Forkortelse af indlæggelser ved molekylærbiologisk diagnose. Side 1 af 37

Transkript

1 Forkortelse af indlæggelser ved molekylærbiologisk diagnose Side 1 af 37

2 1. Sammenfatning I projektet blev det undersøgt, om hurtig molekylærbiologisk diagnostik af infektioner kan resultere i ressourcebesparelser på de kliniske afsnit pr. patient. Side 2 af 37 I forbindelse med akutte, livstruende infektioner som blodforgiftning kunne det konstateres, at der på Rigshospitalet ikke kunne påvises et potentiale for ressourcebesparelse ved at opnå en markant forkortet tid til endelig diagnose. Dette tilskrives i særdeleshed den meget gode dækning, der på Rigshospitalet opnås ved empirisk behandling af sådanne infektioner (ca. 94 % dækkende behandling ved sepsis). Det blev derudover undersøgt, om en ressourcebesparende effekt af molekylærbiologisk diagnostik kunne opnås ved langvarige infektioner, som fx inficerede knogler/led og hjertevæv (endokardit). Dette har været svært at gøre op. Den realiserede ressourcebesparelse på de kliniske afsnit for disse patientgrupper har været beskeden og er estimeret til at være i samme størrelsesorden som ressourceet forbundet med den molekylærbiologiske diagnose. Samtidig kunne det dog konstateres, at der for den enkelte patient kunne være tale om vidtrækkende konsekvenser i form af forbedret behandling baseret på den molekylærbiologiske diagnose. Den molekylærbiologiske metode har betydet, at Klinisk Mikrobiologisk Afdeling på Rigshospitalet har leveret hurtigere og bedre (mere korrekte/fyldestgørende) svar til de kliniske afsnit. Dette opleves som en stor tilfredsstillelse for medarbejderne. For borgerne, dvs. patienterne med infektioner, har effekten været meget forskelligt. For de fleste har analysen ikke haft betydning, mens der for enkelte blev opnået en væsentlig forbedring af behandlingen. På denne baggrund har Rigshospitalet besluttet at fortsætte anvendelsen af direkte 16S/18S PCR med efterfølgende sekventering på blodkolber. Igangsættelse af analysen er dog nu henlagt som en speciallægebeslutning i konference mellem det behandlende kliniske afsnit og Klinisk Mikrobiologisk Afdeling. Det forventes, at der vil blive foretaget ca. 350 analyser årligt og at dette primært vil være i tilfælde, hvor der opretholdes mistanke om infektion selv efter en negativ bloddyrkning. Analysemetoden er fuldt implementeret på Klinisk Mikrobiologisk Afdeling og indgår i rutinen på laboratoriet. 2. Anbefaling Projektets formål var at vise, at hurtigere diagnostik vha. molekylærbiologisk teknologi kunne frigøre ressourcer i form af mindre personaletid hos den enkelte patient. Baggrunden var en hypotese om, at især hurtigere dækkende og målrettet behandling kunne resultere i hurtigere overgang til tabletbehandling og hurtigere udskrivelse.

