteret sjældne tilfælde af akut diffuse lungesygdomme (infiltration) med ukendt ætiologi, f.eks. pneumonitis, interstitiel pneumoni, lungeinfiltration og ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) hos patienter i Velcade behandling (se pkt. 4.8). Nogle af disse tilfælde har været uhelbredelige. Et røntgen af brystet anbefales før behandling, for at bestemme om der er behov for yderligere diagnostiske procedurer og for at tjene som udgangspunkt for potentielle lungeforandringer efter behandling. I tilfælde af ny eller forværring af lungesygdom (f.eks. hoste, dyspnø) er det nødvendig med en hurtig diagnosticering og at patienterne behandles i overensstemmelse hermed. Forholdet mellem fordele og risici skal overvejes før behandlingen med VELCADE fortsætter. I et klinisk forsøg døde to patienter (ud af 2) af ARDS tidligt under behandlingen, og forsøget blev stoppet. Patienterne fik højdosis cytarabin (2 g/m 2 dagligt) ved kontinuerlig infusion over en periode på 24 timer med daunorubicin og VELCADE for recidiverende akut myeloid leukæmi (AML). Derfor frarådes det at anvende dette regime ved samtidig administration af højdosis cytarabin (2 g/m 2 dagligt) ved kontinuerlig infusion over en periode på 24 timer. Nedsat nyrefunktion Nyrekomplikationer er hyppige hos patienter med myelomatose. Disse patienter skal monitoreres nøje. (se punkt 4.2 og 5.2) Nedsat leverfunktion Patienter med nedsat leverfunktion skal behandles med største forsigtighed, og der skal overvejes en dosisreduktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). 5

6 Leverreaktioner Der er rapporteret sjældne tilfælde af akut leversvigt hos patienter, der tager flere forskellige slags medicin samtidig og med alvorlige tilgrundliggende helbredsproblemer. Andre rapporter om leverreaktioner omfatter øget leverenzymtal, hyperbilirubinæmi og hepatitis. Sådanne ændringer kan være reversible ved seponering af bortezomib (se pkt. 4.8). Tumorlysessyndrom Da bortezomib er et cytotoksisk stof, som hurtigt kan dræbe maligne plasmaceller, kan der opstå komplikationer i form af tumorlysesyndrom. Patienter med risiko for tumorlysesyndrom er dem, der allerede har en høj tumorbyrde forud for behandlingen. Sådanne patienter skal monitoreres omhyggeligt, og de nødvendige forholdsregler skal tages. Amyloidose Virkningen af bortezomibs proteasomhæmning ved sygdomme forbundet med proteinakkumulation, f.eks. amyloidose, kendes ikke. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Samtidig behandling med andre lægemidler Patienterne skal monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4- hæmmere. Der skal udvises forsigtighed, når bortezomib kombineres med CYP3A4- eller CYP2C19- substrater (se pkt. 4.5). Normal leverfunktion skal bekræftes, og der skal udvises forsigtighed ved patienter der behandles med perorale hypoglykæmika (se pkt. 4.5). Mulige immunkompleksmedierede reaktioner Der er i sjældne tilfælde rapporteret mulige immunkompleksmedierede reaktioner, f.eks. serumsyge, polyarthritis med udslæt og proliferativ glomerulonefritis. Bortezomib bør seponeres, hvis der opstår alvorlige reaktioner. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion In vitro-forsøg viser, at bortezomib er en svag hæmmer af cytokrom P450 (CYP)-isozymer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4. Ud fra det begrænsede bidrag (7%) fra CYP2D6 til metaboliseringen af bortezomib, forventes det ikke, at den CYP2D6-fænotype som metaboliserer dårligt, påvirker den samlede tilbøjelighed for bortezomib. En interaktionsundersøgelse baseret på data fra 12 patienter til vurdering af effekten af ketoconazol, en kraftig CYP3A-hæmmer, viste en gennemsnitlig stigning i AUC for bortezomib på 35% (CI 90% (1,032 til 1,772)). Patienterne skal derfor monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, ritonavir). En interaktionsundersøgelse baseret på data fra 17 patienter til vurdering af effekten af omeprazol, en kraftig CYP2C19-hæmmer, viste ingen signifikant effekt på farmakokinetikken for bortezomib. Hvis der ikke foreligger interaktionsundersøgelser af effekten af CYP3A4-inducere på farmakokinetikken for bortezomib, skal patienterne monitoreres omhyggeligt, når der gives bortezomib sammen med kraftige CYP3A4-inducere (f.eks. rifampicin). En interaktionsundersøgelse til vurdering af effekten af melphalan-prednison på bortezomib viste en stigning på 17% i gennemsnitlig AUC for bortezomib baseret på data fra 21 patienter. Dette anses ikke for at være klinisk relevant. Der er i kliniske forsøg rapporteret hypoglykæmi og hyperglykæmi som ikke almindelige og almindelige bivirkninger hos diabetes-patienter i behandling med orale hypoglykæmika. Patienter i behandling med orale antidiabetika, som behandles med VELCADE, kan have brug for nøje monitorering af deres blodsukkerniveau og justering af deres antidiabetikadosis. 6

