Cancerforebyggelse med fytokemikalier

Transkript

1 Cancerforebyggelse med fytokemikalier Cancer Prevention with Phytochemicals Johnny Normann Olsen (200128) Ankerhus Seminarium, Sorø 26. maj 2003 Vejleder: Niels Holmquist Nøgleord: cancer / kræft, forebyggelse, frie radikaler, antioxidanter, fytokemikalier / sekundære stoffer, fytoøstrogener / hormonlignende stoffer, økologi, bio-tilgængelighed, næringsrekommandationer, videnskabsteori, videnskabeligt praksisideal, forskning, sundhedsøkonomi.

2 Indholdsfortegnelse Abstract 4 Forord 5 Professionsrettet perspektivering 6 1. Indledning BAGGRUND OG RELEVANS VIDENSKABSTEORETISK FORFORSTÅELSE FORMÅL PROBLEMFORMULERING GENSTANDSFELT OG AFGRÆNSNING METODEOVERVEJELSER STRUKTURERING AF PROJEKTET 9 2. Forskning og videnskabsteori INDFLYDELSE PÅ ANBEFALINGERNE FOR INDTAG AF FRUGTER, BÆR OG GRØNTSAGER Biologisk baggrund - den humane celle REPLIKKATION AF DNA CELLEDELING MUTATION DNA-REPARATIONSMEKANISMER APOPTOSE Cancer BEGREBSAFKLARING MODEL OVER UDVIKLING AF CANCER FOREKOMSTEN AF KRÆFT I DANMARK I HVILKET OMFANG KAN CANCERFORMER FOREBYGGES? SUNDHEDSMÆSSIGE OG SUNDHEDSØKONOMISKE BEREGNINGER Frie radikaler BEGREBSAFKLARING DANNELSE AF FRIE RADIKALER Kroppens antioxidative forsvar og fytokemikalier BEGREBSAFKLARING ANTIOXIDATIVE FORSVARSSYSTEMER TEORI OM ANTIOXIDANTERS SYNERGETISKE, ADDERENDE EFFEKT FRUGT OG GRØNT ALLIGEVEL IKKE SÅ SUNDT!? 25

3 7. Fødekilder til udvalgte fytokemikalier SVOVLHOLDIGE FORBINDELSER FENOLER OG POLYFENOLER CAROTENOIDER FYTOSTEROLER KVÆLSTOFHOLDIGE STOFFER TERPENOIDER Forsøg med fytokemikalier som cancerhæmmere LYCOPEN Klassifikation og kemisk struktur af lycopen Hvorfor er lycopen interessant? Lycopen-kilder Epidemiologiske undersøgelser af relationen mellem cancer og indtag af tomatprodukter Dyremodelsforsøg om relation mellem lycopen og cancer Lycopens virkningsmekanismer i relation til cancer Bio-tilgængelighed af lycopen og anvendelse i cancerforebyggelse LIGNANER Klassifikation og kemisk struktur af lignaner Metode til måling af lignan-indtag Hvorfor er lignaner interessante? Plantelignan-kilder Lignaners cancerhæmmende effekter Lignaner og cancerformer Lignaners virkningsmekanismer i relation til cancer Anvendelse i cancerforebyggelse Kan bestemte frugter, bær og grøntsager anbefales? ANBEFALINGER FOR INDTAG AF FRUGTER, BÆR OG GRØNTSAGER GRUPPERING AF VEGETABILIER TOTALT ANTIOXIDANTINDHOLD ØKOLOGISKE FØDEVARER BIO-TILGÆNGELIGHED AF ANTIOXIDANTER/FYTONUTRIENTER Konklusion 39 Afsluttende perspektivering 41 Litteraturliste 42 Bilag

4 Abstract Health calculations suggest that the Danish population, by increasing their intake of fruits and vegetables to 500 grams a day, could prolong their life expectancy with minimum 1,5 years and at best 3,3 years. Thus, a decrease in the cancer incidence from 22,312 to 17,507 yearly cases would contribute to this development. Since 1998, the Danish Veterinary and food Administration has recommended the Danish people a daily intake of 600 grams of fruits and vegetables through the campaign known as 6 om dagen (Six a day). Their latest report from 2002 concludes that it is not possible to recommend specific kinds of fruits and vegetables. The recommendations are build on research litterature based on a positivistic, scientific theory of science demanding the randomized, doubleblind controlled clinical trial. The affiliated research paradigm defines a set of rules to play by the criteria for good research practice. The paradigm, however, is hidden, i.e. not made aware of, which means that it is never a topic for discussion. It must be characterized as problematic that the institution making out the recommendations follow a paradigm which is not reflected on the Danish Veterinary and food Administration wear blinkers yet they pretend to see all. This instinctive attachment to the paradigm means that recommendations regarding specific fruits and vegetables cannot be made out because of the demands on documentation. A Danish consensus report on prevention of life style related diseases, emphasizes that the fulfilment of the demand on documentation is not to be determined by the establishment of certainty, but by the establishment of likelihood of the effect. The antioxidant effect is likely to be the main mechanism responsible for the cancer-preventive properties of fruits and vegetables. Hence it follows that fruits and vegetables particularly rich in antioxidants may be recommended. A hormone normalizing effect also seems to contribute to the cancer-preventive properties of fruits and vegetables. For this reason also specific foods particularly high in phytoestrogens may be recommended.

