DAHANCA-14 Konkomitant cisplatin og stråleterapi til rhinopharynxcancer Retningslinjer for kombineret stråle- og kemoterapi af rhinopharynxcancer

Transkript

1 DAHANCA-14 Konkomitant cisplatin og stråleterapi til rhinopharynxcancer Retningslinjer for kombineret stråle- og kemoterapi af rhinopharynxcancer The Danish Head and Neck Cancer Study Group November 2002

2 INDHOLDSFORTEGNELSE 1. FORMÅL INTRODUKTION KOMBINERET STRÅLE- OG KEMOTERAPI AF RHINOPHARYNXCANCER Konkomitant radio-kemoterapi Neoadjuverende/adjuverende kemoterapi FORSKELLIGE FRAKTIONERINGSREGIMER VED RHINOPHARYNXCANCER ± KEMOTERAPI DAHANCA RETNINGSLINJER FOR BEHANDLING AF RHINOPHARYNXCANCER MED KONKOMITANT RADIO-KEMOTERPI... 8 Udredning:... 9 Patientgruppe:... 9 Kontraindikation:... 9 Cisplatinbehandling:... 9 Dosismodifikation: Toxicitet OPFØLGNING Toxicitetsregistrering REFERENCER

3 1. FORMÅL At forbedre behandlingen af rhinopharynxcancer i Danmark ved hjælp af konkomitant kemoradioterapi. 2. INTRODUKTION Rhinopharynxcancer er en forholdsvis sjælden cancerform i Danmark (40-50 tilfælde per år), mens den forekommer endemisk i visse egne af verden, bl.a. i Grønland. I endemiske regioner drejer det sig næsten udelukkende om udifferentierede karcinomer (WHO type 3) mens de diffentierede karcinomer, som menes at være tobaks- og rygerelaterede, udgør ca. 20% af det samlede antal. Standardbehandlingen af rhinopharynxcancer er stråleterapi på 'store hoved-halsfelter', hvilket vil sige bestråling af hele rhinopharynx, tilstødende basis cranii og bilaterale lymfeknuderegioner svarende til level II, III, IV og V samt retropharyngeale lymfeknuder. De store felter skyldes, at tumor ofte invaderer tilstødende væv og kaviteter samt den udtalte regionale metastaseringsfrekvens på 75-90% (1). Data fra DAHANCA fra perioden omfattende 304 danske patienter med st. I-IV rhinopharynxcancer (ingen inuitter) vista, havde 70% havde lymfeknudemetastaser på diagnosetidspunktet (2). Rhinopharynxcancer er karakteriseret ved en højere incidens af fjernmetastaser sammenlignet med andre hoved-halscancere. I DAHANCA-materialet, som omfattede patienter med WHO st. I-IV sygdom (87% st. III-IV), fandt man en kumuleret frekvens af fjernmetastaser på ca. 14% (5/304 med primær M+ og 12% efter behandling). De tilsvarende tal for fjernmetastasering i VUMCA I (3), som omhandlede WHO st. IV samt fra Chua et al (4) (Ho st. III-IV) var 25% og 24%, mens den aktuariske 3-års incidens af fjernmetastaser var 25% og 30% efter henholdsvis kemo-radioterapi og standard strålebehandling (17). Imidlertid er lokalt og regionalt recidiv et større problem end fjernmetastasering. I DAHANCA-materialet fandt man en kumuleret lokal recidivfrekvens på 31%. Den aktuariske 10-års lokalkontrol var 58-65% for T1-T3, mens den for T4 var signifikant lavere, nemlig 43%. Tilsvarende var den kumulerede regionale recidivfrekvens 24% og den aktuariske 10-års regionale kontrol 49-67% for N1-N3. Ser man på den loko-regionale kontrol stadium for stadium, var den identisk for st. I og II (59% aktuarisk), mens den for st. III og IV var henholdsvis 44% og 31%. Den cancer-specifikke overlevelse efter 5 og 10 år var henholdsvis 52% og 45%. Cox regressionsanalyse viste, at sygdoms-specifik død er relateret til høj alder, T-stadium, N+ og veldifferentieret 3

