Præsentation. Popularitet. Program. Definition. Publikationer om epigenetik. Epigenetik - betyder det noget for klinisk praksis?

Transkript

1 1 Epigenetik - betyder det noget for klinisk praksis? Præsentation Rune Andersen Seniorforsker, psykolog, ph.d. runan@regionsjaelland.dk 2 Program Popularitet Definition Epigenetiske mekanismer Klassiske studier Behandling MENTAB-projektet Opsummering Metodiske overvejelser Fremtiden? Litteratur 3 4 Publikationer om epigenetik Definition Ordet epi er af græsk oprindelse og betyder egentlig ved siden af. Genetik handler om arvelighed, og hvordan vores gener videreføres fra generation til generation. Epigenetikken, derimod, beskæftiger sig med de arvelige forandringer, der ikke direkte involverer forandringer i selve det arvelige materiale, DNA. 5 6

2 7 Epigenetiske mekanismer De to primære epigenetiske mekanismer er acetylering af histonerne og methylering af DNA et. Aflæsningen af den grundlæggende basesekvens i DNA afhænger af kromosomproteiner kaldet histoner, der pakker et DNA-molekyle ekstremt tæt sammen. Sammen udgør DNA og histoner en struktur kaldet kromatin, og når histoner acetyleres skabes en løs kromatinstruktur, som bevirker at genet bliver tilgængeligt for aflæsning og dermed aktiveret. Når DNA bliver udsat for methylering, bliver der tilføjet en lille molekyle uden på DNA-basen cytosin kaldet en methylgruppe, der kan være med til at forhindre aflæsning og aktivering. Hvor aktivt et gen er kan måles ved hvor meget RNA, der afkoder DNA et og danner protein til cellerne, det afskriver. 8 Epigenetiske forandringer hos tvillinger Epigenetiske forandringer hos tvillinger To enæggede tvillinger kan have vidt forskellige epigenetiske profiler, selv om de er genetisk identisk, fordi de gennem hele livsforløbet, ikke kun den tidlige opvækst, har været udsat for forskellige miljøpåvirkninger. Der er hos tvillingebørn blevet påvist forskelle og forandringer over tid i methyleringsgrad for gener, som koder for signalstoffer i hjernen, der knyttes til udvikling af psykiske sygdomme. Dette demonstrerer tydeligt, at miljøet medbestemmer de gener, som aktiveres og præger sygdomsrisiko. Nogle gener er dog mere påvirkelige af miljøet, og er mere plastiske, end andre, og miljøpåvirkninger kan også regulere aktiveringen af hele grupper af gener Arvelighed hos tvillinger Klassiske studier Nyfødte rotteunger der opfostres af ukærlige mødre, udvikler ændringer i den måde de reagerer på stress, fordi omsorgssvigtet slukker de gener, som under normale omstændigheder lukker ned for stress

3 13 Klassiske studier Der sker en øget methylering og dermed blokering af det gen, som danner glukokortikoid-receptorer (NR3C1), der dæmper dannelsen af stresshormoner under belastning. De omsorgssvigtede rotteunger mishandlede i øvrigt efterfølgende deres eget afkom, og videregav på denne måde sårbarhed for stress og ændrede epigenetiske forhold. Tidlig stresspåvirkning, både før og efter fødselstidspunktet, kan medføre epigenetiske ændringer og øge risikoen for psykiske sygdomme. Stresspåvirkning hos forældre og bedsteforældre kan også medføre nedarvede epigenetiske ændringer. Arvematerialet hos hanmus ændres, hvis de udsættes for kronisk stress, og dette videreføres til ungerne, som får dårlig regulering af reaktioner på stress, og hermed større risiko for udvikling af psykisk sygdom. Denne epigenetiske ændring af arvematerialet, der passerer ned gennem generationer og kaster grus i maskineriet, kaldes genomisk