5 Forord Cancer er en multifaktorel sygdom bestående af genetiske forhold hos det enkelte individ, kost- og livsstilsfaktorer samt faktorer i det omgivende miljø. Utilstrækkeligt indtag af grøntsager og frugt er således kun én af mange bidragende faktorer i cancerudviklingen, hvorfor det er meningsløst at se isoleret på cancerproblematikken og tro at cancer kan forebygges blot ved at følge retningslinierne for indtag af frugter, bær og grøntsager. Blandt andre ansvarlige kostfaktorer, som gennem tiderne har været fremme, kan nævnes: for højt indtag af kvælstof (N) i form af kostens proteiner og luftens kvælstof, for højt indtag af fedt og mættet fedt, svær overvægt, for højt indtag af alkohol samt indtag af en for raffineret kost med for lavt indhold af bl.a. kostfibre. Af ikke-kostrelaterede bidragsydere kan nævnes stråling, rygning, kemiske stoffer, stress og fysisk inaktivitet. Da det ikke i tilfredsstillende grad ville være muligt at afdække alle disse aspekter af cancerudviklingen i indeværende projekt, har jeg valgt at fokusere på et aspekt af kosten som i de senere år har fået megen opmærksomhed, nemlig indtaget af frugter, bær og grøntsager. Levnedsmiddelstyrelsen lancerede således i 1998 kampagnen 6 om dagen spis mere frugt og grønt. I dag, ca. 5 år senere, spiser danskerne i gennemsnit 380 gram frugt og grønt om dagen, hvor indtaget ved kampagnens begyndelse var på 280 gram. Der er dog endnu langt til de ønskelige 600 gram om dagen. Der foreligger i øjeblikket ingen specifikke anbefalinger ud over at man bør spise 6 portioner frugt og grønt om dagen. Men er det ligegyldigt, hvilke frugter og grøntsager vi spiser - eller er der belæg for at udvide anbefalingerne med mere klare og specifikke anbefalinger således at bestemte frugter og grøntsager favoriseres eller anbefales i særlig grad? I seneste rapport fra 2002 konkluderes: det er heller ikke muligt at anbefale særlige frugter og grøntsager. Spørgsmålet er imidlertid, hvilke kriterier denne konklusion bygger på. Er det muligt at en offentlig støttet kampagne bygger sine anbefalinger udelukkende på ét bestemt videnskabeligt praksisideal, og dermed per automatik underkender eksistensen af divergerende opfattelser af god forskningspraksis?

6 Professionsrettet perspektivering I hvilke erhvervsmæssige sammenhænge kunne indeværende bachelorprojekt tænkes at finde anvendelse? Bachelorprojektet udspringer af en praktikperiode hos Økologiens Hus, Århus (Økologisk Landsforening), hvor én af mine arbejdsopgaver var at undersøge i hvilket omfang, der er belæg for at anbefale økologiske fødevarer frem for konventionelle. Dette var ensbetydende med et omfattende litteraturstudie inden for økologiske fødevarer og menneskets sundhed et studie som har fundet sin naturlige plads i indeværende projekt med det overordnede formål at vejlede i cancerforebyggelse. Således er formålet med Fødevaredirektoratets kampagne 6 om dagen ligeledes at vejlede i en generel forebyggelse af livsstilssygdomme, herunder cancer. Indeværende projekt kunne for så vidt være en arbejdssituation i erhvervslivet, fx for kampagnen 6 om dagen eller Kræftens Bekæmpelse, hvor ernæringsfaglige litteraturstudier lægger til grund for ernæringsanbefalinger med karakter af en generel vejledning af befolkningen.

7 1. Indledning 1.1 Baggrund og relevans Siden registreringen af cancertilfælde påbegyndtes i 1942 har incidensen af cancertilfælde gennem årene været jævnt stigende. Således er der i dag årligt 350 nye tilfælde per indbyggere. Det årlige antal dødsfald beløber sig til omkring , hvilket svarer til 25% af alle dødstilfælde. Cancer er dermed den næsthyppigste dødsårsag efter hjerte-karsygdomme. 1 Allerede for mere end 60 år siden påviste A. Tannenbaum ved dyreforsøg at kosten spiller en rolle for udviklingen og væksten af tumorer. Data fra 1995 viser, at 20-42% af alle cancerdødstilfælde i USA menes at kunne undgås ved kostomlægning. Således er kosten næst efter rygning den førende bidragsyder til incidensen af cancer og dødelighed. 2 Først i foråret 1997 påbegyndtes i Danmark arbejdet hen imod en formulering af mængdeanbefalinger for indtagelse af frugter, grøntsager og kartofler til raske danskere med henblik på primær forebyggelse af livsstilssygdomme. I september 1998 lanceredes kampagnen 6 om dagen spis mere frugt og grønt. Tal fra 2001 viser, at danskerne i gennemsnit spiser frugt og grønt 2,8 gange om dagen, hvilket er under halvdelen af de ønskede 6 om dagen. Desuden viser undersøgelsen at kvinder oftere spiser frugt og grønt end mænd. 2 ud af 3 danskere ved at frugt og grønt kan forebygge kræft og 2 ud af 3 mener, at de allerede spiser tilstrækkeligt med frugt og grønt det er der dog kun 6-7%, som gør. 3 I rapporten 6 om dagen sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser konkluderes, at danskerne ved indtag af 500 gram frugter og grøntsager om dagen minimum ville kunne leve gennemsnitligt 1,5 år længere. Antallet af kræfttilfælde ville falde med om året, hvilket svarer til 22%. Beregninger viser samtidig, at et øget antal ældre ikke nødvendigvis vil betyde en voldsom stigning i sundhedsvæsenets udgifter. De øgede omkostninger, som følge af flere ældre, kan reduceres til 7 kroner om dagen per dansker (38 mio. kr.), idet 4800 færre om året vil få kræft og 3000 færre vil dø af en hjertekarsygdom. Hertil kommer en forlængelse af levetiden samt en forbedring af livskvaliteten generelt. 4 Kampagnen 6 om dagen har tilsyneladende haft en effekt. Tal fra Danmarks Statistik viser at danskerne spiste flere grøntsager i år 2000 end de gjorde i midten af 90 erne. Fra 1996 til 2000 er indtaget af tomater og agurker øget, mens der for gulerødder og løg ses et fald i indtag. 5 To uafhængige undersøgelser viser, at danskerne p.t. spiser 380 gram frugt og grønt om dagen, hvilket er 100 gram mere end for bare få år siden. 6 Således er der dog endnu langt til målet på 600 gram om dagen 1 Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s Bidlack, Wayne R. et al., 1998, s Kræftens Bekæmpelse, Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, 2002, s NYT, 2001, s Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, 2002, s. 15.