4 tumor (i nævnte rækkefølge). Der er gjort mange forsøg på at forbedre overlevelsen af hoved-halscancer ved hjælp af supplerende neoadjuvant eller adjuverende kemoterapi. For planocellulære karcinomer i hovedhalsområdet har disse tiltag imidlertid kun vist en beskeden forbedring af behandlingsresultaterne, dog har metaanalyser dokumenteret, at konkomitant radio-kemoterapi forbedrer overlevelsen i forhold til loko-regional stråleterapi alene (5). På baggrund af ovennævnte data må man konkludere, at behandlingsstrategien ved rhinopharynxcancer væsentligst skal rettes loko-regionalt, først og fremmest med stråleterapi. Rhinopharynxcancerens tendens til fjernmetastasering samt dens relative høje kemosensitivitet gør det imidlertid tillokkende at supplere strålebehandlingen med kemoterapi. Hensigten er at opnå et additivt eller supra-additivt celledrab på de klonogene cancerceller med henblik på at forbedre den loko-regionale tumorkontrol, men teoretisk set kan man endvidere reducere sandsynligheden for fjernmetastasering. DAHANCAs anbefalinger for kombineret radiokemoterapi af rhinopharynxcancer baserer sig på de tidligere behandlingsgevinster, der er opnået med ændrde fraktioneringmønstrer og tillæg af hypoxisk radiosensitizer samt på resultater fra større internationale undersøgelser, der belyser effekten af kemoterapi ved rhinopharynxcancer, og som er beskrevet nedenfor. 3. KOMBINERET STRÅLE- OG KEMOTERAPI AF RHINOPHARYNXCANCER 3.1. Konkomitant radio-kemoterapi I 1998 rapporterede Al-Sarraf et al. (6) resultaterne fra en randomiseret multicenterundersøgelse (Intergroup 0099) med deltagelse af SWOG, RTOG og ECOG og som i store dele af verden har dannet basis for en standardbehandling af stadium III og IV rhinopharynxcancer. Patienterne blev randomiseret til enten standard stråleterapi 1,8-2,0 Gy/d, 5F/w til i alt 70 Gy over fraktioner eller samme stråleterapi plus 3 serier cisplatin 100mg/m 2 på dag 1, 22 og 43 under strålebehandlingen samt 3 serier cis/5-fu efter stråleterapien (postirradiatorisk/adjuverende) i form af 80 mg/m 2 cisplatin dag 1 og 1000 mg/m 2 5-FU dag 1-4 med fire ugers intervaller. 193 patienter blev randomiseret, hvoraf 48 patienter havde WHO type 1 histologi. Kun 147 patienter, svarende til 76% af den oprindelige undersøgelsesgruppe, var tilgængelige for overlevelses- og toxicitetsanalyse. Ved den første interimanalyse i 1995 blev studiet lukket på grund af en signifikant bedre 3- års progressionsfri overlevelse (PFS) i den kombinerede behandlingsgruppe, 69% vs 24% 4