7 4.6 Graviditet og amning Det teratogeniske potentiale ved bortezomib er ikke fuldstændigt undersøgt. I ikke-kliniske forsøg havde bortezomib ingen indvirkning på fostrets udvikling hos rotter og kaniner ved den højest tålte dosis hos mater. Der er ikke gennemført dyreforsøg til bestemmelse af bortezomibs effekt på fødslen og den postnatale udvikling (se pkt. 5.3). VELCADE bør kun anvendes på tvingende indikation til gravide. Der foreligger ikke kliniske data for brug af VELCADE under graviditet. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal anvende sikker kontraception under og i 3 måneder efter behandlingen. Hvis VELCADE anvendes under graviditeten, eller hvis patienten bliver gravid, mens hun får dette lægemiddel, skal hun orienteres om de mulige risici for fostret. Det vides ikke, om bortezomib udskilles i modermælken. Som følge af risikoen for alvorlige bivirkninger hos ammede børn, bør amning ophøre under behandling med VELCADE. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner VELCADE påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. VELCADE kan forbindes med træthed (meget almindeligt), svimmelhed (almindeligt), besvimelse (ikke almindeligt), ortostatisk/postural hypotension eller sløret syn (almindeligt). Patienterne skal derfor være forsigtige, når de betjener maskiner eller fører motorkøretøj (se pkt. 4.8). 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger ansås af investigatorerne for mindst at have en mulig eller sandsynlig årsagsmæssig sammenhæng med VELCADE ved gennemførelsen af fem ikke-komparative fase IIforsøg og et komparativt fase III-forsøg med VELCADE versus dexamethason hos 663 patienter med recidiverende eller refraktær multipelt myelom, hvoraf 331 fik VELCADE som det eneste middel. Sikkerhedsdatabasen indeholder data fra patienter med multipelt myelom eller B-celle lymfocytisk leukæmi (CLL). Patienterne blev behandlet med VELCADE som eneste middel eller kombineret med dexamethason. Bivirkningerne er angivet nedenfor i henhold til systemorganklasser og frekvensgrupper. Frekvensen defineres som: Meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til < 1/10); ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100); sjælden ( 1/ til <1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først. Tabel 4: Bivirkninger hos patienter med recidiverende eller refraktær multipelt myelom Undersøgelser Almindelig: vægttab, øget blodlaktatdehydrogenase. Ikke almindelig: øget alaninaminotransferase, øget aspartataminotransferase, øget blodbilirubin, øget basisk fosfatase i blod, øget blodkreatinin, øget blodurinstof, øget gammaglutamyltransferase, øget blodamylase, abnorm leverfunktionstest, fald i antal røde blodlegemer, fald i hvide blodlegemer, fald i blodbikarbonat, uregelmæssig puls, forhøjet C-reaktivt protein, reduceret blodfosfat, vægtøgning. Hjerte Ikke almindelig: hjertestop, kardiogent chok, myokardieinfarkt, angina pectoris, ustabil angina, udvikling eller forværring af kongestiv hjerteinsufficiens (se pkt. 4.4), hjertesvigt, ventikel-hypokinesi, lungeødemer og akutte lungeødemer, sinusstop, fuldstændig atrioventrikulær blokering, takykardi, sinustakykardi, supraventrikulært takykardi, arytmi, atrieflimren, palpitationer. Sjælden: ny forekomst af nedsat ejektionsfraktion fra venstre ventrikel. 7

8 Blod og lymfesystem (se pkt. 4.4) Meget almindelig: trombocytopeni, neutropeni, anæmi. Almindelig: leukopeni, lymfopeni. Ikke almindelig: pancytopeni, febril neutropeni, hæmolytisk anæmi, trombocytopenisk purpura, lymfadenopati. Nervesystemet (se pkt 4.4 og 4.7) Meget almindelige: perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati (se pkt 4.4), paræstesi, hovedpine. Almindelige: polyneuropati, forværret perifer neuropati, svimmelhed (eksklusive vertigo), smagsforstyrrelser, dysæstesi, hypoæstesi, tremor. Ikke almindelig: paraplegia, intrakraniel blødning, subaraknoid blødning, konvulsioner (se pkt. 4.4), perifer motorisk neuropati, synkope, parese, opmærksomhedsforstyrrelser, øget aktivitetsniveau, ageusi, somnolens, migræne, kognitive forstyrrelser, rykvise bevægelser, postural svimmelhed, iskias, mononeuropati, taleforstyrrelser, uro i benene. Øjne Almindelig: sløret syn (se pkt. 4.7), øjensmerter. Ikke almindelig: blødninger i øjet, unormalt syn, tørre øjne, konjunktivitis, udflåd fra øjnene, abnormt syn, blødning