8 1.2 Videnskabsteoretisk forforståelse Indeværende bachelorprojekt bygger på litteratur udarbejdet på grundlag af en positivistisk, naturvidenskabelig videnskabsteori med dertilhørende randomiserede, dobbeltblinde klinisk kontrollerede forsøg. Til trods for dette er jeg ikke ubetinget enig i, at al anvendelig viden fremkommer ved at følge kriterierne for en sådan videnskabsteori. Fx er jeg af opfattelsen at også erfaringsbaseret viden i nogle tilfælde kan og bør tillægges mere værdi. En kritik af denne videnskabelige arbejdsmetode er at finde i kapitel 2. Forskning og videnskabsteori, hvor jeg har valgt at tage udgangspunkt i Laila Launsøs behandling af begreberne videnskabsteori og paradigme med deraf affødte videnskabsideal. Dette skyldes at et af formålene med dette projekt er at afklare, hvorledes det herskende videnskabsteoretiske forskningspraksisideal influerer på de anbefalinger, som Fødevaredirektoratet udsender. 1.3 Formål Formålet med projektet er: 1. At klarlægge fytokemikaliers potentielle forebyggende rolle i udviklingen af cancer, samt at undersøge hvilke sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser et forhøjet indtag af frugter, bær og grøntsager vil have for den danske befolkning. 2. At undersøge, hvorvidt der er belæg for at de nuværende anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager kan udvides gennem opstilling af mere klare og specifikke retningslinier for forebyggelse af cancer. 3. At afklare den p.t. herskende videnskabsteoretiske forskningspraksis og dens indflydelse på de danske anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager. 1.4 Problemformulering Hvorledes kan fytokemikalier bidrage til forebyggelse af cancer? Hvilke sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser vil et øget indtag af frugter, bær og grøntsager have for den danske befolkning? Hvordan lyder de officielle anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager i Danmark? Kunne man forestille sig en revidering eller udvidelse af de nuværende anbefalinger i relation til cancer og hvordan bør anbefalingerne i så fald være? Hvorledes influerer den herskende videnskabsteoretiske forskningspraksis på de danske anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager? 1.5 Genstandsfelt og afgrænsning I indeværende projekt behandles fytokemikaliers potentielle cancerforebyggende effekt. Der afgrænses således fra beskæftigelse med andre faktorer, som kan have indflydelse på udviklingen af cancer.

9 Kemoterapi, genterapi, hormonterapi, samt kost- og livsstilsfaktorer såsom fedtindtag, fysisk aktivitet og inaktivitet, rygning o. lign inddrages dermed ikke. Der sættes fokus på Fødevaredirektoratets anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager. Kun kriterierne for hvad Fødevaredirektoratet kan anbefale ud fra en naturvidenskabelig, positivistisk videnskabsteoretisk praksis vil blive behandlet - der afgrænses således fra hvordan, dvs. udformningen af budskabet. Endelig ønskes at redegøre for de sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser (baseret på beregninger), som et forhøjet indtag af frugter, bær og grøntsager muligvis vil afstedkomme. 1.6 Metodeovervejelser Til udarbejdelsen af indeværende bachelorprojekt er benyttet ernæringsfaglige grundbøger i kombination med litteratur fra en forudgående litteratursøgning foretaget fra Danmarks Natur- og Lægevidenskabelige Biblioteks (DNLB) søgebase Cosmos, Public Medicine (PubMed) på Bibliotek.dk samt Biblioteket for Vejle By og Amt. DNLB og de offentlige biblioteker er blevet brugt til at finde generel baggrundsviden, mens PubMed og til dels DNLB er blevet brugt til søgning efter relevante forskningsrapporter af nyere dato. Af generelle søgeord er benyttet: kræft, cancer, antioxidants, phytochemicals, videnskabsteori og paradigme. Desuden er mere specifikke søgeord som tomatoes, lycopen, flax seed, lignans og organic benyttet på PubMed. På hjemmesiden for kampagnen 6 om dagen ( er der hentet relevant litteratur i form af diverse publikationer. 1.7 Strukturering af projektet Kapitel 2 giver et indblik i den dominerende videnskabsteoretiske forskningspraksis med dens spilleregler og diskuterer/problematiserer dens indflydelse på de officielle anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager fra Fødevaredirektoratet. Kapitel 3 tjener som nødvendig biologisk baggrundsviden i relation til udviklingen af cancer. I kapitel 4 introduceres begrebet cancer og sammenhængen mellem cancer og indtag af frugter, bær og grøntsager. Kapitel 5 gør rede for frie radikalers rolle i cancerudviklingen. Kapitel 6 præsenterer de antioxidative forsvarsmekanismer og en muligvis epokegørende teori om antioxidanters synergetiske virkningsmekanismer fremføres. Desuden introduceres begrebet fytokemikalier. I kapitel 7 grupperes ud fra nuværende viden udvalgte fødekilder efter deres primære indhold af fytokemikalier. Kapitel 8 er en gennemgang af vor nuværende viden om to velundersøgte fytokemikalier, lycopen og lignaner, i relation til cancer. I kapitel 9 gøres rede for Fødevaredirektoratets anbefalinger for indtag af frugt og grønt. Herefter opstilles en række faktorer, ud fra hvilke det kunne være muligt at anbefale bestemte frugter, bær og grøntsager. I kapitel 10 konkluderes ud fra projektets analyse på problemstillingerne.