5 (p<0.001) og en 3-års overlevelse på 78% vs 47% til fordel for den kombinerede behandling. Der blev ikke rapporteret om toxiske dødsfald. Grad 3 og 4 leukopeni og opkastninger var signifikant hyppigere i kombinationsgruppen. I kombinationsgruppen gennemførte 63% af patienterne de tre konkomitante cisplatinbehandlinger, og 55% af patienterne gennemførte alle tre adjuverende behandlinger. Studiet er blevet kritiseret for, at resultaterne i stråleterapiarmen alene var påfaldende dårlige. På ASCO 2001 blev der fremlagt opdaterede data fra Intergroup PFS var 29% for RT-gruppen (intention to treat) og 58% for KT-RT gruppen efter minimum 5 års follow-up. Den samlede overlevelse var 37% vs 67%. Sygdoms-specifik overlevelse var 46% vs 74%. I en lignende - men retrospektiv - undersøgelse med både konkomitant og adjuverende kemoterapi viste Cheng et al (7) ligeledes, at kombinationsbehandling er effektiv ved rhinopharynxcancer. I analysen indgik 107 patienter fra perioden med stadium II-IV og WHO 2-3 rhinopharynxcancer. Patienterne blev behandlet med et regime, der minder om Intergroup Regimet bestod af 2 serier konkomitant cis/5-fu i uge 1 og 6 under stråleterapien og 2 serier adjuverende cis/5-fu med fire ugers mellemrum efter stråleterapien. Hver serie bestod af cisplatin 60 mg/m 2 dag 1 og 600 mg/m 2 5-FU iv. kontinuert dag 1-5. Stråleterapien bestod af 2Gy/F, 5F/w til i alt 70 Gy. 5-års overlevelsen var 84,1%, sygdomsfri overlevelse 74,4% og lokoregional kontrol 89,8%. Toxiciteten var lav. Seks patienter fik grad 4 mucositis, og 2 patienter havde grad 4 opkastninger under stråleterapien. Chan et al (8) gennemførte en fase III-undersøgelse med konkomitant kemo-radioterapi versus strålebehandling alene, som inkluderede 350 patienter med Ho's stadium N2 eller N3 eller lymfeknuder større end 4 cm. Stråledosis var høj, idet ca. 70% blev behandlet til Gy plus evt. supplerende brachyterapi. Patienterne blev randomiseret til enten standard stråleterapi 66Gy/33fx, 5fx/uge med ekstra boost til parapharyngeal udbredning, residuale lymfeknuder og residual tumor i rhinopharynx eller samme strålebehandling plus cisplatin 40 mg/m 2 een gang ugentligt op til 8 gange konkomitant med stråleterapi. Konkomitant behandling var ikke signifikant bedre end stråleterapi alene, idet 2-års PFS var 76% i kemo-radioterapi-armen mod 69% i stråleterapiarmen (p=0.10). På grund af relativ kort follow-up (2,7 år mediant) foreligger endnu ikke overlevelsesdata. Både hæmatologisk og lokal morbiditet var mere udtalt efter kombinationsbehandlingen, og på trods af den aggressive strålebehandlingfik 78% af patienterne i kemoterapigruppen mindst 4 serier cisplatin. 5