imprinting, og videregives via kønscellerne. Hvor varig betydning denne sociale arv har, og hvor bestandig overføringen er, forbliver endnu uklar, men alt peger dog heldigvis på, at den kan være reversibel I vinteren oplevede den hollandske befolkning i den tyskbesatte del af Holland en hungerkatastrofe af dimensioner - Den Hollandske Hungervinter. Cirka mennesker døde af sult og underernæring den vinter. I november lå den gennemsnitlige dagsration for voksne på omkring 1000 kalorier om dagen, og i februar var den helt nede på cirka 580 kalorier om dagen. Et kvart århundrede senere kunne man mærke efterdønningerne af den hollandske hungervinter på en helt uventet kant. Det viste sig nemlig, at der var flere med bl.a. diagnoserne skizofreni og depression, der var født i 1945 end i årene lige før og lige efter

4 19 Klassiske studier Tidlige skadelige påvirkninger som omsorgssvigt, misbrug eller vold medfører også epigenetiske ændringer hos mennesker. Et studie (McGowan et al., 2009) viste at mænd, der havde begået selvmord, og som var blevet misbrugt, i modsætning til mænd, der havde begået selvmord, men som ikke var blevet misbrugt, havde øget methylering af genet, som danner glukokortikoid-receptorer. Misbrug efterlod altså ofrene mærket på samme måde som de omsorgssvigtede rotter. Flere andre studier af både dyr og mennesker demonstrerer også epigenetiske ændringer som følger af traumer og vilkår i både barndommen og voksenalderen. 20 Personlighed Epigenetisk forskning kan være med til at forklare hvordan personlighedstræk udvikles og ændres. Forskelle i enæggede tvillingers risikotagning og sårbarhed over for stress relaterer til forskelle i methyleringsgraden af DLX1 genet, der regulerer transkriptionen af gener vigtig for hæmning af centralnervesystemet og stress (Kaminsky et al., 2008). Genetiske dispositioner for udvikling af personlighedstræk kan altså brydes i det dynamiske samspil med miljøet, og ikke determinere ens kognitive, emotionelle, interpersonelle og adfærdsmæssige tilgang til verden. De sammenhængende epigenetiske forandringer sker gennem hele livet, men præges dog mest i de tidlige opvækstår, og kan potentielt være objektivt målbare markører for afvigende personlighedstræk, der øger den aktuelle risiko for udvikling af psykisk sygdom. Vejen fra genotype til fænotype er i psykiatrisk forskning præget af mangel på præcis og underbygget viden. Der er endnu ikke fundet valide endofænotyper, en betegnelse for patogenetiske og patofysiologiske markører, for psykiske sygdomme. Dette skyldes, at prædisponerende geners udtryk påvirkes og reguleres af nedarvede og miljøbetingede epigenetiske ændringer. Den resulterende epitype er dynamisk forbundet til både arv og miljøfaktorer Et studie (Unternaehrer et al., 2013) har vist, at akut psykosocial stress medfører næsten øjeblikkelig ændring i methyleringen af oxytocin receptor genet (OXTR), der regulerer hormonet og signalstoffet oxytocin, som påvirker følelsen af stress og velvære. Udefrakommende stress tyder altså på at kunne medføre epigenetiske tilstandsforandringer, som måske også kan markere direkte og umiddelbar biologisk sårbarhed for udvikling af psykisk sygdom. Epigenetisk stabilisering i de tidlige år, eksempelvis af en risikovariant af genet FKBP5, der producerer et protein, som er med til at kontrollere kroppens stressreaktion, kan medføre enten en høj følsomhed over for stress, eller en høj modstandskraft over for stress (Klengel et al., 2013). Hvis en person har haft en traumatisk barndom, vil det medføre en stabil epigenetisk ændring af genvarianten, så personen får høj følsomhed for stress. Omvendt vil en person med genvarianten, som ikke har haft en decideret traumatisk barndom, have en en høj modstandskraft over for stress