10 2. Forskning og videnskabsteori Hvad er god forskning og hvornår er noget videnskabeligt bevist? Al forskning, som senere bliver forvandlet til videnskabeligt dokumenterede facts, er baseret på et sæt regler for hvad god forskning er et såkaldt paradigme. Der findes ingen fælles definition på begrebet paradigme, men en definition kunne være en kollektiv faglig selvforståelse, som Laila Launsø frit oversætter den amerikanske fysiker og filosof Thomas Kuhns definition. Et paradigme er med andre ord et udryk for vores rationalitetsforståelser og de erkendelsesinteresser, som er styrende for vores søgen, og i høj grad grænserne for vores søgen, efter en erkendelse. Et paradigme kan altså siges at være de dybeste, grundlæggende begrundelser, der afgør, om vi mener noget er rigtigt og fornuftigt og vice versa. 7 Helt præcist opererer Launsø med følgende forståelse af paradigmebegrebet: 1. forskerens grundlæggende syn på deres forskningsemne, fx en læges sygdomsopfattelse, en ingeniørs syn på energi, en psykologs menneskeopfattelse, en historikers syn på samfundsforandring. (Dog bygger en hvilken som helst fagdisciplin på en for-forståelse af mennesket, samfundet og historien. Forforståelsen kan dog være mere eller mindre klargjort for forskeren selv) 2. forskernes videnskabsopfattelse, som indeholder grundlæggende holdninger til forskningens funktion i samfundet og overvejelser i forbindelse med eksempelvis, hvilke forskningsopgaver der bør prioriteres, og hvilke metoder der bør anvendes. 8 Det dominerende paradigme inden for den lægevidenskabelige forskning er af Laila Launsø benævnt det mekanistiske objektiverende videnskabsparadigme. Videnskabsidealet er her at være i stand til at opstille og begrunde lovmæssigheder. Dette stiller bl.a. krav til gennemførelse af randomiserede dobbeltblinde kontrollerede kliniske forsøg kun herigennem kan sandheden og valid dokumentation findes. Således vil et paradigme tillade visse teorier, men forbyde andre. 9 I indeværende bachelorprojekt eksemplificeres dette ved at Fødevaredirektoratets paradigme tillader dem at udstede anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager generelt, men samtidig forbyder dem at udstede specifikke anbefalinger om indtag af bestemte typer af frugter, bær og grøntsager. Dokumentationen for en forebyggelsesindsats må overholde visse kriterier, heriblandt nogle af en meget hæmmende karakter. Launsø benytter som et meget beskrivende eksempel herpå en begivenhed fra 1847 med den østrig-ungarnske læge Ignaz Semmelweis. Semmelweis introducerede en ny procedure for desinfektion. Metoden blev epokegørende for dødeligheden med 20 års forsinkelse. Semmelweis udelukkede andre tænkelige variabler og kunne påvise, at metoden nedsatte dødeligheden fra 11,4% i 7 Launsø, Laila, 1996, s Launsø, Laila, 1996, s Launsø, Laila, 1996, s og s. 219.

11 1846 til 1,27% efter indførelsen af metoden i Trods de umiddelbare evidente resultater var disse empiriske data ikke nok til at Semmelweis nye metode straks kunne accepteres tværtimod blev den totalt forkastet. Den danske professor Carl Edvard Levy konkluderede i 1848: Hans anskuelser synes for uklare, hans iagttagelser for flygtige, hans Erfaringer for usikre, til deraf at udlede videnskablige Resultater. Semmelweis teori gik på at sygdomsfremkaldende partikler blev overført fra menneske til menneske ved berøring, hvilket stred imod den gængse, herskende opfattelse, at sygdom havde relation til forholdene i luften. Først 20 år senere, da Pasteur og Koch havde opstillet en teoretisk referenceramme (mikrobiologien), gav Semmelweis teori rationel mening og kunne accepteres. 10 Et af kriterierne til dokumentation er åbenbart, at nye teorier ikke må være i modstrid med eksisterende teorier! Men det var jo for mere end 150 år siden siden dengang må der være sket meget!? Relationen til problemstillingen i indeværende bachelorprojekt er dog ikke svær at få øje på. Til trods for en nylig revideret teori om antioxidanters indbyrdes virkningsmekanismer, holder forskere stædigt fast i forsøgsdesign, der bygger på de hidtil anerkendte teorier vel at mærke uden at nævne denne nyskabende teori i sammenhæng med deres forskningsarbejde. Dette kan føre til fejlfortolkninger af forskningsarbejdet fra bl.a. pressens side, hvilket bidrager negativt til den i forvejen enorme forvirring omkring fødevarers dårlige og gode ernæringsmæssige egenskaber. Gode, men ikke-tidssvarende teorier skal åbenbart ikke sådan uden videre forkastes (Se kapitel 6.4 og 6.5). I konsensusudtalelsen fra en konsensuskonference om forebyggelse af livsstilssygdomme hedder det om krav til dokumentation af effekten af en forebyggende indsats: Ønsket om dokumentation er grundlæggende forbundet med et ønske om sikkerhed og særligt med et ønske om, at man i sine handlinger anvender rationelle midler til at nå sine mål. Dokumentationen af effekt af en forebyggelsesindsats kan være mange forskellige ting, og det er vigtigt at evalueringen af et projekt står i rimeligt forhold til projektets omfang. Kernen i det krav om dokumentation som kan stilles til en forebyggende indsats er, at der kan argumenteres for en vis sandsynlighed for, at en eventuel effekt ikke er et udslag af en tilfældig udvikling. Dokumentationen ligger med andre ord ikke i, at der er etableret vished men i, at der er etableret en sandsynlighed. 13 Om valg af metode og undersøgelsesdesign udtales: er det vores opfattelse, at flere eksperter har en tilbøjelighed til ensidigt at fremhæve en bestemt metode eller et bestemt undersøgelsesdesign som vejen til at skaffe sikkerhed for, at en intervention har en bestemt effekt. 14 Den kvalitative metode er altså ikke generelt den kvantitative overlegen eller omvendt, ligesom et kontrolgruppe-design ikke altid er bedste løsning metoder bør vælges afhængigt af situationen og eventuelt anvendes i en givtig kombination Launsø, Laila, 1996, s Blomhoff, Rune et al., 2002, s Heart Protection Study Collaborative Group, 2002, s Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, 1996, s Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, 1996, s Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, 1996, s. 17.