6 En matched kohorteundersøgelse fra Hong Kong med konkomitant kemo-radioterapi a.m. Intergroup 0099 til st. III-IV sygdom viste forbedret loko-regional kontrol efter konkomitant behandling men ingen ændring i sygdomsspecifik-, total- eller metastasefri overlevelse (17). Behandlingscompliance var dog lav på grund af toxicitet. Compliance var betydelig bedre i en fase II undersøgelse (18) af patienter med lokal avanceret T3/T4-sygdom, idet patienterne blev behandlet med relativt lave cisplatin- og 5-FU doser (henholdsvis 60mg/m 2 d.1, 600 mg/m 2 d.1-5) under hyperfrationeret strålebehandling (1,2 Gy x 2 dgl, totaldosis 74 Gy) suppleret med adjuverende cis/5-fu. 88% af alle patienter afsluttede stråleterapi inden for 8 uger. 3-års loko-regional kontrol var 93% Neoadjuverende/adjuverende kemoterapi VUMCA I Trial (3) er en europæisk fase III undersøgelse, der i inkluderede 339 patienter med N 2 og WHO grad 2-3 rhinopharynxcancer. Patienterne blev randomiseret til stråleterapi alene (65-70 Gy over 6,5-7,5 uger) eller 3 serier neoadjuverende BEC (dag 1, 21 og 42) tre uger før stråleterapi. Kemoterapiregimet bestod af bleomycin 15 mg dag 1 efterfulgt af 12 mg/m 2 kontinuert infusion dag 1-5, epirubicin 70 mg/m 2 dag1 og cisplatin 100 mg/m 2 dag 1. Efter median 49 (23-70) måneders follow-up var der en signifikant (p<0,01) forskel i sygdomsfri overlevelse men ikke nogen forskel i den totale overlevelse bl.a. pga behandlingsrelaterede dødsfald i kemoterapigruppen (8% vs 1%). I en tilsvarende randomiseret multicenter-undersøgelse af ½ et al (4) fra 1998 kunne man heller ikke dokumentere nogen behandlingsgevinst med neoadjuverende kemoterapi ved rhinopharynxcancer. 334 patienter med Ho's stadium T3, Ho's N2-N3 eller lymfeknudemetastase 3 cm blev randomiseret til 3 serier neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af stråleterapi versus stråleterapi alene. Fraktioneringen og totaldosis varierede men var konsistent inden for hver afdeling. Kemoterapi bestod af cisplatin (60 mg/m 2 ) og epirubicin (110 mg/m 2 ) hver 3. uge. 77% gennemgik alle tre serier. Der var ingen forskel i den samlede overlevelse eller PFS efter 3 år. En senere opdatering af data fra 183 patienter fra et enkelt center (15) viste, at neoadjuverende kemoterapi heller ingen effekt havde på antallet af fjernmetastaser, som lå på henholdsvis 44% og 43% (30% aktuarisk 5-års frekvens). I modsætning til disse resultater har en retrospektiv kontrolundersøgelse antydet, at neoadjuverende kemoterapi kan nedsætte recidivfrekvensen af fjernmetastaser ved rhinopharynxcancer. Geara et al (11) sammenlignede 61 patienter, overvejende stadium IV-sygdom, der modtog 3 serier neoadjuverende kemoterapi (cis/5-fu) med en matchet kohorte af patienter, 6

7 der kun havde modtaget stråleterapi. Regimet var cisplatin 100 mg/m 2 på dag 1 og 5-FU 1000 mg/m 2 på dag 1-5. Den kumulerede incidens af fjernmetastaser efter 5 år var 19% i kemoterapigruppen mod 34% i kontrolgruppen (p= 0,019). 5-års sygdomsfri overlevelse var 64% mod 42% og den samlede 5-års overlevelse var 69% mod 48%. Der var ingen forskel i akut eller i sen toxicitet. Med hensyn til adjuverende kemoterapi efter strålebehandling af rhinopharynxcancer er dokumentationen af en positiv effekt beskeden. Chan et al (9) fandt ingen effekt af kombinationen neoadjuvant/adjuverende kemoterapi og stråleterapi i en randomiseret fase III undersøgelse. I alt indgik 82 patienter med Ho stadium 3 eller N+ >4 cm. Studiet sammenlignede standard radioterapi med kombinationen neoadjuvant cis/5-fu (2 serier) efterfulgt af strålebehandling og 4 serier adjuverende cis/5-fu. Der var igen forskel i 2 års total- eller sygdomsfri overlevelse eller i den lokoregionale kontrol. Chi et al (10) gennemførte et studie med rent adjuverende kemoterapi efter strålebehandling. I en randomiseret fase III undersøgelse, som omhandlede avanceret rhinopharynxcancer (UICC st. IV, n=154) sammenlignede man stråleterapi 70-72Gy/35-40F, 5F/w med samme RT suppleret med 9 ugentlige kemoserier af cisplatin 20 mg/m 2 og 5-FU 2200mg/m 2 plus leukovorin 120mg/m 2. Der var ingen forskel i 3-årsoverlevelsen, men 3-års RFS var 65% vs 49% til fordel for den kombinerede behandling. 4. FORSKELLIGE FRAKTIONERINGSREGIMER VED RHINOPHARYNX- CANCER ± KEMOTERAPI. Fraktioneringen og behandlingstiden er vigtige faktorer for behandlingsresultaterne ved hoved-halscancer. Dette er bl.a. dokumenteret i tidligere DAHANCA-undersøgelser, som har vist, at man ved at reducere den samlede behandlingstid kan øge den lokale tumorkontrol samt den sygdomsspecifikke overlevelse for en given total stråledosis. Det har ikke været muligt at foretage en relevant vurdering af fraktionerings-effekten specifikt for rhinopharynxcancer ud fra DAHANCA-data, da der kun er indgået 39 patienter med rhinopharynxcancer i DAHANCA-7, og allokeringen har været 'skæv' (5 fx: n=30 og 6 fx: n=9). Imidlertid er DAHANCA fraktioneringsregimerne blevet analyseret i en retrospektiv undersøgelse af Lee et al (12). Man undersøgte retrospektivt den terapeutiske gevinst af accelereret stråleterapi a.m. DAHANCA patienter blev behandlet med 66Gy/33F, 5F/w over mediant 46 dage i , mens 158 patienter tilsvarende fik 66Gy/33F, 6F/w over mediant 39 dage i Iridium boost (20 Gy) blev givet til 10 patienter i hver gruppe. I den 7