i øjet, fotofobi, øjenirritation, øget tåredannelse, konjunktival hyperæmi, opsvulmede øjne. Øre og labyrint Almindelig: vertigo. Ikke almindelig: døvhed, tinnitus, hypoacusis, nedsat hørelse. Luftveje, thorax og mediastinum Meget almindelig: dyspnø Almindelig: anstrengelsesudløst dyspnø, epistaxis, hoste, rhinorre. Ikke almindelig: respirationsstop, hypoksi, pulmonal kongestion, pleuralekssudat, astma, respirationsalkalose, tarkypnø, hvæsen, hæshed, rhinitis, hyperventilation, ortopnø, smerter i thoraxvæggen, sinussmerter, sammensnøret hals, produktiv hoste. Mave-tarm-kanalen (se pkt. 4.4) Meget almindelig: opkastning, diaré, kvalme, forstoppelse. Almindelig: mavesmerter, stomatitis dyspepsi, løs afføring, smerter i øvre abdomen, flatulens, distension af abdomen, hikke, ulceration i mundhulen, faryngolaryngeale smerter, mundtørhed. Ikke almindelig: akut pancreatitis, paralytisk ileus, antibiotikarelateret colitis, colitis, hæmatemes, blødende diaré, blødning i mave/tarm, rektal blødning, enteritis, dysfagi, ubehag i abdomen, opstød, gastroinstestinal motilitetssygdom, orale smerter, opkastning, ændring i afføringsmønster, smerter i milten, øsofagitis, gastritis, gastroøsofageal reflukssygdom, gastrointestinale smerter, gingivalblødning, gingivalsmerter, hiatushernia, irritabel tarm, oral mukosepetekkier, hypersekretion af spyt, belagt tunge, misfarvning af tungen, fastkilen af fæces. Nyrer og urinveje Almindelig: nyrepåvirkning, dysuri. Ikke almindelig: akut nyresvigt, nyresvigt, oliguri, nyrekolik, hæmaturi, proteinuri, urinretention urinfrekvens, mikturationsbesvær, lændesmerter, inkontinens, mikturationstrang. Hud og subkutane væv Meget almindelig: udslæt. Almindelig: periorbitalt ødem, urticaria, pruritisk udslæt, pruritus, erytem, øget svedtendens, tør hud, eksem. Ikke almindelig: vaskulitisk udslæt, erytematøst udslæt, fotosensitivitetsreaktion, kontusion, generel pruritus, makulært udslæt, papulært udslæt, psoriasis, generelt udslæt, ødemer i øjenlågene, ødemer i ansigtet, dermatit, alopeci, neglesygdomme, misfarvning af huden, atopisk dermatit, abnorm hårtekstur, varmeudslæt, nattesved, tryksår, iktyose, knude i huden. 8

9 Knogler, led, muskler og bindevæv Meget almindelig: myalgi. Almindelig: muskelsvækkelse, smerter i muskler og knogler, smerter i ekstremiteter, muskelkramper, artralgi, knoglesmerter, rygsmerter, perifer opsvulmen. Ikke almindelig: muskelspasmer, muskeltrækninger eller fornemmelse af tyngde, muskelstivhed, opsvulmen af led, smerter i ballen, opsvulmen, smerter i kæbe. Det endokrine system Ikke almindelig: uhensigtsmæssig antidiuretisk hormonudskillelse (ADH). Metabolisme og ernæring Meget almindelig: nedsat appetit. Almindelig: dehydrering, hypokaliæmi, hyperglykæmi. Ikke almindelig: hyperkaliæmi, kakeksi, hyperkalcæmi, hypokalcæmi, hypernatræmi, hyponatræmi, hypoglykæmi, hyperurikæmi, B 12 -vitaminmangel, øget appetit, hypomagnesæmi, hypofosfatæmi. Infektioner og parasitære sygdomme Meget almindelig: herpes zoster (inklusive dissemineret). Almindelig: pneumoni, bronkitis, sinusitis, nasofaryngitis, herpes simplex. Ikke almindelig: sepsis, bakteriæmi, pneumoniapneumococcus-infektion, bronkopneumoni, øvre og nedre luftvejsinfektioner, kateterrelateret infektion, pleuralinfektion, haemophilus-infektion, cytomegalovirusinfektion, influenza, infektiøs mononukleose, varicella, urinvejsinfektion, gastroenteritis, candida- infektion, svampeinfektion, post-herpetisk neuralgi, oral candidias, blepharitis, infektion. Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Ikke almindelig: Kateter-relaterede komplikationer, smerter efter procedurer, blødning efter procedurer, forbrændinger. Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl.cyster og polypper) Ikke almindelig: tumorlysesyndrom (se pkt. 4.4). Vaskulære sygdomme Almindelig: hypotension, ortostatisk og postural hypotension (se pkt. 4.4 og 4.7), phlebitis, hæmatom, hypertension. Ikke almindelig: cerebral blødning, vasculitis, cerebrovaskulær ulykke, pulmunalt hypertension, petekkier, ekkymose, purpura, misfarvning af vener, udspilede vener, sårblødning, rødmen, hedeture. Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Meget almindelig: træthed (se pkt 4.7), pyreksi. Almindelig: asteni, svaghed, døsighed, kulderystelser, utilpashed, influenzalignende sygdom, perifere ødemer, brystsmerter, smerter, ødemer. Ikke almindelig: fald, blødning i slimhinde, mukosal inflammation, neuralgi, flebitis på indgivelsesstedet, ekstravasationinflammation, ømhed, erytem på indgivelsesstedet, kuldefornemmelse, trykken for brystet, brystubehag, lyskesmerter, trangbrystethed. Immunsystemet Ikke almindelig: hypersensitivitet, immunocomplex-medieret hypersensitivitet, potentielt immunkompleksmedierede reaktioner som f.eks. serumsyge typereaktion, polyartritis med udslæt og proliferativ glomerulonefritis (se pkt. 4.4). Lever og galdeveje (se pkt. 4.4) Ikke almindelig: hepatitis, hepatisk blødning, hypoproteinæmi, hyperbilirubinæmi. 9