12 Problemet med en metodemæssig ensidighed kan endvidere være, at metoden i sig selv får en dominerende indflydelse på opfattelsen af problemstillingerne. Spidst formuleret kan man sige, at hvis man kun har en hammer, har alle ens problemer en tendens til at ligne søm. 16 Helt grundlæggende vil jeg dog tilslutte mig Latours påstand om at det dominerende videnskabsteoretiske praksisideal (positivistisk, naturvidenskabelig / mekanistisk, objektiverende) er en social konstruktion. En række aktører inden for det videnskabelige samfund har haft magt til at definere, hvad der er videnskabeligt og dermed også hvad der ikke er videnskabeligt! 17 Lægevidenskaben domineres i dag af den randomiserede dobbeltblinde kontrollerede kliniske undersøgelsesmetode, som har fået status som den eneste rigtige videnskabelige metode. Lægestanden er altså lykkedes i at overbevise størstedelen af befolkningen om rigtigheden af det positivistisk, naturvidenskabeligt baserede paradigmes virkelighedsbillede og videnskabsideal, som hver dag øger indflydelse på os alle. Gennem lærebøger, aviser, ugeblade m.m. er vi oplært til at se sygdom og behandling gennem lægevidenskabens briller og har således nærmest ubemærket overtaget paradigmets værdier. Metoden og det bagvedliggende paradigme er altså skjult og aldrig til diskussion, hverken i faggruppen selv, i andre faggrupper eller blandt brugerne af det etablerede sygehusvæsen. 18 Således reflekteres aldrig over brugen af den lægevidenskabelige metode og ej heller over alternativer til denne. 19 Sagt på en anden måde - det er problematisk, når dem som udsteder anbefalinger aldrig har lært at se - om ikke blinde, så går de med skyklapper på, men lader alligevel som om de ser alt. 2.1 Indflydelse på anbefalingerne for indtag af frugter, bær og grøntsager De danske anbefalinger for indtag af frugter, bær og grøntsager er altså underlagt et herskende forskningsparadigme, som via et sæt spilleregler dikterer, hvad der er god forskning og tilsvarende hvad der ikke er god forskning. Dette betyder, at den forskning som ligger til grund for Fødevaredirektoratets anbefalinger nødvendigvis må overholde det regelsæt med de krav til videnskabelig dokumentation, som her stilles. Som ovenfor citeret fra konsensusrapporten bør en dokumentation for et forebyggende initiativ ikke være betinget af, at der er etableret vished om virkningen, men derimod være betinget af at der sandsynligvis er en virkning. Ifølge konsensusrapporten fra 1996 ville det altså være muligt for Fødevaredirektoratet at anbefale bestemte frugter, bær og grøntsager, som sandsynligvis kan have en overlegen cancerforebyggende effekt set i forhold til andre frugter, bær og grøntsager. Om en sådan sandsynlighed er til stede viderebehandles i kapitel 8 og Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, 1996, s Launsø, Laila, 1996, s Launsø, Laila, 1996, s Launsø, Laila, 1996, s. 201.

13 3. Biologisk baggrund - den humane celle Cancer er resultatet af en række abnormaliteter under celledelingen Replikkation af DNA Molekylet DNA er den eneste celle, som er i stand til at duplikere sig selv uden forudgående information fra andre cellekomponenter. Under replikkationen separeres de to strenge i dobbelt-helixet og hver eksponerede streng fungerer som skabelon for dannelsen af basepar ved hjælp af frit deoxyribonucleotid; A med T og G med C. Enzymet DNA-polymerase forbinder 50 frie nucleotider hvert sekund mens det bevæger sig langs strengen og danner en ny komplementær streng til begge skabelonstrenge af DNA. Resultatet er to identiske molekyler af DNA, hvoraf den ene streng i hvert molekyle stammer fra det originale molekyle og den anden streng er nysyntetiseret. Udover DNA-polymerase kræves en række proteiner for at DNA-syntese kan finde sted. Et protein bestemmer, hvor duplikationen af strengen skal begynde, mens et andet åbner DNA-helixet, så det kan kopieres. Proteiner forhindrer desuden indvikling og sammenfiltring, når helixet ruller sig ud og sammen igen. Proteinkomplekset, som udfører DNA-replikkationen, er delvist forankret til stedet, hvor de to strenge deler sig under replikkationen. Når enden af et DNA-molekyle nås, vil der ikke være downstream -plads til forankring, således at det sidste gen ikke kan kopieres. Problemet løses ved at enzymet telomerase tilføjer en kæde af nucleotider til enderne af DNA, bestående af flere hundrede til adskillige tusinder gentagelser af seks-nucleotid-sekvensen TTAGGG, som også kaldes en telomer. Mangler der telemorase vil det derfor betyde at enden af DNA ikke kan kopieres, hvorfor DNA vil blive forkortet ved hver replikkation. Alle celler, som deler sig kontinuerligt gennem hele organismens levetid indeholder telomerase, ligesom også cancerceller indeholder telomerase Celledeling Deling af celler består af to processer: nuklear deling (mitose) og cytoplasmisk deling (cytokinese). Efterfølges mitose ikke af cytokinese, vil der opstå flerkernede celler, som det bl.a. ses i cancerceller. 22 Hvis udviklingen af menneskets krop udelukkende bestod af celledeling og vækst, dvs. ingen celledød, ville det kun kræve 46 celledelingscyklusser (2 46 = ) for at producere alle celler i den humane krop. Tiden mellem celledelinger varierer alt efter celletype; de hurtigste deler sig én gang i døgnet. Interfasen er navnet på perioden mellem slutningen på en celledeling og tilsynekomsten af de strukturelle ændringer, som indikerer begyndelsen af en ny celledeling. Replikkation af DNA (S-fasen, 20 Garrow, J. S. et al., 2000, s Vander, A. et al., 2001, s Vander, A. et al., 2001, s. 105.

14 efter syntese) finder netop sted under interfasen, som begynder 10 timer før første synlige tegn på celledeling og varer 7 timer Mutation Mutation er betegnelsen for enhver ændring af de nukleotid-sekvenser, som udsender en genetisk information til DNA. 24 Cancer er ligesom arvelige genetiske sygdomme resultatet af sådanne genmutationer. Cancer er dog, med nogle få undtagelser, ikke arveligt, men kan derimod opstå til enhver tid i enhver reproduktiv celle. Mutationer i en enkelt ikke-reproduktiv celle har ingen effekt på en organismes samlede funktionsduelighed. Opstår mutationer i kontrolsystemet som regulerer en celledivision, en celle med kapacitet for ukontrolleret vækst, kan en cancercelle dannes og senere lede til sygdommen i fuld udvikling DNA-reparationsmekanismer Celler besidder en række enzymatiske mekanismer til reparation af ændret DNA. Disse reparationsmekanismer afhænger af at kun én af de to DNA-strenge er blevet ødelagt, således at den intakte DNA-streng kan afgive den korrekte kode til genopbygningen af den ødelagte streng. Et reparationssystem identificerer et abnormalt segment i en af DNA-strengene og skærer dette ud. Herefter vil DNA-polymerase genopbygge segmentet efter dannelse af et basepar med den intakte DNA-streng - på samme måde som under replikkation af DNA. Er et segment beskadiget i begge DNA-strenge, kan DNA ikke repareres, og der dannes en mutation Apoptose Næsten alle celler besidder evnen til apoptose evnen til selvdestruktion gennem aktivering af et indre celle-selvmordsprogram. Apoptose spiller en vigtig rolle ved eliminationen af uønskede celler, herunder cancerceller, og er direkte skæbnesvanger for homeostasen, dvs. opretholdelse af et bestemt antal celler i et væv eller organ. Fx er hvide blodlegemer programmeret til at påbegynde apoptose ca. 24 timer efter de er blevet produceret i benmarven Vander, A. et al., 2001, s Vander, A. et al., 2001, s Vander, A. et al., 2001, s Vander, A. et al., 2001, s Vander, A. et al., 2001, s. 154.