5 25 Miljøbetingede epigenetiske ændringer af genetiske risikovarianter kan således øge risikoen for psykiske sygdomme som blandt andet angstlidelser og depressioner flere gange den normale. Tidlig opsporing og behandling af personer, som har en epigenetisk skrøbelig stressfysiologi, forårsaget af mishandling og omsorgssvigt samt risikogener, kan i fremtiden måske forhindre livslange eftervirkninger. Risikogener og epigenetiske ændringer heraf koder ikke direkte for psykisk sygdom. De fejlkoder for proteiner af betydning for hjernecellers metabolisme og neurotransmission. Dette medfører forstyrrelse i hjernens samlede integration og koordination af forskellige hjernecentres funktioner, og videre forstyrrelse af både affektive og kognitive processer, der kan betyde sårbarhed over for udvikling af psykisk sygdom. De fleste psykiske sygdomme er udviklingsforstyrrelser, hvor hjernens opbygning og funktionelle tilstand, især under opvæksten, fejludvikles. 26 Særligt skizofreni opfattes i dag som en neurobiologisk udviklingsforstyrrelse, hvor dysfunktionel synaptisk transmission mellem nervecellerne spiller en vigtig rolle. Denne dysfunktion er blevet tilskrevet en arvelighed på op mod 80 procent, men identificerede risikogener bidrager hver kun med en mindre effekt, og de overlapper også med risiko for bipolær affektiv lidelse. Desuden diagnosticeres kun omkring halvdelen af genetisk ens, enæggede tvillinger, som har en tvilling med skizofreni, selv med skizofreni. Miljøbetingede epigenetiske ændringer kan måske bidrage til bedre at forklare, hvad der leder til udtryk af symptomer på skizofreni, og andre psykotiske lidelser. I et studie (Dempster et al., 2011) med 22 enæggede tvillingepar, hvor den ene tvilling enten havde skizofreni eller bipolær affektiv lidelse og den anden var rask, fandt man at der var karakteristiske forskelle i methyleringen af risikogener mellem både de to diagnosegrupper og mellem de syge og raske tvillinger. Epigenetiske undersøgelser kan altså måske anvendes differentialdiagnostisk til at skelne mellem forskellige sygdomme med overlappende symptomer, samt sværhedsgrad af symptomer og tærskelværdi for symptomudvikling DNA methylering ved udvikling af psykose 29 30

6 31 Et forskerhold (Weaver et al., 2006) slettede den epigenetiske signatur, som havde programmeret rotternes adfærd som spæde, ved at sprøjte særlige enzymer ind direkte i hjernen, der fjernede methyleringen. Dette normaliserede både deres regulering af stressreaktioner og niveau af stresshormoner. Det omvendte gjorde sig i øvrigt gældende, når forskerholdet øgede methyleringen hos rotter, som havde haft en kærlig opvækst. De fik således samme stressreaktioner og produktion af stresshormoner som de omsorgssvigtede rotter. 