8 første gruppe fik 16 pt. adjuverende cis/5-fu, i den anden gruppe fik 41 cis/5-fu, heraf 24 konkomitant a.m. Intergroup års progressionsfri overlevelse var henholdsvis 63% vs 74% til fordel for det accelererede regime, mens 3-års overlevelsen var henholdsvis 78% og 81%. Både lokalkontrol og reduktionen i frekvensen af fjernmetastaser var signifikant bedre i den accelererede gruppe. Der var ingen forskel i senkomplikationer mellem den konventionelle og accelererede gruppe, hvilket er foreneligt med data fra DAHANCA og CHART (16), mens patienter som fik kemoterapi havde en signifikant lavere komplikationsfri overlevelse (akutte/sene reaktioner). I en matchet, historisk kohorteundersøgelse af 101 patienter undersøgte Wolden et al (13) gennemførligheden og effekten af stråleterapi med konkomitant boost og cisplatin-baseret kemoterapi over for standard strålebehandling ( Gy, 1.8GyF). Komkomitant boost (1.6 Gy/F) blev givet i de to sidste behandlingsuger (uge 5+6) til totaldosis 70 Gy. Boost-gruppen bestod af 50 patienter behandlet fik konkomitant cisplatin 100 mg/m 2 d.1+22 og adj. cis/5-fu a.m. Intergroup Kontrolgruppen var historisk (n=51) behandlet års lokalkontrol, PFS og overlevelse var henholdsvis 89% vs 74% (p<0.01), 66% vs 54% (p=0.01) og 84% vs 71% (p=0.04) til fordel for kombinationsgruppen. Grad 3 mucositis var mere prævalent i kombinationsgruppen, 84% mod 43% (p<0.001), hvilket medførte en højere hyppighed af midlertidige gastrostomier på hhv. 46% og 20%. Follow-up er begrænset mht senkomplikationer, men endnu er der ikke observeret signifikant forskel mellem de to regimer. Den retrospektive analyse besvarer ikke, om behandlingsgevisnsten skyldes den accelererede strålebehandling, cytostatisk behandling eller kombinationen heraf. 5. DAHANCA RETNINGSLINJER FOR BEHANDLING AF RHINOPHARYNX- CANCER MED KONKOMITANT RADIO-KEMOTERPI På baggrund af resultaterne fra tidligere DAHANCA-studier og data fra internationale studier, som beskrevet ovenfor, anbefales konkomitant strålebehandling og cisplatin til alle sygdomsstadier af rhinopharynxcancer. Strålebehandlingen gives i henhold til DAHANCAs retningslinjer 2002 ( suppleret med: - nimorazol (Naxogin) som radiosensitizer, 1200 mg/m 2 1½ time før hver strålebehandling - cisplatin 40mg/m 2 een gang ugentligt konkomitant med stråleterapi (max. dosis 70 mg pr. gang). 8