15 4. Cancer 4.1 Begrebsafklaring Cancer er den medicinske betegnelse for kræft og dækker over forskellige ondartede svulstsygdomme, som kan opstå i alle legemets forskellige væv og organer. Omdannes normale celler til autonome celletyper er de ikke længere underlagt de normale reguleringsmekanismer for cellevækst og deling. Når en autonom celle deler sig i et væv, dannes en større gruppe autonome celler og der opstår nydannelse af væv (neoplasi). Neoplasi er defineret som en afvigende vækstmasse, som ukoordineret vokser og overskrider det normale vævs vækst - selv efter ophør af vækststimuli vil vævsmassen fortsætte sin vækst. Neoplasi kaldes i daglig tale for en svulst (tumor). En såkaldt godartet svulst (benign tumor) er en afgrænset tumor, som evt. er indkapslet og ikke er i stand til at sprede sig. En benign tumors vækst kaldes for ekspansiv. En ondartet svulst (malign tumor) er en tumor, som ikke er afgrænset og derfor er i stand til at sprede sig til det omgivende væv og destruere det. En malign tumors vækst kaldes derfor for invasiv. Ved indvækst i blodkar og lymfekar kan kræftceller blive spredt til andre steder i kroppen og udvikle såkaldte dattersvulster (metastaser). Uden behandling vil de fleste kræftsygdomme over et kortere eller længere tidsrum føre til døden Model over udvikling af cancer Ændringen af en normal celle til en cancercelle er en proces med flere stadier, som ikke blot involverer en ændring af mekanismerne som regulerer celle-replikkationen, men også omfatter en ændring af de mekanismer, som kontrollerer cellens invasive vækst og dens evne til at ødelægge kroppens forsvarsmekanismer. Normalt vil kroppens forsvarssystem være i stand til at genkende og ødelægge de fleste cancerceller. En cancercelle fremkommer ikke i dens maligne form (altså ondartet) som følge af en enkelt mutation, men gennem forskellige stadier, som er et resultat af gentagne mutationer. Incidensen af cancer øges derfor med alderen som følge af akkumulationen af disse mutationer. Mutagener i det omgivende miljø kan ødelægge DNA og øge mutationshastigheden. Mutagener som øger sandsynligheden for transformation til en cancercelle kaldes carcinogener. Eksempler herpå er tobaksrøg, stråling, bestemte bakterier og visse syntetiske kemikalier i vores føde, vand og luft. 29 Der skelnes i cancerudviklingen mellem flere stadier, hvilket har gjort at man også kan opdele carcinogener i grupper. Der skelnes mellem cancervækkere (initiatorer) og cancerfremmere (promotorer og cocarcinogener). En initiator er et stof eller en påvirkning, som ændrer en normal celle til en hvilende cancercelle. Initiatorerne laver irreversible genetiske ændringer i cellernes arveanlæg. En promotor er et stof eller en påvirkning, som ikke eller kun svagt forårsager cancer i dyreforsøg, når stoffet gives alene. Gives en promotor derimod efter en initiator, virker de to stoffer tilsammen som et komplet carcinogen. Gives promotoren før initiatoren, sker der typisk ingen cancerudvikling. Promotorer 28 Pedersen, H. B., 2001, s Vander, A. et al., 2001, s. 110.

16 afstedkommer en ofte reversibel effekt på de initierede celler og mindsker på den måde latenstiden eller øger sandsynligheden for udviklingen af en tumor. Promotorer menes at virke på epigenetisk plan, altså på andre niveauer end lige direkte på DNA. Cocarcinogener er stoffer eller påvirkninger, som ikke i sig selv besidder en initierende eller promoterende effekt, men som øger effekten af selve initiatoren eller promotoren. Et stof kan dog godt virke som en initiator i ét organ, men som et komplet carcinogen i et andet, hvorfor cancerudviklingen er så kompleks at en generel model må bygge på en række kvalitative træk, som er fælles for mange af de carcinogene stoffer. 30 (Se bilag 1 for grafisk gengivelse af tumorudvikling). 4.3 Forekomsten af kræft i Danmark Cancerincidensen stiger voldsomt med alderen således er risikoen for udvikling af cancer 100 gange så stor blandt ældre som for en 25-årig. Incidensraten har de seneste år været jævnt stigende og især antallet af sarcomere cancertilfælde er steget voldsomt (se bilag 2). Der registreres årligt omkring nye cancertilfælde, som er omtrent ligeligt fordelt mellem mænd og kvinder. Dødeligheden er dog steget i mindre grad og ligger på dødsfald om året. Dette svarer til 25% af alle dødsfald, hvilket gør cancer til den næsthyppigste dødsårsag i Danmark næstefter hjerte-karsygdomme danskere vil i løbet af deres liv få cancer og vil i gennemsnit leve videre 5-6 år med sygdommen. 31 Forekomsten af de enkelte cancerformer varierer meget mellem kønnene. Hos kvinder optræder især hudcancer, brystcancer samt cancer i livmoder og livmoderhals. Hos mænd er de hyppigste cancerformer hudcancer samt blære-, prostata- og testikelcancer 32 (se bilag 3 og bilag 4) I hvilket omfang kan cancerformer forebygges? Ikke alle cancertyper synes at kunne forebygges lige effektivt gennem indtag af frugter, bær og grøntsager. En gennemgang af den eksisterende litteratur (review) i 1991 viste, at en kost rig på frugter og grøntsager er forbundet med en mindre risiko for en række tumorer, specielt i lungerne, maven og tyktarmen. I 1996 blev en række reviews gennemgået for en opdatering på området. Litteraturen viser en nærmest universel beskyttende effekt af frugter og grøntsager, men grøntsager ser dog ud til samlet set at have den bedste virkning. Cancer med udspring fra kroppens epithelceller synes at kunne forebygges bedst, især tumorer i mundhule, svælg, spiserør, mavesæk, lunge og tyktarm. Det konkluderedes dog, at ingen af de hormonelt betingede cancerformer som brystcancer, ovariecancer og prostatacancer synes at kunne forebygges i særlig vid udstrækning her findes kun antydende beviser. 33 Bilag 5 viser den relative risiko ved et lavt indtag af frugter og grøntsager i forhold til et højt indtag opdelt efter cancertype. 30 Levnedsmiddelstyrelsen, 1986, s Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s Veterinær- og Fødevaredirektoratet, 1998, s Bidlack, Wayne R. et al., 1998, s. 1-2.