3 Dette har vi ikke kunnet eftervise, og nulhypotesen har ikke kunnet forkastes. Set i det lys må projektet siges at være skuffende. Side 3 af 37 Når vi alligevel vurderer projektet som en succes skyldes det flere faktorer, ligesom udfaldet bør søges forklaret. 1) At projektet ikke har kunnet påvise en effekt af hurtigere diagnostik på indlæggelsen, skyldes primært, at den empiriske antibiotiske behandling er effektiv. I bloddyrkningsdelen viste vi, at næsten 95% af patienterne var antibiotisk dækket ind for de bakterier patienterne havde i blodet, inden vi overhovedet kunne påvise mikroorganismer i blodet. I de få tilfælde, hvor patienterne ikke var dækket ind, var der tale om lavvirulente bakterier og/eller bakterier, som fra naturens side er ganske resistente. Kun i meget få specielle tilfælde skønnes det nødvendigt empirisk også at dække ind over for disse bakterier. 2) En væsentlig faktor for manglende effekt på skift til målrettet behandling eller skift til fuldstændig tabletbehandling skyldes formentlig Rigshospitalets patientsammensætning, idet størstedelen af patienterne fejlede mere end én sygdom, havde mere end én infektion eller var så immunologisk påvirkede, at man ikke ville mindske den antibiotiske behandling af risiko for opblussen i infektionen eller nye infektioner. 3) Der var også en faktor i lægelig tilvænning til metoden i form af tolkning af prøvesvar, tryghed ved de nye teknikker og dermed at tage en mulig konsekvens af prøvesvaret mht. ændring af den antibiotiske behandling. 4) I de andre prøvekategorier har vi heller ikke samlet set kunnet påvise en effekt på indlæggelser, men i en række patientforløb har det molekylærbiologiske prøvesvar haft stor betydning mht. at kunne starte relevant behandling, målrette behandlingen og hjælpe til mht. at påvise indgangsporten for infektionen eller en tilgrundliggende sygdom som årsag til infektionen. Vi har anført en række kasuistikker til at beskrive dette. 5) Til artsdiagnostik af svært diagnosticerbare mikroorganismer, som før blev sendt til Statens Seruminstitut, har metoden vist sig at være god, og bedres i takt med, at databaserne udvides. Vi forventer en betydelig bedre effekt af hurtigere diagnostik på steder, hvor den empiriske behandling er mindre dækkende, som fx publiceret fra Aalborg Sygehus, og på steder med mindre komplicerede patienter end på Rigshospitalet. Selvom tilvænning til metoderne er den mindst betydende faktor i projektet, vil den øgede viden om de nye metoder bedre tolkningen af funden, og dermed øge chancen for, at lægen tør tage konsekvens af de molekylærbiologisk opnåede prøvesvar. Fordelene ved molekylærbiologiske svar på enkelt patienter inden for mange forskellige typer af infektioner er enorme mht. at initiere behandling i visse tilfælde, men nok i højere grad at kunne målrette den antibiotiske behandling i de tilfælde, hvor et dyrkningsbaseret fund ikke har kunnet opnås. Molekylærbiologisk diagnostik i form af 16S PCR (for bakterier) og 18S PCR (for svampe) er da også nu en meget efterspurgt diagnostik af vores kliniske kolleger (også fra andre hospitaler), som har

4 ansvaret for de uafklarede patienter, hvor infektion mistænkes. Dette sidste er vort bedste succeskriterium for projektet. Side 4 af 37 Sammenfattende er metoden endnu ikke egnet generelt til hele prøvekategorier som bloddyrkninger, men kan med stor fordel benyttes hos udvalgte patienter, der er diagnostisk uafklarede og hvor infektion er en af differentialovervejelserne. I disse tilfælde er metoden uvurderlig og bør være tilgængelig på alle mikrobiologiske afdelinger. 3. Kort beskrivelse En lang række patienter indlægges på grund af infektioner, og yderligere får mange indlagte patienter en infektion under deres hospitalsophold. I forbindelse med diagnose og behandling af disse patienter udtages blodprøver bl.a. for at bestemme, hvilke bakterier (eller svampe og vira), der forårsager infektionen. Bakterier eller svampe dyrkes på forskellige medier for derefter at blive artsbestemt og undersøgt for antibiotikaresistens. Det tager typisk flere døgn før endeligt resultat af en dyrkning foreligger, hvilket er lang tid i forbindelse med akutte infektioner. I mellemtiden ordinerer/giver lægerne såkaldt empirisk antibiotisk behandling, hvilket vil sige, at behandlingen vælges på baggrund af lægernes erfaring og patientens symptomer og sygdomshistorie, men uden konkret viden om den inficerende mikroorganisme. Der er udviklet molekylærbiologiske metoder, der potentielt kan give et meget hurtigere analysesvar. I projektet er det blevet undersøgt, om sådanne hurtigere svar resulterer i en ressourcebesparelse på de kliniske afsnit, der behandler patienterne og i hvilket omfang der er tale om en ekstra belastning på klinisk mikrobiologisk afdeling, der foretager den molekylærbiologiske analyse. 4. Formål med evalueringen Evalueringen skal vise om anvendelse af hurtig molekylærbiologisk diagnostik resulterer i en ressourcebesparelse og under hvilke forudsætninger en sådan besparelse kan opnås. 5. Evalueringsspørgsmål Evalueringens hovedspørgsmål: Opnås der hurtigere identifikation af mikroorganismer ved anvendelse af molekylærbiologiske metoder? Er kvaliteten af analyserne sammenlignelige med de nuværende metoder? Kan der dokumenteres en ressourcebesparelse på de kliniske afsnit ved anvendelse af molekylærbiologisk identifikation? Og under hvilke forudsætninger opnås en sådan besparelse? Hvad er forholdet mellem ekstra udgifter i forbindelse med molekylærbiologisk analyse og ressourcebesparelserne?