10 Det reproduktive system og mammae Ikke almindelig: tekstikelsmerter og erektil dysfunktion. Psykiske forstyrrelser Almindelig: konfusion, depression, insomnia, uro. Ikke almindelig: agitation, delirium, hallucinationer, rastløshed, humørsvingninger, ændringer i mental status, søvnforstyrrelser, irritation, unormale drømme. Oversigt over sikkerhedsdata hos patienter med tidligere ubehandlet myelomatose: Den følgende tabel 5 beskriver sikkerhedsdata fra 340 patienter med tidligere ubehandlet myelomatose, som fik VELCADE (1,3 mg/m 2 ) kombineret med melphalan (9 mg/m 2 ) og prednison (60 mg/m 2 ) i et prospektivt fase III-forsøg. Overordnet set lignede sikkerhedsprofilen for patienter behandlet med VELCADE som monoterapi den profil, som blev observeret hos patienter behandlet med VELCADE i kombination med melphalan og prednison. Tabel 5: Uønskede hændelser i forbindelse med behandling med lægemidlet rapporteret hos 10% af patienterne behandlet med VELCADE i kombination med melphalan og prednison Vc+M+P M+P (n=340) (n=337) MedDRA-systemorganklasse I alt Toksicitetsgrad, n (%) I alt Toksicitetsgrad, n (%) Foretrukken term n (%) 3 4 n (%) 3 4 Infektioner og parasitære sygdomme Herpes Zoster 39 ( 11) 11 ( 3) 0 9 ( 3) 4 ( 1) 0 Blod og lymfesystem Trombocytopeni 164 ( 48) 60 ( 18) 57 ( 17) 140 ( 42) 48 ( 14) 39 ( 12) Neutropeni 160 ( 47) 101 ( 30) 33 ( 10) 143 ( 42) 77 ( 23) 42 ( 12) Anæmi 109 ( 32) 41 ( 12) 4 ( 1) 156 ( 46) 61 ( 18) 18 ( 5) Leukopeni 108 ( 32) 64 ( 19) 8 ( 2) 93 ( 28) 53 ( 16) 11 ( 3) Lymfopeni 78 ( 23) 46 ( 14) 17 ( 5) 51 ( 15) 26 ( 8) 7 ( 2) Metabolisme og ernæring Anoreksi 64 ( 19) 6 ( 2) 0 19 ( 6) 0 0 Psykiske forstyrrelser Insomni 35 ( 10) 1 ( <1) 0 21 ( 6) 0 0 Nervesystemet Perifer neuropati 156 ( 46) 42 ( 12) 2 ( 1) 4 ( 1) 0 0 Neuralgi 117 ( 34) 27 ( 8) 2 ( 1) 1 ( <1) 0 0 Paræstesi 42 ( 12) 6 ( 2) 0 4 ( 1) 0 0 Mave-tarm-kanalen Kvalme 134 ( 39) 10 ( 3) 0 70 ( 21) 1 ( <1) 0 Diaré 119 ( 35) 19 ( 6) 2 ( 1) 20 ( 6) 1 ( <1) 0 Opkastning 87 ( 26) 13 ( 4) 0 41 ( 12) 2 ( 1) 0 Forstoppelse 77 ( 23) 2 ( 1) 0 14 ( 4) 0 0 Smerter i den øverste del af maven 34 ( 10) 1 ( <1) 0 20 ( 6) 0 0 Hud og subkutane væv Udslæt 38 ( 11) 2 ( 1) 0 7 ( 2) 0 0 Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Træthed 85 ( 25) 19 ( 6) 2 ( 1) 48 ( 14) 4 ( 1) 0 Asteni 54 ( 16) 18 ( 5) 0 23 ( 7) 3 ( 1) 0 Pyreksi 53 ( 16) 4 ( 1) 0 19 ( 6) 1 ( <1) 1 ( <1) 10

11 Herpes zoster virusreaktivering Antiviral profylakse bør overvejes hos patienter, der bliver behandlet med VELCADE. I fase IIIforsøget med tidligere ubehandlede myelomatosepatienter var den samlede forekomst af herpes zosterreaktivering mere almindelig hos patienter behandlet med Vc+M+P sammenlignet med M+P (henholdsvis 14% og 4%). Antiviral profylakse blev administreret til 26% af patienterne i Vc+M+Pgruppen. Forekomsten af herpes zoster blandt patienter i Vc+M+P-behandlingsgruppen var 17% hos patienter, der ikke havde fået antiviral profylakse, sammenlignet med 3% hos patienter, der havde fået antiviral profylakse. Erfaringer efter markedsføringen Klinisk signifikante utilsigtede reaktioner er nævnt i tabel 6, hvis de er indberettet efter godkendelsen af VELCADE og er eller er ikke indberettet fra kliniske forsøg: Frekvensen er ukendt. Tabel 6: Bivirkninger rapporteret efter markedsføringen Infektioner og parasitære sygdomme Ikke kendt: Immunsystemet Ikke kendt: Nervesystemet Ikke kendt: Øjne Ikke kendt: Hjerte Ikke kendt: Herpes meningoencephalitis, septisk shock Angioødem Encefalopati, autonom neuropati Herpes ophthalmicus Luftveje, thorax og mediastinum (se pkt. 4.4) Ikke kendt: Mave-tarmkanalen Ikke kendt: Lever og galdeveje Ikke kendt: Hud og subkutane væv Ikke kendt: 4.9 Overdosering Hjertetamponade, perikardit, hjerte- og hjerte-lungestop, ventrikulær arytmi, totalt atrioventrikulært blok, atrieflimren, takykardi, sinus- og ventrikulær takykardi. Pneumonitis, pneumoni, interstitiel pneumonia, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), akut diffus infiltrativ lungesygdom, pulmonal hypertension, respirationssvigt, pulmonal alveolær blødning, akut lungeødem, lungeødem, lungeemboli, perifer emboli. Iskæmisk colitis Leversvigt Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse Hos patienter er overdosering med mere end det dobbelte af den anbefalede dosis blevet forbundet med akut symptomatisk hypotension og trombocytopeni med dødelig udgang. For prækliniske farmakologiske kardiovaskulære sikkerhedsforsøg, se pkt Der findes ingen specifik antidot mod overdosering af bortezomib. I tilfælde af overdosering skal patientens vitale tegn monitoreres, og der skal ydes relevant, støttende behandling for at opretholde blodtrykket (f.eks. væske, pressorer og/eller inotropiske midler) og kropstemperatur (se pkt. 4.2 og 4.4). 11