17 I Fødevaredirektoratets Frugt, grønt og helbred opdatering af vidensgrundlaget fra november 2002 gøres der status og fremføres nye resultater på de områder, hvor der er kommet nyt siden rapporten fra 1998-rapporten. For cancer i mavesækken har de senere års forskning ikke kunnet eftervise en lige så stærk omvendt sammenhæng mellem indtag af frugt og grønt og cancer som tidligere. Dog er resultaterne lovende og en metaanalyse fra 2002, baseret på alle undersøgelser i perioden , påviser en beskyttende dosisresponssammenhæng for både frugter og grøntsager, om end størst for frugt. 34 For tyktarmscancer har der siden 1998 været en række forsøg, som alle har vist ingen eller kun beskedne sammenhænge mellem cancer og indtag af frugter og grøntsager. I føromtalte metaanalyse fra 2002 konkluderes dog en moderat forebyggende effekt på 11-15%. 35 I 3 ud af 4 studier angående lungecancer er der påvist signifikante omvendte sammenhænge mellem cancer og indtag af frugter og grøntsager. Sammenhængene var dog kun af beskeden karakter. 36 Inden for blærecancer har et forsøg vist en signifikant beskyttende effekt (RR: 0,49; 95% CI: 0,32-0,75) ved indtag af korsblomstrede grøntsager (broccoli, blomkål, radise o.a.). I samme forsøg fandtes en ikkesignifikant beskyttende effekt for grøntsager generelt (RR: 0,75; 95% CI:0,49-1,14), mens der kunne påvises en positiv sammenhæng mellem cancer og frugtindtag (RR: 1,12; 95% CI: 0,70-1,78). 37 Præmenopausale kvinder, har i et forsøg nedsat risikoen for brystcancer ved indtag af fem eller flere portioner grøntsager dagligt. Den relative risiko var således 0,64 set i forhold til en gruppe kvinder, som indtog mindre end to portioner dagligt. Dette er i modstrid med en sammenlagt analyse af 8 tidligere studier, som blandt kvinder ikke kunne finde nogen sammenhæng for hverken præmenopausale eller postmenopausale kvinder. 38 For prostatacancer har man i studier siden 1998 ikke kunnet påvise nogen sammenhæng mellem cancer og indtag af frugter og grøntsager. Dog har et studie påvist at mænd som i forsøgsperioden udviklede cancer, havde et lavere indhold af indhold af carotenoider, især lycopen, sammenlignet med den raske kontrolgruppe. Sammenhængen var endvidere stærkere ved mere aggressiv sygdom. 39 Det konkluderes at man generelt ikke har kunnet eftervise samme stærke sammenhæng mellem cancer og indtag af frugter og grøntsager, som tidligere er blevet påvist. Forklaringen kan være, at der i de tidligere studier har været tale om recall bias, samt at man ikke tidligere har været flittig nok til at publicere negative forsøgsresultater Fødevaredirektoratet, 2002, s Fødevaredirektoratet, 2002, s Fødevaredirektoratet, 2002, s Fødevaredirektoratet, 2002, s Fødevaredirektoratet, 2002, s Fødevaredirektoratet, 2002, s Fødevaredirektoratet, 2002, s. 31.

18 4.5 Sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske beregninger Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet udarbejde i 2002 en rapport, der skulle afklare de sundhedsmæssige og sundhedsøkonomiske konsekvenser af at den danske befolkning øgede deres indtag af frugter og grøntsager til 600 gram om dagen. De sundhedsøkonomiske beregninger bygger på en artikel fra 2000 af en hollandsk forskergruppe, hvor den relative risiko for udvikling af cancer og hjerte-karsygdomme blev beregnet ud fra et indtag på henholdsvis 250 gram og 400 gram om dagen. Der er foretaget et konservativt skøn, et bedste skøn og et optimistisk skøn. De følgende beregninger er lavet på baggrund af det konservative skøn. I undersøgelsen er desuden benyttet data fra personer i form af oplysninger fra bl.a. Forebyggelsesregistret, Landspatientregistret, Dødsårsagsregistret, Sygesikringsstatistikregistret og Cancerregistret. 41 Ud fra den hollandske forskergruppes tal for den relative risiko er således beregnet middellevetid for indtag af 250 gram og 450 gram frugter og grøntsager dagligt. Middellevetiden ved indtag af de 250 gram anno 1997 blev beregnet til 75,7 år, hvilket stemmer godt overens med tal fra Danmarks Statistik. Den forventede middellevetid ved indtag af 400 gram om dagen beregnedes til 76,2 år, mens den ved indtag af 500 gram blev beregnet til 76,6 år. Samtidig blev den cancerfrie middellevetid beregnet til at kunne øges fra 73,5 år til henholdsvis 74,2 og 74,7 år. Dette ville resultere i at antallet af nye cancertilfælde forventeligt ville falde fra til henholdsvis og Der er ikke beregnet på indtag af 600 gram om dagen, da man ikke mente det ville være statistisk forsvarligt at fremskrive tallene fra den hollandske undersøgelse lineært. 42 Et fald i antallet af cancerpatienter vil umiddelbart betyde færre omkostninger for sundhedssektoren og er beregnet til 306 mio. kroner årligt ved indtag af 500 gram frugter og grøntsager om dagen. Færre cancertilfælde vil dog betyde længere levetid og dermed vil mennesker få andre sygdomme, som ligeledes er ensbetydende med udgifter for sygehusvæsenet af størrelsesordenen 345 mio. kroner årligt. Hermed vil omlægningen betyde en netto merudgift på ca. 39 mio. kroner årligt. Dette kan lyde af meget men udgør faktisk kun omkring 1 promille af sygehusvæsenets samlede udgifter på milliarder årligt. At danskerne spiser 500 gram frugter og grøntsager dagligt vil altså resultere i en forlængelse af middellevetiden på ca. 1,5 år uden at det betyder nævneværdige merudgifter for sundhedssektoren. Ved at tage udgangspunkt i den hollandske undersøgelses bedste skøn eller optimistiske skøn vil den beregnede middellevealder øges med henholdsvis 2,4 og 3,3 år Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, Kræftens Bekæmpelse, Syddansk Universitet og Fødevaredirektoratet, 2002.