32 Dyreforsøg har vist, at epigenetiske markører, der styrer hjernens funktioner, kan ændres. De eksperimentelle metoder, som anvendes i dyreforsøg, hvor indsprøjtninger i bestemte hjerneområder medfører epigenetiske ændringer, kan dog næppe anvendes på mennesker på grund af deres invasive karakter og risiko for utilsigtede bivirkninger. Håbet er at kunne opdage epigenetiske lægemidler, der har specifik virkningsprofil på de grundlæggende sygdomsmekanismer i især synaptisk transmission og neuroendokrine forhold. Siden 1950 erne er der ikke fremkommet reel bedre virkningsprofil for psykofarmaka, men nye lægemidler, der hæmmer eller fremmer acetylering af histoner og methylering af DNA, viser stor potentiale., blandt andet af skizofreni med antipsykotika, har også vist at kunne påvirke epigenetiske reguleringsmekanismer. Mere forskning i epigenetiske sygdomsprofiler og epigenetisk betingede virkningsmekanismer for psykofarmaka kan således måske medvirke til at optimere og individualisere behandlingsstrategier Produktion af proteiner, herunder enzymer og strukturelle proteiner, som genudtryk kontrollerer, er unik i de forskellige hjernevæv, og prøvetagning af genudtryk i perifere biologiske mål, eksempelvis blod eller spyt, ikke er lige så pålidelig som i selve hjernevævet. Hvis behandlingen ikke er målrettet mod enzymer og proteiner i specifikt hjernevæv, kan det have katastrofale konsekvenser, da enzymer og proteiner i øvrigt hjernevæv, der er funktionelt vigtigt, kan dysreguleres og dermed beskadige hjernevævet. For at målrette behandling er det nødvendigt først at identificere og karakterisere enzymer, der regulerer aflæsningen af de enkelte gener, og proteiner, der afkoder disse, og derefter designe lægemidler, der påvirker produktion og nedbrydning af dem

7 37 Psykoterapeutisk behandling MENTAB-projektet Ændringer i epigenetiske mekanismer, som er med til at forårsage psykiske sygdomme, lader til at være reversible og fleksible. Mentaliseringsbaseret terapi af kvinder med borderline personlighedsforstyrrelse Behandling med psykofarmaka er dog måske ikke så effektiv som psykologiske og adfærdsmæssige interventioner, da disse spiller direkte og naturligt sammen med de epigenetiske mekanismer. Et studie (Perroud et al., 2013) har undersøgt den epigenetiske effekt af dialektisk adfærdsterapi hos patienter med borderline personlighedsforstyrrelse, som grundlæggende har vanskeligt ved at regulere deres følelser. Studiet viste at methyleringen af genet, som koder for brain-derived neurotropic factor (BDNF), der blandt andet influerer på hjernens synaptiske plasticitet, ændredes efter den psykoterapeutiske behandling, og korrelerede med ændringer i psykopatologi. En neuropsykiatrisk undersøgelse af effekt og forandringsmekanismer 38 Formål Baggrund Det primære formål med MENTAB projektet er at undersøge effekt og forandringsmekanismer ved mentaliseringsbaseret terapi (MBT) af kvindelige patienter med borderline personlighedsforstyrrelse (BP). Den mentaliseringsbaserede behandling søger at udvikle og stabilisere BP-patientens evne til at mentalisere; evnen til at tænke realistiske og nuancerede tanker om hvordan egne og andres reaktioner kan hænge sammen med indre mentale tilstande; forestillinger, følelser, intentioner, impulser mv. Nedsat mentaliseringsevne kan bl.a. relateres til forstyrrelser i de tidlige tilknytningsrelationer og traumatiske oplevelser i opvæksten. Behandlingens effekter vil blive vurderet på sygdomssymptomer, affektregulering og psykosocial funktionsevne. Patienter med BP har relativt øget metylering og dermed nedsat aktivitet af gener, der indgår i den biologiske regulering af affekt og stress. Eksempelvis er der påvist nedsat aktivitet af monoaminooxydase A-genet (MAOA) og hermed nedsat nedbrydning og øgede mængder af noradrenalin, serotonin og dopamin i hjernen, der associeres med aggressiv adfærd (Dammann et al., 2011). Type og grad af barndomstraumer korrelerer hos BP-patienter med methylering