5 6. Projektets forandringsteori Hurtigere identifikation af mikroorganismer, der forårsager en infektion, forventedes at kunne resultere i en bedre behandling af patienten. Bedre behandling forventedes at føre til et bedre sygdomsforløb, hvilket vil resultere i færre sengedage pr. patient og i et mindsket ressource pr. patient under indlæggelsen. Den hurtige identifikation opnås ved anvendelse af molekylærbiologiske metoder. Det forventedes, at merudgiften for disse metoder vil blive overgået af besparelsen pr. patient på de kliniske hospitalsafsnit. Side 5 af 37 Konkret er projektet kommet til følgende erkendelser: Opnås der hurtigere identifikation af mikroorganismer ved anvendelse af molekylærbiologiske metoder? Ja. Den anvendte molekylærbiologiske metode har ført til meget hurtigere identifikation af de inficerende mikroorganismer. Er kvaliteten af analyserne sammenlignelige med de nuværende metoder? Ja. Analysedata opnået ved direkte sekventering er overordnet set af sammenlignelig kvalitet, som opnået ved dyrkning med en høj grad af overensstemmelse. Kan der dokumenteres en ressourcebesparelse på de kliniske afsnit ved anvendelse af molekylærbiologisk identifikation? Og under hvilke forudsætninger opnås en sådan besparelse? Vores undersøgelser viser, at anvendelse af molekylærbiologisk diagnostik har væsentlig betydning for behandling og sygdomsforløb af individuelle patienter. For de undersøgte patientkategorier er der i vores undersøgelser overordnet set ikke påvist væsentlige ressourcebesparelser på de kliniske afsnit, der behandler de inficerede patienter. Vores undersøgelser peger på, at den anvendte molekylærbiologiske metode har størst værdi for patienter, hvor den igangsatte empiriske behandling ikke er dækkende og hvor dyrkningsbaseret diagnostik er negativ eller inkonklusiv. Vores undersøgelser peger i retning af, at ressourcebesparelser vil kunne opnås i tilfælde af, at den empiriske behandling af infektioner har en forholdsvis lav dækningsgrad. Dette kan være på hospitaler med en mere restriktiv og derfor mindre bredspektret og mindre dækkende antibiotikapolitik eller i forbindelse med sygdomme, hvor dækkende empirisk behandling er svær at opnå. For Rigshospitalet betyder dette, at den molekylærbiologiske analysemetode derfor fremadrettet primært forventes at blive brugt til udredning af patienter med dyrkningsnegative svar.