9 Udredning Patienterne udredes efter DAHANCAs retningslinjer med objektiv undersøgelse og statuering ved hoved-halskonference, rtg. thorax og CT-scanning (evt. blot terapiscanning). Patienterne bør MR-scannes på grund af rhinopharynxcancerens tendens til spredning i de tilstødende væv og kaviteter inklusiv intrakraniel udbredning. Endvidere måles højde og vægt, hgb, leukocytter, trombocytter, creatinin, bilirubin, PP%, LDH, ASAT, ALAT, basiske fosfataser, Na + og K +. Herudover bestemmes Cr-EDTA clearance. Er der mistanke om renal afløbshindring suppleres med renografi og evt. aflastning af involverede nyrer. Af hensyn til mulig øget risiko for hørenedsættelse skal der udføres audiometri før og efter behandling (ca. efter et år). Audiometri gentages på indikation. Der kan være tale om både perceptiv og konduktiv hørenedsættelse som følge af behandlingen. Patientgruppe - rhinopharynxcancer af planocellulær oprindelse (WHO type 1-3) - WHO performance 2 - alle stadier - Cr-EDTA-clearance 50ml/min. Kontraindikation - gravide og ammende kvinder, samt kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender adækvat antikonception - insufficient nyrefunktion (GFR <50 ml/min) - moderat til svære neuropati - knoglemarvsinsufficiens Cisplatinbehandling Alle patienter skal modtage 5 eller 6 serier cisplatin 40 mg/m 2 med en uges mellemrum under strålebehandlingen. Maksimum dosis per behandling er dog 70 mg. Cisplatininfusionen gives 3-4 timer før strålebehandlingen. Første kemoserie skal, for så vidt det er muligt, gives på 9

10 første strålebehandlingsdag, men påbegyndelse af cisplatin inden for den første uge accepteres. Behandlingerne vil normalt blive givet under indlæggelse men kan gives ambulant, hvis den enkelte afdeling er i stand til det. Hydrering gives før og efter cisplatinindgift. Antiemetika: Gives efter afdelingens standardregimer, f.eks. Zofran 8 mg x 2 dgl. i 1½ døgn og Vogalene 30 mg x 4 i 2-3 døgn. Dosismodifikation Ved leukocytter under 2,5 mmol/l eller trombocytter under 50 x 10 9 /l på behandlingsdagen gives dosis 0. Hvis der ved to på hinanden følgende kemobehandlingsdage er givet dosis 0, reduceres dosis næste gang til 75% (max. dosis 55 mg). Ved tilfælde af febril leukopeni reduceres dosis ligeledes til 75% i de følgende behandlinger. Efter tre behandlingsserier gentages Cr-EDTA. Er værdien faldet til under 50 ml/min, skal der ikke gives yderligere cisplatin. Toxicitet Resultaterne fra ovenstående undersøgelser tyder på, at senkomplikationerne ved accelereret behandling af rhinopharynxcancer ikke adskiller sig signifikant fra standardfraktionering, mens incidensen af akut toxicitet er højere. Såvel akutte som sene bivirkninger registreres. 5- FU indgår ikke i behandlingen på grund af slimhindetoxiciteten. Den hyppigste komplikation til behandlingen er akut mucositis, som kan nødvendiggøre gastrostomi-/nasogastrisk sonde. Hørenedsættelse og temporallapsnekrose samt kronisk dysfagi er de alvorligste senkomplikationer, men i de refererede artikler synes disse ikke at være væsentligt øget ved de kombinerede regimer. Det indre øre opfattes som risikoorgan og bør som sådan indtegnes på terapiscanningerne. Med hensyn til cisplatins indflydelse på fertilitet findes der ingen specifikke data for patienter med rhinopharynxcancer. Fra studier på testiscancerpatienter antager man, at kumulerede doser på <400 mg/m 2 næppe giver irreversible skader på fertiliteten (14). Med de planlagte cisplatindoser i dette studium burde der derfor ikke forekomme fertilitetsproblemer. 10