af glukokortikoid-receptorer (NR3C1), der dæmper dannelsen af stresshormoner under belastning (Perroud et al., 2011). Dialektisk adfærdsterapeutisk behandling af BP-patienter, ændrede methyleringen af genet, som koder for brain-derived neurotropic factor (BDNF), der blandt andet influerer på hjernens synaptiske plasticitet. Ændringer i methylering af BDNF-genet korrelerede desuden medændringer i psykopatologi. (Perroud et al., 2013) Design Undersøgelsesprogram INKLUSION 6 MÅNEDER 12 MÅNEDER Undersøgelsen er et naturalistisk, case-kontrol effektstudie, hvor kvindelige patienter med BP i alderen år, gennemgår et 1-årigt, intensivt behandlingsforløb med MBT på Psykiatrisk Klinik i Roskilde. Patienterne (n=50) gennemgår et omfattende undersøgelsesprogram før, under og efter behandling, og forandringer vil blive sammenlignet med en tilsvarende rask kontrolgruppe (n=50), som gennemgår samme undersøgelsesprogram med ½ og 1 års mellemrum. PSYKOPATOLOGI AFFEKTREGULERING PSYKOSOCIAL FUNKTION NEUROPSYKOLOGI SELVBIOGRAFISK HUKOMMELSE STRESSREGULERING NEUROPLASTICITET EPIGENETIK PSYKOPATOLOGI AFFEKTREGULERING PSYKOSOCIAL FUNKTION NEUROPSYKOLOGI STRESSREGULERING NEUROPLASTICITET EPIGENETIK PSYKOPATOLOGI AFFEKTREGULERING PSYKOSOCIAL FUNKTION NEUROPSYKOLOGI SELVBIOGRAFISK HUKOMMELSE STRESSREGULERING NEUROPLASTICITET EPIGENETIK 41 42

8 43 Formål Hypoteser Undersøge epigenetiske ændringer i DNA methylering af gen promotere for neuropeptider og neurotransmittere, der relaterer til symptomer og forstyrrelser i personlighed, adfærd, affektregulering og kognition samt kortisol og BDNF niveauer hos kvinder med BP i MBT behandling. 1. At relatere epigenetisk programmering (DNA-methylerings mønstre) til barndomstraumer og forældres opdragelsestil. 2. At identificere epigenetiske markører for psykopatologi og dysfunktionelle træk ved personlighed, adfærd, affektregulering og kognition. 3. At sammenligne epigenetiske forandringer med forandringer i symptomer, affektregulering, og kognition efter et intensivt forløb med mentaliseringsbaseret terapi. 4. At undersøge sammenhængen mellem forandring i DNA-methylering af glukokortikoid receptor gen promotor med stresshormonet kortisol, og sammenhængen mellem forandring i DNA-methylering af BDNF receptor gen promotor med BDNF biokemisk markør for neuroplasticitet efter behandling med mentaliseringsbaseret terapi. 1. DNA methylering af gen promotere for neuropeptider og neurotransmittere, der relaterer til symptomer og forstyrrelser i personlighed, affektregulering og kognition, fremstår væsentligt forskelligt mellem patienter og raske kontrolpersoner. 2. DNA methylering af specifikke gen promotere udgør biologiske markører for psykopatologi og dysfunktionelle træk ved personlighed, affektregulering og kognition. 3. DNA methylering af specifikke gen promotere er præget af tidlig opvækst og relaterer til barndomstraumer og forældres opdragelsesstil. 4. Ændringer i DNA methylering af specifikke gen promotere relaterer til forandringer i psykopatologi, affektregulering, kognition samt kortisol og BDNF niveauer efter psykoterapeutisk behandling. 5. Der er specifikke sammenhænge mellem forandring i DNA-methylering af glukokortikoid receptor gen promotor med stresshormonet kortisol, og mellem forandring i DNA-methylering af BDNF receptor gen promotor med BDNF biokemisk markør for neuroplasticitet efter behandling med mentaliseringsbaseret terapi. 