6 Hvad er forholdet mellem ekstra udgifter i forbindelse med molekylærbiologisk analyse og ressourcebesparelserne? Side 6 af 37 I projektet er den molekylærbiologiske analyse foretaget på alle de patienter, der faldt inden for de udvalgte kategorier (dvs. sepsis, endokardit og led/knogleinfektioner). Samlet set overstiger udgifterne for molekylærbiologisk analyse i projektet besparelserne på ressourcer på de kliniske afsnit. Projektet har jf. ovenstående set i forhold til den oprindelige forandringsteori ført til nye erkendelser. I forhold til livstruende, akutte infektioner, er det primært sepsis (blodforgiftning), der er undersøgt i projektet. Den særdeles effektive empiriske behandling af sådanne infektioner med antibiotika på Rigshospitalet betyder, at der kun sjældent er behov for at justere behandlingen på basis af identifikation af mikroorganismerne. En hurtigere identifikation tilfører derfor kun i relativ få tilfælde særlig værdi til behandlingen af patienten. Dette har ført til formulering af en revideret forandringsteori: Hurtig identifikation af de inficerende mikroorganismer har primært et potentiale for at føre til forbedret behandling af akutte infektioner, hvis den empiriske behandling ikke er dækkende. Denne reviderede forandringsteori er ikke afprøvet i projektet, da det etisk ikke er muligt at nedsætte dækningsgraden for empirisk behandling i forbindelse med sådan et projekt. Dækningsgraden for den empiriske behandling bør afklares, når det overvejes at implementere molekylærbiologiske metoder med dette formål. Projektet har også omfattet en undersøgelse af det ressourcebesparende potentiale af molekylærbiologisk diagnose i forbindelse med mere langvarende, svært diagnosticerbare infektioner, som fx hjerteklapinfektioner (endokardit) og knogleinfektioner. For disse infektionstyper ligger værdien af den anvendte molekylærbiologiske analysemetode for patienter og kliniske afdelinger på nuværende tidspunkt ikke i et generelt hurtigt svar, men snarere i at metoden kan give korrekte svar, når den konventionelle diagnose ved dyrkning fejler. Derved kan omfanget af ikke- dækkende antibiotikabehandling minimeres yderligere, og omfanget af langvarende, bredspektret behandling af dyrkningsnegative infektioner, som uden dyrkningssvar foretages for en sikkerheds skyld, kan reduceres. 7. Dataindsamling Det blev valgt at gennemføre en større undersøgelse af effekten af molekylærbiologisk identifikation af inficerende mikroorganismer på gruppen af patienter med blodforgiftning (bakteræmi, sepsis). Ved at vælge denne store patientgruppe kunne der inden for en overskuelig tidsramme opnås statistisk valide resultater for sammenligninger. Andre patientgrupper som fx inficerede hjerteklapper og inficerede hofte- og knæimplantater vurderedes at være for

7 fåtallige til statistisk analyse, om end der for disse patientgrupper forventedes større effekt på behandlingen af patienterne, idet den dyrkningsbaserede identifikation af mikroorganismer for disse patienter ofte er mangelfuld. Effekten af molekylærbiologisk analyse på behandling af disse to patientgrupper er derfor vurderet ved casestudier (jf. best guess cases nedenfor). Side 7 af 37 Sepsis Undersøgelsen blev gennemført som en dobbeltblindet, prospektiv, randomiseret klinisk undersøgelse. Over en periode på 3½ måned blev alle positive bloddyrkninger analyseret molekylærbiologisk på Klinisk Mikrobiologisk Afdeling på Rigshospitalet ved 16S PCR og efterfølgende direkte sekventering af PCR produktet. For halvdelen af analyserne blev det molekylærbiologiske svar rapporteret videre til lægerne, mens analyseresultatet ikke blev videregivet for den anden halvdel. Der er gjort nærmere rede for undersøgelsen i publikationen (Moser et al. A Randomized Controlled Trial on the clinical significance of use of PCR for 16S ribosomal DNA and sequencing in patients with bacteremia (in prep.)). De konkrete trin i forbindelse med mikrobiologisk analyse og anbefalinger til antibiotikabehandling for dette delprojekt var følgende: Udtagelse af blodprøve fra patienten. Igangsættelse af bloddyrkning (BACTEC). Alle positive bloddyrkninger inkluderet i studiet (undtagen weekend/ferie, 3½ mnd.). Ved lodtrækning (dobbeltblindet) bestemtes det så, for hvilke (50 %) af analyserne der rapporteredes molekylærbiologiske svar, og for hvilke der udelukkende blev videregivet dyrkningsbaserede svar. Positive bloddyrkninger undersøgtes ved Gramfarvning og mikroskopi. Fund og tolkning samt anbefalinger til antibiotikabehandling rapporteredes til den afdeling, der behandlede patienten. Der foretoges identifikation af mikroorganismerne i blodkolberne ved traditionelle, fænotypiske metoder (Vitec, Api ). Parallelt hermed foretoges molekylærbiologisk identifikation ved 16S PCR og direkte sekventering (MicroSeq 500). Så snart dyrkningsbaserede/molekylærbiologiske svar forelå rapporteredes dette til vagthavende mikrobiolog, som herefter tog stilling til, om behandlingen skulle justeres. Skønnedes det relevant kontaktede vagthavende mikrobiolog den behandlende afdeling med henblik på eventuelle ændrede behandlingsanbefalinger. Kvalitet af molekylærbiologisk analyse For at vurdere kvaliteten ved den brugte molekylærbiologiske metode blev alle opnåede PCR data sammenlignet med de tilsvarende data for dyrkning af mikroorganismer. Der blev opstillet kvalitetskrav for sekvensanalysen (specimen score 1-50, 35; consensus length > 80% af Library Entry Length; 97% Match for god identifikation af genus og >99% match for god artsidentifikation).