12 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre antineoplastiske midler, ATC-kode: L01XX32 Dette lægemiddel er blevet godkendt under særlige omstændigheder. Det betyder, at det af videnskabelige årsager. ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation. Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) vurderer hvert år ny information vedrørende produktet, og produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret. Virkningsmekanisme Bortezomib er en proteasom-hæmmer. Den er specifikt designet til at hæmme chymotrypsinlignende aktivitet ved 26S-proteasom i pattedyrceller. 26S-proteasom er et stort proteinkompleks, som nedbryder ubiquitinerede proteiner. Ubiquitin-proteasom-pathway en spiller en vigtig rolle i reguleringen af omsætningen af specifikke proteiner, som derved opretholder homeostasen i cellerne. Hæmning af 26S-proteasom forhindrer denne målretteede proteolyse og påvirker multiple signalleringskaskader i cellen, hvilket til sidst resulterer i cancer-celle-død. Bortezomib er meget selektivt for proteasom. I koncentrationer på 10 µm hæmmer bortezomib ikke nogen af en lang række screenede receptorer og proteaser og er mere end 1500 gange så selektivt for proteasom end for det næste foretrukne enzym. Kinetikken ved proteasomhæmning blev vurderet in vitro, og det blev påvist, at bortezomib adskiller sig fra proteasom med et t ½ på 20 minutter, hvilket påviser, at proteasomhæmning ved hjælp af bortezomib er reversibel. Bortezomib-medieret proteasomhæmning påvirker cancerceller på flere måder, inklusive men ikke begrænset til ændring af regulatorproteiner, som styrer cellecyklusprogression og aktiveringen af nuklear faktor kappa B (NF-κB). Hæmning af proteasom resulterer i cellecyklusstop og apoptose. NFκB er en transkriptionsfaktor, hvis aktivering kræves til mange aspekter af tumorgenese, inklusive cellevækst og overlevelse, angiogenese, celle-celle-interaktioner og metastase. I myelomer påvirker bortezomib myelomcellernes evne til at interagere med knoglemarvens mikromiljø. Forsøg har påvist, at bortezomib er cytotoksisk over for en række cancercelletyper, og at cancerceller er mere følsomme over for proapoptotiske virkninger af proteasom-hæmning end normale celler. Bortezomib forårsager reduktion af tumorvækst in vivo i mange prækliniske tumormodeller, inklusive i multipelt myelom. Resultater fra in vitro-, ex-vivo- og dyremodelforsøg med bortezomib tyder på, at bortezomib øger osteoblastdifferentieringen og -aktiviteten samt hæmmer osteoklastfunktionen. Disse virkninger er set hos patienter med myelomatose påvirket af en fremskreden osteolytisk sygdom, der har været behandlet med bortezomib. Klinisk effekt hos tidligere ubehandlede myelomatosepatienter: Et prospektivt, internationalt, randomiseret (1:1), åbent klinisk fase III-forsøg (VISTA) med 682 patienter blev gennemført for at bestemme, om VELCADE (1,3 mg/m 2 ) i kombination med melphalan (9 mg/m 2 ) og prednison (60 mg/m 2 ) medførte en forbedring i tid til progression (TTP) ved sammenligning med melphalan (9 mg/m 2 ) og prednison (60 mg/m 2 ) til patienter med tidligere ubehandlet myelomatose. Behandlingen blev givet i højst 9 cyklusser (ca. 54 uger) og blev seponeret før tid ved sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Baselinedemografi og patientkarakteristika er opsummeret i tabel 7. Tabel 7: Oversigt over patient- og sygdomskarakteristika ved baseline i VISTA-forsøget 12