44 Opsummering Opsummering Den udvidede arvelighedsforståelse, epigenetisk forskning har bidraget til, repræsenterer et paradigmeskift i forståelsen af årsager til psykiske sygdomme. Molekylærbiologiske forklaringer har nedvurderet kontekstafhængigheden af geners aktivitet, og underforstået træk som genetisk forudbestemte. Tidlig stresspåvirkning kan omprogrammere hele den epigenetiske regulering af det komplekse samspil mellem hypothalamus, hypofysen og binyrerne (kendt som HPA-aksen), og vedvarende forstyrre håndteringen af stress og øge risikoen for ikke kun psykiske sygdomme, men også for blandt andet svækkelse af immunsystemet, overvægt, forhøjet blodtryk, hjerteproblemer og sukkersyge. Nu tyder det på, at epigenetiske ændringer kan have større betydning for udvikling af psykisk sygdom end akkumulationen af risikogener med lille gennemslagskraft Metodiske overvejelser Metodiske overvejelser Forskning i psykiatrisk epigenetik vil formentlig blive banebrydende for forståelsen af koblingen mellem opvækst, biologi og psykiatri. Der er dog mange metodiske og tekniske udfordringer : Forsøgssample Studiedesign Analyse og tolkning Overfortolkning Oversimplificering Klinisk betydning Kausalitet versus korrelation Hvor skal man kigge på genomet, og hvad skal man kigge efter? Teknologien er endnu ikke perfekt Sample-størrelsen er for lille, og samplen er for heterogen Forskel mellem dyreforsøg og menneskestudier Forskelle mellem kropsvæv og celler 47 48

9 49 Archer T, Beninger RJ, Palomo T, Kostrzewa RM. Epigenetics and biomarkers in the staging of neuropsychiatric disorders. Neurotox Res. 2010;18(3-4): Bagot RC, Meaney MJ. Epigenetics and the biological basis of gene x environment interactions. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010;49(8): Bale TL, Baram TZ, Brown AS, Goldstein JM, Insel TR, McCarthy MM, Nemeroff CB, Reyes TM, Simerly RB, Susser ES, Nestler EJ. Early life programming and neurodevelopmental disorders. Biol Psychiatry. 2010;68(4): Boks MP, de Jong NM, Kas MJ, Vinkers CH, Fernandes C, Kahn RS, Mill J, Ophoff RA. Current status and future prospects for epigenetic psychopharmacology. Epigenetics Jan 1;7(1) Dempster EL, Pidsley R, Schalkwyk LC, Owens S, Georgiades A, Kane F, Kalidindi S, Picchioni M, Kravariti E, Toulopoulou T, Murray RM, Mill J. Disease-associated epigenetic changes in monozygotic twins discordant for schizophrenia and bipolar disorder. Hum Mol Genet Sep 9. Depue RA. Genetic, environmental, and epigenetic factors in the development of personality disturbance. Dev Psychopathol 2009;21: Devlin AM, Brain U, Austin J, Oberlander TF. Prenatal exposure to maternal depressed mood and the MTHFR C677T variant affect SLC6A4 methylation in infants at birth. PLoS One Aug 16;5(8):e Diorio J, Meaney MJ. Maternal programming of defensive responses through sustained effects on gene expression. J Psychiatry Neurosci. 2007;32(4): Docherty S, Mill J. Epigenetic mechanisms as mediators of environmental risks for psychiatric disorders. Psychiatry. 2008;7(12): Fagiolini M, Jensen CL, Champagne FA. Epigenetic influences on brain development and plasticity. Curr Opin Neurobiol. 2009;19(2): Fraga MF et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(30): Gräff J, Mansuy IM. Epigenetic codes in cognition and behaviour. Behav Brain Res. 2008;192(1): Gräff J, Mansuy IM. Epigenetic dysregulation in cognitive disorders. Eur J Neurosci. 