8 Det blev opgjort, hvor mange sekventeringssvar der var identisk med dyrkningssvaret, hvor ofte der var forskel på arts- eller slægtsniveau, hvor ofte der var tale om polymikrobielle infektioner, hvor ofte analysemetoderne var negative og hvor ofte sekventeringen fejlede. Side 8 af 37 Effekt af molekylærbiologisk analyse For at vurdere effekten af PCR analysen på behandlingen af patienterne blev de to grupper, hvor lægerne henholdsvis fik PCR svaret og hvor de ikke fik svaret sammenlignet. Måleparametrene for denne sammenligning var Mediantid til opnåelse af dækkende behandling af infektionen, Mediantid til definitiv behandling, Mediantid til fuldstændigt skift til oral behandling, Mediantid til komplet afslutning af antibiotikabehandling, Mediantid til udskrivning fra intensivafdeling, Mediantid til udskrivning/flytning fra Rigshospitalet, 30- dags mortalitet. Best guess cases Diagnose og behandling af en række typer infektioner er særlig vanskelig og ressourcekrævende. Projektgruppen forventede, at det især for sådanne patientgrupper vil være af værdi at foretage en molekylærbiologisk analyse for at identificere de inficerende mikroorganismer. Det forventedes således, at der netop for sådanne patientgrupper vil være muligt at opnå en forbedret behandling af infektionen og dermed også en ressourcebesparelse målt som omkostning pr. patient. Projektgruppen udvalgte hjerteklapinfektioner (endokardit) og infektioner af knæ- og hofteimplantater som patientgrupper, for hvilke der skulle laves særlige undersøgelser af effekten af en molekylærbiologisk diagnose. Disse to kategorier af infektioner blev udvalgt, da patientantallet blev anset for tilstrækkeligt stor. Derudover blev der foretaget molekylærbiologisk undersøgelse af alle dyrkningsnegative patientprøver sendt til KMA på mistanke om infektion, idet den reviderede forandringsteori pegede på, at der for disse prøver kunne være særlig værdi i gennemførelse af en molekylærbiologisk analyse. Endokardit I perioden maj 2010 til ultimo december 2011 blev der indsamlet 32 operativt udtagne vævsprøver fra hjertevæv fra 19 patienter. Prøverne blev analyseret ved dyrkning og ved PCR og direkte sekventering. Den molekylærbiologiske analyse blev gennemført direkte på en delprøve af det homogeniserede væv. Det begrænsede datamateriale tillader ingen statistisk evaluering af effekten af de molekylærbiologiske analyseresultater. De molekylærbiologiske analyseresultater for alle prøverne blev meddelt til de behandlende læger på lige fod med de