13 Patientkarakteristika Vc+M+P n=344 M+P n=338 Median alder i år (interval) 71,0 (57, 90) 71,0 (48, 91) Køn: mand/kvinde 51% / 49% 49% / 51% Race: kaukasisk/asiatisk/sort/andet 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% Karnofsky performance statusscore 70 35% 33% Hæmoglobin < 100 g/l 37% 36% Trombocyttal < 75 x 10 9 /l <1% 1% Sygdomskarakteristika Myelomatype (%): IgG/IgA/Let kæde 64% / 24% / 8% 62% / 26% / 8% Median 2-mikroglobulin (mg/l) 4,2 4,3 Median albumin (g/l) 33,0 33,0 Kreatininclearance 30 ml/min [n (%)] 20 (6%) 16 (5%) På tidspunktet for en forudspecificeret interimanalyse var det primære effektmål, tid til progression, opnået, og patienterne i M+P-gruppen blev tilbudt Vc+M+P-behandling. Efter interimanalysen blev overlevelsen fortsat fulgt. Median opfølgning var 16,3 måneder. Effektresultaterne fremgår af tabel 8: Tabel 8: Oversigt over effektanalyserne i VISTA-forsøget Effektmål Vc+M+P n=344 M+P n=338 Tid til progression Hændelser n (%) 101 (29) 152 (45) Median a (95% CI) 20,7 md. (17,6, 24,7) 15,0 md. (14,1, 17,9) Hazard ratio b (95% CI) 0,54 (0,42, 0,70) p-værdi c 0, Progressionsfri overlevelse Hændelser n (%) 135 (39) 190 (56) Median a (95% CI) 18,3 md. (16,6, 21,7) 14,0 md. (11,1, 15,0) Hazard ratio b (95% CI) 0,61 (0,49, 0,76) p-værdi c 0,00001 Samlet overlevelse Hændelser (dødsfald) n (%) 45 (13) 76 (23) Hazard ratio b (95% CI) 0,61 (0,42, 0,88) p-værdi c 0,00782 Responsrate n=337 n=331 population e n = 668 CR f n (%) 102 (30) 12 (4) PR f n (%) 136 (40) 103 (31) ncr n (%) 5 (1) 0 CR + PR f n (%) 238 (71) 115 (35) p-værdi d <10-10 Reduktion i serum M-protein n=336 n=331 population g n=667 >=90% n (%) 151 (45) 34 (10) Tid til første respons i CR + PR Median 1,4 md. 4,2 md. Median a responsvarighed CR f 24,0 md. 12,8 md. CR + PR f 19,9 md. 13,1 md. Tid til næste behandling Hændelser n (%) 73 (21) 127 (38) 13

14 Effektmål Median a (95% CI) Vc+M+P n=344 NE (26,1, NE) M+P n=338 20,8 md (18,3, 28,5) Hazard ratio b 0,52 (95% CI) (0,39, 0,70) p-værdi c 0, a Kaplan-Meier-estimat b Estimatet af Hazard ratio er baseret på Cox' proportionelle risikomodel justeret for opdelingsfaktorer: 2-mikroglobulin, albumin og region. Et risikoforhold på mindre end 1 indikerer en fordel for VMP c p-værdi baseret på den stratificerede log-rank-test justeret for opdelingsfaktorer: 2-microglobulin, albumin og region d p-værdi for responsrate (CR + PR) fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-test justeret for opdelingsfaktorer e Responspopulation omfatter patienter, som havde målbar sygdom ved baseline f EBMT-kriterier g Alle randomiserede patienter med sekretorisk sygdom NE: Ikke-estimerbar Klinisk effekt ved recidiverende eller refraktær myelomatose Sikkerheden og effekten ved VELCADE blev vurderet i to forsøg med den anbefalede dosis på 1,3 mg/m 2 : et randomiseret, komparativt fase III-forsøg versus dexametason (Dex) med 669 patienter med recidiverende eller refraktær multipelt myelom, som havde fået 1-3 tidligere behandlinger og et fase II-forsøg med en enkelt gruppe med 202 patienter med recidiverende eller refraktær myelomatose, som havde fået mindst 2 tidligere behandlinger, og som i deres seneste behandlingsregime havde oplevet progression (se tabel 9, 10 og 11). Tabel 9: Dosering i fase II- og fase III-forsøg Fase Plan Dosis Behandling II Vc: Dag 1, 4, 8, 11 (resten dag 12-21) 1,3 mg/m 2 (intravenøs bolus) hver 3. uge x 8 (forlængelse**) III Vc* a) dag 1, 4, 8, 11 (resten dag 12-21) 1,3 mg/m 2 (intravenøs bolus) a) hver 3. uge x 8, derefter b) hver 5. uge x 3 b) dag 1, 8, 15, 22 III Dex 40 mg (oralt) a) dag 1-4, 9-12, b) dag 1-4 a) hver 5. uge x 4 b) hver 4. uge x 5 II Tilføj Dex*** 20 mg (oralt) (dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) hver 3. uge * a) indledende behandling, a) og b) repræsenterer et helt behandlingsforløb ** Forlængelsesforsøg gav patienterne mulighed for at fortsætte med VELCADE, hvis de havde haft gavn af behandlingen *** Hvis de efter 2 eller 4 cyklusser med VELCADE oplevede henholdsvis progression eller stabil sygdom, kunne de få dexamethanson Tabel 10: Patientkarakteristika i fase II- og fase III-forsøg Fase II Vc Fase III Vc Fase III Dex Patientantal, ITT-analyse Mænd i % Medianalder i år (interval) 59 (34-84) 61 (33-84) 61 (27-86) Kaukasisk 81 % 90 % 88 % Karnofsky PS >80% 80 87% 84 % Trombocytter <75.000/ l 21 % 6 % 4 % 14

15 Hæmoglobin <100g/l 44 % 32 % 28 % Median kreatininclearance, ml/min (interval) 74 (14-221) 73,3 (15,6-170,7) 73,3 (15,3-261,1) Myelom-IgG 60 % 60 % 59% Myelom-IgA 24 % 23 % 24% Letkædet myelom 14 % 12 % 13 % Median varighed siden diagnosen (år) 4,0 3,5 3,1 Kromosom 13-abnormiteter 15% 25,7% 25,0% Median 2 mikroglobulin (mg/l) 3,5 3,7 3,6 Median antal tidligere behandlinger (interval)* 6 (2-15) 2 (1-7) 2 (1-8) 1 tidligere behandling >1 tidligere behandling 0 n=132(40%) n= 186 (60%) n= 119 (35%) n= 194 (65%) * Inklusive steroider, alkylerende midler, antracykliner, thalidomid og stamcelletransplantationer Tabel 11: Patienter i behandling med VELCADE i fase II- og III-forsøg Fase II Vc Fase III Vc Fase III Dex Fået mindst 1 dosis n = 202 n = 331 n = 332 Gennemført 4 cyklusser a) alle indl. cyklusser (antal) b) hele behandlingen (antal) c) forlængelse* 69% 29% (8 cyklusser) 9% (11 cyklusser) ikke relevant 27% (8 cyklusser) ikke relevant n = 63 patienter (median 7 cyklusser) eller i alt median 14 cyklusser (interval 7-32) 36% (4 cyklusser) 5% (9 cyklusser) ikke relevant *Patienterne kan fortsætte med behandlingen efter at have gennemført 8 cyklusser, hvis de har gavn af behandlingen. I fase III-forsøget førte behandlingen med VELCADE til signifikant længere tid indtil progression, en signifikant længere overlevelse og en signifikant højere responsrate sammenlignet med behandling med dexametason (se tabel 12) hos alle patienter samt hos patienter, som tidligere havde fået én behandling. Som et resultat af den forud planlagte interimanalyse blev dexametason-gruppen standset på anbefaling fra datamonitoreringskomiteen og fik derefter tilbudt VELCADE uanset sygdommens status. På grund af det tidlige cross-over er den mediane varighed af opfølgningen for de overlevende patienter 8,3 måneder. Både hos de patienter, som var refraktære over for den seneste behandling, og de, der ikke var refraktære, var den samlede overlevelse signifikant længere og responsraten var signifikant højere i VELCADE-gruppen. Ud af de 669 inkluderede patienter var 245 (37%) 65 år eller ældre. Responsparametre samt TTP forblev signifikant bedre for VELCADE uafhængig af alder. Uanset β2-mikroglobulintal ved baseline var alle effektparametre (tiden indtil progression og samlet overlevelse samt responsrate) signifikant forbedrede i VELCADE-gruppen. I den refraktære population i fase II-forsøget blev responsen fastlagt af en uafhængig review-komite, og responskriterierne fra The European Bone Marrow Transplant Group blev brugt. Den mediane overlevelse for alle inkluderede patienter var 17 måneder (interval <1 til 36+ måneder). Denne overlevelse var større end den mediane 6-9 måneders overlevelse, der blev forventet af rådgivende kliniske investigatorer for en lignende patientpopulation. Ved multivarians analyse var responsraten uafhængig af myelomtype, performance status, kromosom 13 deletion-status, eller antallet eller typen af tidligere behandling; patienter, som havde fået 2 eller 3 tidligere behandlinger, havde en responsrate på 32% (10/32) og patienter, som havde fået mere end 7 tidligere behandlinger, havde en responsrate på 31% (21/67). Tabel 12: Resume over sygdomsresultater fra fase III- og II-forsøg Fase III Fase III Fase III fase II Alle patienter 1 tidligere 15

16 Tidsrelaterede hændelser TTP, dage [95% CI] 1 års overlevelse, % [95% CI] Bedste respons behandling Dex Vc Dex Vc n=333 a n=336 a n=132 a n=119 a 189 b [148, 211] 80 d [74,85] 106 b [86, 128] 66 d [59,72] 212 d [188, 267] 89 d [82,95] 169 d [105, 191] 72 d [62,83 ] Dex >1 tidligere behandling 2 tidligere behandli nger Vc Dex Vc n=200 a n=217 a n=202 a 148 b [129, 192] 73 [64,82] 87 b [84, 107] 62 [53,71] 210 [154, 281] (%) Vc n=315 c Dex n=312 c Vc n=128 n=110 Vc n=187 Dex n=202 CR 20 (6) b 2 (<1) b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR + ncr 41 (13) b 5 (2) b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR+ ncr + PR 121 (38) b 56 (18) b 57 (45) d 29 (26) d 64 (34) b 27 (13) b (27)** CR + ncr+ PR+MR Median varighed dage (måneder) Tiden indtil respons CR + PR (dage) 146 (46) 242 (8.0) 108 (35) 169 (5.6) 66 (52) 246 (8.1) 45 (41) 189 (6.2) 60 Vc n= (43) 63 (31) (35)** 238 (7.8) 126 (4.1) * a Intent to Treat (ITT) population b p-værdi fra den stratificerede log-rank test; analyse ud fra behandling udelukker opdeling på tidligere behandling; p<0,0001 c Responspopulation omfatter patienter, som havde målbar sygdom ved baseline og fik mindst 1 dosis forsøgsmedicin. d p-værdi fra Cochran-Mantel-Haenszel chi-square-testen justeret for opdelingsfaktorer; analyse ud fra behandling udelukker opdeling på tidligere behandling *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); ncr=cr (IF+) I fase II-forsøget kunne de patienter, som ikke havde en optimal respons på behandlingen med VELCADE alene, få højdosis dexamethason sammen med VELCADE (se tabel 9). Protokollen tillod, at patienterne fik dexametason, hvis de havde haft en mindre end optimal respons på VELCADE alene. I alt har 74 vurderbare patienter fået dexamethason sammen med VELCADE. 18% af patienterne nåede eller havde en forbedret respons (MR (11%) eller PR (7%)) med kombinationsbehandlingen. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter intravenøs bolusindgift af en dosis på 1,0 mg/m 2 og 1,3 mg/m 2 til 11 patienter med myelomatose og kreatininclearance-værdier på mere end 50 ml/min., var de gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer efter første dosis af bortezomib henholdsvis 57 og 112 mg/ml. Ved efterfølgende doser lå de gennemsnitlige maksimale observerede plasmakoncentrationer på ng/ml for en dosis på 1,0 mg/m 2 og på ng/ml for en dosis på 1,3 mg/m 2. Fordeling Den gennemsnitlige distributionsvolumen (V d ) for bortezomib var l efter indgift af enkeltdoser eller gentagne doser på 1,0 mg/m 2 eller 1,3 mg/m 2 til patienter med myelomatose. Dette tyder på, at bortezomib i stor udstrækning distribueres til perifert væv. I bortezomibs koncentrationsinterval på 0,01-1,0 µg/ml var in vitro proteinbindingen gennemsnitligt 82,9% i humant plasma. Fraktionen af bortezomib bundet til plasmaproteiner var ikke koncentrationsafhængig. 385* 16

17 Metabolisme In vitro-forsøg med humane levermikrosomer og cdna-udtrykte cytokrom P450-isozymer indikerer, at bortezomib hovedsageligt metaboliseres ved oxydering via cytokrom P450-enzymer, 3A4, 2C19 og 1A2. Den primære metabolisme er deborering, hvorved der dannes to deborerede metabolitter, som efterfølgende undergår hydroksylering til flere metabolitter. Deboronerede bortezomibmetabolitter er inaktive som 26S-proteasomhæmmere. Elimination Den gennemsnitlige eliminationshalveringstid (t 1/2 ) for bortezomib efter gentagne doser var mellem timer. Bortezomib elimineres hurtigere efter første dosis end efter de efterfølgende doser. Den gennemsnitlige totale clearance var 102 og 112 l/t. efter første dosis på henholdsvis 1,0 mg/m 2 og 1,3 mg/m 2. For efterfølgende doser lå den gennemsnitlige totale clearance på l/t. og l/t. for doser på henholdsvis 1,0 mg/m 2 og 1,3 mg/m 2. Særlige populationer Nedsat leverfunktion Officielle forsøg med patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke gennemført på nuværende tidspunkt (se pkt. 4.4). Ved manglende data er VELCADE kontraindiceret til patienter med stærkt nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). Nedsat nyrefunktion Et farmakokinetisk forsøg er foretaget hos patienter med varierende grad af nedsat nyrefunktion, som blev klassificeret i følgende grupper i henhold til deres kreatininclearance (CrCl): Normal (CrCl 60ml/min/1,73 m 2, n=12), Mild (CrCl=40-59 ml/min/1,73m 2, n=10), Moderat (CrCl=20-39 ml/min/1,73 m 2, n=9) og Alvorlig (CrCl < 20ml/min/1,73 m 2, n=3). En gruppe dialysepatienter, som fik VELCADE efter dialyse, blev også inkluderet i forsøget (n=8). Patienterne fik administreret intravenøse doser VELCADE på 0,7 til 1,3 mg/m 2 to gange ugentlig. Eksponering for VELCADE (dosis-normaliseret AUC og Cmax) var sammenlignelig for alle grupper (se pkt. 4.2). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Bortezomib var positivt for klastogen aktivitet (strukturelle kromosomafvigelser) i in vitro-analysen af kromosomafvigelser ved hjælp af ovarieceller fra kinesiske hamstre (CHO) i koncentrationer så lave som 3,125 µg/ml, som var den lavest vurderede koncentration. Bortezomib var ikke genotoksisk i in vitro-analyser af mutagenicitet (Ames test) og in vivo-analyser af mikronukleus hos mus. Toksicitetsudviklingsforsøg på rotter og kaniner har vist fosterdødelighed ved maternelt toksiske doser, men ingen direkte fostertoksicitet ved ikke maternelt toksiske doser. Der er ikke gennemført fertilitetsforsøg, men vurdering af reproduktivt væv har fundet sted i generelle toksicitetsforsøg. I forsøg med 6-måneders rotter, sås degenerative virkninger i både testikler og ovarier. Det er derfor sandsynligt, at bortezomib kan have en potentiel virkning på enten mandlig eller kvindelig fertilitet. Peri- og postnatale udviklingsforsøg er ikke gennemført. I generelle toksicitetsforsøg med flere cyklusser med rotter og aber omfattede de vigtigste målorganer mave-tarm-kanalen, hvilket resulterede i opkastning og/eller diaré, hæmatopoietisk og lymfatisk væv, hvilket resulterede i perifere blodcytopenier, lymfoidt vævsatrofi og hæmatopoietisk knoglemarvshypocellularitet, perifer neuropati (set hos aber, mus og hunde) som involverer sensoriske nerveaxoner og mindre forandringer i nyrerne. Alle disse målorganer har vist partiel til fuld restitution efter ophør af behandlingen. Baseret på dyreforsøg synes gennemtrængningen af bortezomib gennem blod/hjerne-barrieren at være begrænset, om overhovedet nogen og relevansen for mennesker er ukendt. Farmakologiske forsøg vedrørende kardiovaskulær sikkerhed med aber og hunde viser, at intravenøse doser på ca. 2-3 gange den anbefalede kliniske dosis på mg/m 2 -basis er forbundet med pulsstigninger, fald i kontraktilitet, hypotension og dødsfald. Akut internvention med positive inotropiske eller 17