2009;30(1):1-8. Haggarty P, Hoad G, Harris SE, Starr JM, Fox HC, Deary IJ, Whalley LJ. Human intelligence and polymorphisms in the DNA methyltransferase genes involved in epigenetic marking. PLoS One. 2010;5(6):e Haque FN, Gottesman II, Wong AH. Not really identical: epigenetic differences in monozygotic twins and implications for twin studies in psychiatry. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2009;151C(2): Heijmans BT, Mill J.Commentary: The seven plagues of epigenetic epidemiology. Int J Epidemiol Feb;41(1):74-8 Hunter RG. Epigenetic effects of stress and corticosteroids in the brain. Front Cell Neurosci. 2012;6:18. Kaminsky Z, Petronis A, Wang SC, Levine B, Ghaffar O, Floden D, Feinstein A. Epigenetics of personality traits: an illustrative study of identical twins discordant for risk-taking behavior. Twin Res Hum Genet. 2008;11(1):1-11. Kinnally EL, Feinberg C, Kim D, Ferguson K, Leibel R, Coplan JD, John Mann J. DNA methylation as a risk factor in the effects of early life stress. Brain Behav Immun. 2011;25(8): Klengel T, Mehta D, Anacker C, Rex-Haffner M, Pruessner JC, Pariante CM, Pace TW, Mercer KB, Mayberg HS, Bradley B, Nemeroff CB, Holsboer F, Heim CM, Ressler KJ, Rein T, Binder EB. Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene-childhood trauma interactions. Nat Neurosci Jan;16(1): doi: /nn Epub 2012 Dec 2. Lister R, Mukamel EA, Nery JR, Urich M, Puddifoot CA, Johnson ND, Lucero J, Huang Y, Dwork AJ, Schultz MD, Yu M, Tonti-Filippini J, Heyn H, Hu S, Wu JC, Rao A, Esteller M, He C, Haghighi FG, Sejnowski TJ, Behrens MM, Ecker JR. Global epigenomic reconfiguration during mammalian brain development. Science Aug 9;341(6146): doi: /science Epub 2013 Jul 4. Masterpasqua F (2009). "Psychology and epigenetics". Review of General Psychology 13 (3): McGowan PO, Sasaki A, D'Alessio AC, Dymov S, Labonté B, Szyf M, Turecki G, Meaney MJ. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009;12(3): McGowan PO, Szyf M. The epigenetics of social adversity in early life: implications for mental health outcomes. Neurobiol Dis. 2010;39(1): Menger Y, Bettscheider M, Murgatroyd C, Spengler D. Sex differences in brain epigenetics. Epigenomics. 2010;2(6): Mill J, Tang T, Kaminsky Z, Khare T, Yazdanpanah S, Bouchard L, Jia P, Assadzadeh A, Flanagan J, Schumacher A, Wang SC, Petronis A. Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major psychosis. Am J Hum Genet. 2008;82(3): Miller G. Epigenetics. The seductive allure of behavioral epigenetics. Science 2010;329(5987):24-7. Murgatroyd C, Spengler D. Epigenetic programming of the HPA axis: early life decides. Stress. 2011a;14(6): Murgatroyd C, Spengler D. Epigenetics of early child development. Front Psychiatry. 2011b;2:16. Murgatroyd C, Spengler D. Genetic variation in the epigenetic machinery and mental health. Curr Psychiatry Rep. 2012;14(2): Oberlander TF, Weinberg J, Papsdorf M, Grunau R, Misri S, Devlin AM. Prenatal exposure to maternal depression, neonatal methylation of human glucocorticoid receptor gene (NR3C1) and infant cortisol stress responses. Epigenetics. 2008;3(2): Perroud N, Paoloni-Giacobino A, Prada P, Olié E, Salzmann A, Nicastro R, Guillaume S, Mouthon D, Stouder C, Dieben K, Huguelet P, Courtet P, Malafosse A. Increased methylation of glucocorticoid receptor gene (NR3C1) in adults with a history of childhood maltreatment: a link with the severity and type of trauma. Transl Psychiatry Dec 13;1:e59. doi: /tp Perroud N, Salzmann A, Prada P, Nicastro R, Hoeppli ME, Furrer S, Ardu S, Krejci I, Karege F, Malafosse A. Response to psychotherapy in borderline personality disorder and methylation status of the BDNF gene. Transl Psychiatry Jan 15;3:e207. Petronis A. Epigenetics as a unifying principle in the aetiology of complex traits and diseases. Nature. 