9 dyrkningsbaserede fund. Evaluering af betydningen af den molekylærbiologiske analyse baseres således på en lægefaglig vurdering af de individuelle patienters sygdomsforløb. Side 9 af 37 Inficerede knæ- og hofteimplantater Undersøgelsen blev gennemført på samme måde, som angivet for endokardit ovenfor. I perioden maj 2010 til ultimo december 2011 blev der indsamlet og undersøgt 83 prøver fra 42 patienter. Dette omfattede også patienter med andre ortopædkirurgiske infektioner end inficerede knæ- og hofteproteser. Det begrænsede datamateriale tillader ingen statistisk evaluering af effekten af de molekylærbiologiske analyseresultater. De molekylærbiologiske analyseresultater for alle prøverne blev meddelt til de behandlende læger på lige fod med de dyrkningsbaserede fund. Evaluering af betydningen af den molekylærbiologiske analyse baseres således på en lægefaglig vurdering af de individuelle patienters sygdomsforløb. Dyrkningsnegative patientprøver I løbet af 2011 blev en række dyrkningsnegative patientprøver undersøgt med 16S og 18S PCR og direkte sekventering. Fokus har her været på tilfælde, hvor der på trods af en negativ dyrkning opretholdtes en infektionsmistanke, og hvor det ydermere skønnedes vigtigt at opnå en mikrobiologisk diagnose. Det drejede sig om 397 prøver fra 261 patienter. Som i ovenstående indgik det molekylærbiologiske svar i udredningen af alle patienterne. Evaluering af betydningen af den molekylærbiologiske analyse baseres derfor på en lægefaglig vurdering af den enkelte patienters sygdomsforløb. 8. Evalueringsanalyse Hvordan er målsætningen om mindre tid og færre årsværk på demonstrationsprojektets resultatside opfyldt Projektgruppen forventede inden igangsættelse af undersøgelserne, at hurtigere diagnose ville føre til bedre behandling af patienterne og dermed til en ressourcebesparelse pr. patient, jf. Bilag 3. Sepsis Datamaterialet fra sepsisundersøgelsen viste tydeligt, at en hurtigere diagnose ikke havde nogen målbar ressourcebesparende effekt til trods for en markant kortere analysetid (Tabel 1). Årsagen til den manglende effekt vurderes at være, at den igangsatte empiriske antibiotikabehandling var dækkende i langt de fleste tilfælde (119 gange ud af 130 prøver). Den fundne dæknings ligger over publicerede værdier (Tumbarello et al. 2010, Hanon et al. 2002, Nørgaard et al. 2005, Spanggaard et al. 2011) og er i overensstemmelse med KMAs/RH målsætning for empirisk antibiotikabehandling, som er dækning af 95 % af de forventede ætiologier (KMAs brugervejledning 2010).

10 Tabel 1. Angivelse af median (dage, range angivet i parentes) for de syv definerede måleparametre. Side 10 af 37 Mål + PCR gruppe - PCR gruppe P- værdi Mediantid til opnåelse af dækkende behandling af infektionen 0 (0-9) 0 (0-3) 0,43 Mediantid til definitiv behandling 0 (0-13) 0 (0-49) 0,54 Mediantid til fuldstændigt skift til oral behandling 5 (0-75) (n=32) 4 (0-9) (n=11) 0,11 Mediantid til komplet afslutning af antibiotikabehandling 11 (0-117) (n=70) 12 (1-96) (n=51) 0,77 Mediantid til udskrivning fra intensivafdeling 3 (1-14) (n=15) 2,5 (1-16) (n=8) 0,68 Mediantid til udskrivning/flytning fra Rigshospitalet 7 (0-75) (n=80) 9 (0-50) (n=60) 0, dags mortalitet 7 døde (8,75%) 4 døde (6,67%) >0,05 I enkelte tilfælde kunne den hurtige identifikation have givet anledning til deeskalering/justering af antibiotikabehandlingen. Nogle få gange er det faktisk blevet gjort, mens der oftest ikke er foretaget nogen justering. Der er to mulige årsager hertil: Hvis patienten responderer positivt på en igangsat antibiotikabehandling, kan der være modstand mod at ændre denne ( never change a winning team ) det kunne jo være, at den nye behandling ikke er lige så effektiv. Den anden årsag er, at der ved antibiotikabehandlingen også skal tages hensyn til comorbiditet (dvs. patientens andre sygdomme). Og da Rigshospitalet er et tertiært sygehus, er det forventelig, at andelen af svage patienter med andre sygdomme, der kræver antibiotikabehandlinger, er høj. Således blev der givet antibiotika af andre årsager for 131 ud af de 293 dyrkningspositive blodkolber. Årsager til, at der ikke kunne påvises nogen ressourcebesparelse, vurderes således at være, at behandlingen som oftest er dækkende i forvejen, og at der for mange tilfælde, hvor der kan anvises en anden, gerne mere smalspektret antibiotikabehandling, er andre hensyn (comorbiditet), der gør, at man ikke vil foretage en sådan justering, eller at behandlingen blev justeret ved første kontakt med Klinisk Mikrobiologisk Afdeling om morgenen umiddelbart efter mikroskopi og Gram- farvning af positive blodkolber.