19 5. Frie radikaler Cancer sættes i forbindelse med frie radikaler, som dannes ved normale biokemiske processer i cellerne. Sollys, ioniserende stråling (baggrunds- og røntgen-), ozon, cigaretrøg og lægemidler er eksempler på andre faktorer, som kan øge mængden af frie radikaler i kroppen. Frie radikaler kan forvolde skade på celler og væv - alle organiske molekyler kan ødelægges. En række frie radikaler spiller vigtige roller i kroppens normale og abnormale funktioner, herunder reguleringen af prostaglandinsyntesen og reguleringen af transkriptionen af den genetiske kode. Også immunforsvaret gør brug af frie radikaler under bekæmpelsen af vira og bakterier En række abnormale, skadelige virkninger kan nævnes. Frie radikaler kan reagere med de svovlholdige tværbroer mellem proteinernes aminosyrer, hvorved bindinger brydes, og proteinets rummelige struktur ødelægges. Ved reaktion med kulhydrater i fx overfladereceptorer, vil receptorens struktur blive ændret, således at receptorfunktionen ikke længere fungerer. Også cellemembranernes phospholipider kan angribes og nedbrydes, så membranernes struktur og dermed funktion går tabt (lipidperoxidation). Endelig kan frie radikaler forårsage mutationer i DNA. 47 Når kroppens celler udsættes for frie radikaler øges risikoen for cancer. Kroppens modsvar er et komplekst antioxidantsystem, som reagerer med og dermed uskadeliggør de frie radikaler Begrebsafklaring Elektroner cirkulerer om kernen i et atom i orbit-baner 49, som hver kan blive besat af to elektroner. Et atom er mest stabilt, når hver orbit (skal) er besat af to elektroner, som danner et elektronpar. Et atom eller molekyle med kun en elektron i den yderste skal kaldes for en fri radikal. Frie radikaler reagerer hurtigt med andre atomer for at opnå en stabil tilstand, hvorfor frie radikaler kun eksisterer i ganske kort tid. 5.2 Dannelse af frie radikaler Reaktive oxygenarter (ROS) dannes in vivo som følge af vores behov for at udnytte oxygen, mange af disse er frie radikaler. ROS dannes under den trinvise reduktion af oxygen til vand og gennem sekundære reaktioner med protoner og overgangsmetaller som kobber og jern. Fx dannes superoxidionen O 2 - i mange celle-redoxsystemer såsom xanthin-oxidase, aldehyd-oxidase, membran-tilknyttet NADPHoxidase og cytokrom-p 450 -komplekset. Når et atom eller molekyle oxideres og mister en elektron vil det enten gå til grunde eller selv blive til en fri radikal. Dermed kan der på ny dannes en ustabil og meget 44 Vander, A. et al., 2001, s Astrup, Arne, 1999, s Pedersen, H. B., 2001, s Pedersen, H. B., 2001, s Pedersen, H. B., 2001, s Orbit: himmellegemers eller satellitters bane.

20 reaktiv forbindelse - en farlig kædereaktion er sat i gang. 1-4% af mitochondriernes oxygenoptag bliver brugt til dannelsen af O - 2 og omkring 20% heraf bliver ført ind i cellerne Stimulerede makrofager og monocytter udskiller også store mængder O - 2. Selvom O - 2 er relativ ureaktiv kan overgangsmetaller som kobber og jern under visse forhold katalysere kombinationen af to superoxidanioner og to protoner for at danne hydrogen-peroxid (H 2 O 2 ) og O 2 : O O H + H 2 O 2 + O 2 Reaktiviteten kan højnes betydeligt gennem interaktioner med forskellige stoffer såsom salpetersyre, hæm-proteiner og myelo-peroxidaser. Ydermere kan den dannede H 2 O 2 under tilstedeværelsen af overgangsmetaller som jern eller kobber føre til dannelsen af det højreaktive hydroxyl-radikale (OH ) gennem en Fenton-reaktion: Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH + OH - Dannelse af OH - kan også ske ved reaktion mellem O - 2 og hypoklorsyre, et antibakterielt produkt, som genereres af aktiverede neutrofiler: O HOCl OH + OH - + O 2 OH er helt klart den mest reaktive af de oxygen-afledte frie radikaler og vil reagere omgående med ethvert molekyle i nærheden af dens dannelsessted. Hvis fx en OH dannes ved siden af thiol (S-Hbinding) på et peptid eller protein, vil den sandsynligvis stjæle et hydrogen-atom: S:H + OH S + H 2 O Andre udsatte forbindelser er kulstof-hydrogen-bindinger og særligt udsatte er oxygenmolekylerne i polyumættede fedtsyrer i celle- og organelmembraner og DNA. Yderligere biologisk relevante ROS inkluderer peroxyl-radikalet (LOO ), som er resultatet af tilførslen af oxygen til praktisk talt enhver kulstofbaseret radikal (L ): L + O 2 LOO Som med OH indgår peroxyl-radikaler også i reaktioner, hvor hydrogen fjernes, hvilket resulterer i dannelsen af et peroxid (LOOH): LOO + LH LOOH + L Elektronoverførsel til LOOH kan katalyseres af overgangsmetaller som kobber og jern, hvilket fører til dannelsen af alkoxyl-radikaler (LO ): Fe 2+ + LOOH Fe 3+ + LO + OH - Alkoxyl-radikaler kan også deltage i reaktioner, som fjerner hydrogen, selvom processen normalt kræver en betydelig mængde aktiveringsenergi. Endnu en reaktion af biologisk betydning er reaktionen mellem salpeteroxygen og O - 2, resulterende i dannelsen af peroxynitrit (ONOO - ), en potentiel oxidant i stand til at oxidere reducerede proteiner, de polyumættede fede acyl-sidekæder af lipider og forårsage nitrering af tyrosin Garrow, J.S. et al., 2000, s Norsker, Bente, 1995, s Garrow, J. S. et al., 2000, s