2010;465(7299): Pidsley R, Mill J. Epigenetic studies of psychosis: current findings, methodological approaches, and implications for postmortem research. Biological psychiatry Jan 15;69(2): Poulter MO, Du L, Weaver IC, Palkovits M, Faludi G, Merali Z, Szyf M, Anisman H. GABAA receptor promoter hypermethylation in suicide brain: implications for the involvement of epigenetic processes. Biol Psychiatry. 2008;64(8): Ptak C, Petronis A. Epigenetic approaches to psychiatric disorders. Dialogues Clin Neurosci. 2010;12(1):25 Radley JJ, Kabbaj M, Jacobson L, Heydendael W, Yehuda R, Herman JP. Stress risk factors and stress-related pathology: neuroplasticity, epigenetics and endophenotypes. Stress. 2011;14(5): Reichenberg A, Mill J, MacCabe JH. Epigenetics, genomic mutations and cognitive function. Cogn Neuropsychiatry. 2009;14(4-5): Roth TL, Sweatt JD. Epigenetic marking of the BDNF gene by early-life adverse experiences. Horm Behav. 2011;59(3): Schmidt U, Holsboer F, Rein T. Epigenetic aspects of posttraumatic stress disorder. Dis Markers. 2011;30(2-3): Sun H, Kennedy PJ, Nestler EJ. Epigenetics of the Depressed Brain: Role of Histone Acetylation and Methylation. Neuropsychopharmacology Jun 13. doi: /npp [Epub ahead of print] Svrakic DM, Cloninger RC. Epigenetic perspective on behavior development, personality, and personality disorders. Psychiatr Danub. 2010;22(2): Szyf M, McGowan P, Meaney MJ (January 2008). "The social environment and the epigenome". Environ. Mol. Mutagen. 49 (1): Tsankova N, Renthal W, Kumar A, Nestler EJ. Epigenetic regulation in psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2007;8(5): Tung J, Barreiro LB, Johnson ZP, Hansen KD, Michopoulos V, Toufexis D, Michelini K, Wilson ME, Gilad Y. Social environment is associated with gene regulatory variation in the rhesus macaque immune system. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(17): Tyrka AR, Price LH, Marsit C, Walters OC, Carpenter LL. Childhood adversity and epigenetic modulation of the leukocyte glucocorticoid receptor: preliminary findings in healthy adults. PLoS One. 2012;7(1):e Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci. 2004;7(8): Weaver IC, Champagne FA, Brown SE, Dymov S, Sharma S, Meaney MJ, Szyf M. Reversal of maternal programming of stress responses in adult offspring through methyl supplementation: altering epigenetic marking later in life. J Neurosci. 2005;25(47): Weaver IC, Meaney MJ, Szyf M. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Proc Natl Acad Sci U S A Feb 28;103(9): Epub 2006 Feb 16. Weaver IC. Epigenetic programming by maternal behavior and pharmacological intervention. Nature versus nurture: let's call the whole thing off. Epigenetics. 2007;2(1):22-8. Wolf C, Linden DE. Biological pathways to adaptability--interactions between genome, epigenome, nervous system and environment for adaptive behavior. Genes Brain Behav. 2012;11(1):3-28. Wolkowitz OM, Reus VI, Mellon SH. Of sound mind and body: depression, disease, and accelerated aging. Dialogues Clin Neurosci. 2011;13(1): Wong CC, Caspi A, Williams B, Craig IW, Houts R, Ambler A, Moffitt TE, Mill J. A longitudinal study of epigenetic variation in twins. Epigenetics. 2010;5(6): Zaman R. Psychological treatments and brain plasticity. Psychiatr Danub. 2010;22(1):6-9. Fremtiden? Fremtiden? 50 Fremtiden? Litteratur 51 52