11 6. OPFØLGNING Patienterne evalueres, som alle andre DAHANCA-patienter, første gang ved hovedhalskonference to mdr. efter afsluttet stråleterapi. Herefter ses patienterne til kontrol efter vanlige retningslinjer, dvs. med 3-4 mdrs. mellemrum de første 2 år og siden hver 6. måned indtil 5 års opfølgning. Patienterne kontrolleres med almindelig objektiv undersøgelse, evt. suppleret med relevante billeddiagnostiske undersøgelser som CT-scanning eller MR-scanning af basis cranii eller UL af hals. Behandlingsresultaterne vil blive vurderet efter de første 50 gennemførte behandlinger eller 18 måneder efter retningslinjernes igangsættelse. Toxicitetsregistrering Akut og sen toksicitet i det bestrålede område vurderes efter vanlige DAHANCA kriterier ( Generelle bivirkninger efter kombinationsbehandlingen (hæmatologiske-, renale-, gastrointestinale- og neurologiske) evalueres efter Common Toxicity Criteria ( 11

12 7. REFERENCER 1. Bourhis J et al. Nasopharyngeal Carcinoma. In: Head and Neck Cancer. A Multidisciplinary Approach. Eds: Harrison LB et al. Lippincott-Raven. Philadelphia, New York Hansen HS, Overgaard J, Vendelboe Johansen L, Bastholt L. Treatment of nasopharyngeal cancer in Denmark and outcome: results. Clin Otolaryngology, 25: (Abstract). 3. International Nasopharynx Cancer Study Group: VUMCA I Trial. Preliminary results of a randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy (cisplatin, epirubicin, bleomycin) plus radiotherapy vs. radiotherapy alone in stage IV ( N2, M0) undifferentiated nasopharyngeal carcinoma: A positive effect on progression-free survival. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol 35, No 3: Chua DTT et al. Preliminary report of the Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Randomized trial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer. 83: Pignon et al. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamouscell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet, Vol 355: Al-Sarraf M et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced Nasopharyngeal cancer: Phase III randomized Intergroup study Journal of Clinical Oncology, Vol 16, No 4 : Cheng SH et al. Long-term survival of nasopharyngeal carcinoma following concommitant radiotherapy and chemotherapy. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.,Vol 48: Chan AT, Teo PM, Ngan RK, Leung TW, Lau WH, Zee B et al. Concurrent chemotherapyradiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: progression-free survival analysis of a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20(8): Chan AT et al. A prospective randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.Vol 33. No Chi KH et al. A pahse III study of radiotherapy with and without adjuvant chemotherapy in advanced stage nasopharyngeal cancer (NPC) Patients. Abstract No ASCO Geara FB et al. Induction chemotherapy followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer.Vol 79, No 7:

13 Lee AWM et al. Retrospective analysis on treating nasopharyngeal carcinoma with accelerated fractionation (6 fractions per week) in comparison with conventional fractionation (5 fractions per week): report on 3-year tumor control and normal toxicity. Radiother Oncol, Vol 58: Wolden SL et al. Accellerated concommitant boost radiotherapy and chemotherapy for adchuavanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol Vol 19(4): Pont J, Albrecht W. Fertility after chemotherapy for testicular germ cell cancer. Fertil Steril 1997 jul;68(1): Chua DT, Sham JS, Choy D, Kwong DL, Au GK, Kwong PW et al. Patterns of failure after induction chemotherapy and radiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: the Queen Mary Hospital experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49(5): Dische S, Saunders M, Barrett A, Harvey A, Gibson D, Parmar M. A randomised multicenter trial of CHART versus conventional radiotherapy in head and neck cancer. Radiother Oncol 1997; 44(2): Chua DTT, Sham JST, Au GKH, Choy D. Concomitant chemoirradiation for stage III IV nasopharyngeal carcinoma in Chinese patients: results of a matched cohort analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53(2): Jian JJ, Cheng SH, Tsai ST, Yen KL, Chu N, Chan K et al. Improvement of local control of T3 and T4 nasopharyngeal carcinoma by hyperfractionated radiotherapy and concomitant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53(2):

14 BILAG DAHANCA follow-up 14

15 PATIENTINFORMATION Cisplatin én gang ugentligt under strålebehandling af patienter med kræft i næsesvælget Behandlingseffekt og bivirkninger De har netop fået konstateret kræft i næsesvælget, og det er blevet besluttet, at de skal have strålebehandling, som indtil for nylig har været den mest effektive behandling. Flere nye internationale undersøgelser viser imidlertid, at supplerende behandling med cisplatin kan bedre behandlingsresultaterne ved stråleterapi, hvorfor vi i Danmark har valgt at indføre denne behandling Som De har fået fortalt, vil strålebehandlingen kunne give såvel akutte som sene bivirkninger. De akutte bivirkninger vil opstå under behandlingen og vil i reglen klinge af inden for et par måneder efter behandlingsafslutning. Det drejer sig først og fremmest om en smertefuld påvirkning af slimhinderne i mund og svælg. De sene bivirkninger drejer sig om mundtørhed, hævede slimhinder i halsen samt hævelse og øget fasthed (arvævsdannelse) på halsen, samt i sjældne tilfælde skader på tænder og kæbe. Desuden kan der opstå nedsat hørelse. Udover de bivirkninger, der er forbundet med selve strålebehandlingen, kan cisplatinbehandlingen give anledning til en række andre bivirkninger. Man vil kunne se en forbigående påvirkning af knoglemarven, som vil kunne give anledning til blodmangel (træthed, hovedpine, forpustet), nedsat antal hvide blodlegemer (øget risiko for feber og betændelse) samt nedsat antal blodplader (tendens til småblødninger i hud og slimhinder). Ved tegn på blødning eller feber skal de altid kontakte afdelingens læger. Cisplatin kan påvirke hørelsen, men det er meget sjældent, at opfattelsen af normal tale påvirkes. I meget sjældne tilfælde kan der også opstå øresusen (tinnitus). Nyrefunktionen kan påvirkes af cisplatin, og De vil derfor før behandlingsstart og efter tre serier cisplatin få foretaget en såkaldt Cr-EDTA clearance, som er en pålidelig undersøgelse af nyrernes funktion. For at forebygge nyreskaderne vil behandlingen blive givet med rigelig væske i tilslutning til behandlingen. Mange patienter vil under behandlingen få føleforstyrrelser i fingre og tæer. Det er et udtryk for en påvirkning af nervespidserne og er i reglen af forbigående karakter, omend forandringerne kan være længe om at forsvinde. De første par døgn efter behandlingen kan man opleve kvalme og evt. opkastninger, bivirkninger som vil blive forsøgt forebygget med kvalmestillende medicin. 15

16 Sådan vil behandlingen foregå. Cisplatinbehandlingerne vil blive givet een gang ugentligt, mens der gives udvendig strålebehandling. Der vil i alt blive givet 6 cisbehandlinger. Behandlingerne foregår under indlæggelse forudgået af blodprøvetagning. Man vil få behandling samme dag, man indlægges, og man vil i reglen kunne regne med at gå hjem samme aften eller evt. næste dags morgen. Bivirkningerne vil løbende blive vurderet, og det kan hænde, at vi vil reducere den beregnede cisplatindosis eller evt. helt ophøre med cisplatinbehandlingen, hvis vi skønner, at bivirkningerne er for omfattende. Med venlig hilsen 16