11 På denne baggrund konstateredes det, at hurtig identifikation af mikroorganismer kun har begrænset værdi for gruppen af patienter med akutte infektioner, der får dækkende empirisk behandling. Diagnosemetoden kan for enkeltstående patienter have stor betydning for behandlingen, både vurderet økonomisk i forhold til hospitalets ressource for disse patienter og i forhold til patienternes sygdomsforløb. Den gennemførte undersøgelse viser dog tydeligt, at der ikke er nogen økonomisk gevinst for Rigshospitalet ved at foretage hurtig molekylærbiologisk diagnostik med den testede metode som en rutineanalyse for denne patientgruppe som helhed. Der bør snarere foretages en udvælgelse af patienter for hvilke, der foretages molekylærbiologisk diagnostik. Side 11 af 37 Når det andre steder overvejes at anvende hurtig identifikation i forbindelse med akutte infektioner, kan dækningsgraden af den empiriske behandling med fordel indgå som en parameter i beslutningsprocessen. Ved lavere dækningsgrad kan der være et ressourcebesparende potentiale ved indførelse af en sådan teknologi, hvis man af andre årsager ikke ønsker at justere den empiriske behandling. Her vil teknologien potentielt kunne have en positiv effekt på behandlingen af patienterne. Best guess cases Det var forventet, at ressourcebesparelsen ville være mest markant for infektioner, hvor dyrkning ofte er negativ og hvor behandlingsforløbet er langvarigt. Dette er ikke tilfældet for sepsis (blodforgiftninger). Det blev således på denne baggrund valgt at evaluere effekten af molekylærbiologisk diagnose ved biofilmbaserede infektioner i led/knogler og hjerteinfektioner. Endokardit Oprindeligt havde projektgruppen intention om at undersøge effekten af molekylærbiologisk diagnose på alle patienter med endokardit, svarende til patienter årligt på RH. Efter analyse af data for blodforgiftningerne blev det besluttet at fokusere på endokardittilfælde, hvor der ikke forelå en positiv dyrkningsanalyse. Det var, som angivet i den reviderede potentialeberegning (Bilag 3), forventet, at dette ville have en effekt for behandling af ca. 7 cases pr. år. Der blev undersøgt 32 prøver fra 19 patienter i løbet af den 20 måneder lange opgørelsesperiode. Heraf var 12 prøver fra 10 patienter positive ved molekylærbiologisk analyse, medens de samtidig var negative ved dyrkning. Det vil sige, at der blev undersøgt 10 patienter på 20 måneder, svarende til 6 patienter pr. år. For fire af disse patienter vurderes det, at anvendelse af molekylærbiologisk diagnose har haft en positiv effekt på behandling. Disse fire tilfælde er summarisk beskrevet i Bilag 1.

12 Tabel 2. Potentialeopgørelse for patienter med endokardit. Side 12 af 37 Sygeplejersker Læger Bioanalytikere og drift Sum Oprindelig, pr. år patienter med endokardit Timer Kr Revideret, ca. 7 patienter pr. år med dyrkningsnegativ endokardit Timer Kr Opgørelse, 19 udvalgte patienter med endokardit i løbet af 20 måneder, heraf 10 inkluderet i opgørelsen. Timer Kr På grund af det lave antal patienter kan der ikke foretages nogen statistisk behandling af data. Som angivet i Tabel 2 er der opgjort direkte besparelser på kr. på reducerede antibiotikaudgifter og 42 timer sparet sygeplejersketid for opsætning af intravenøs administration af antibiotika. Deroverfor står udgifter til den molekylærbiologiske analyse af i alt 32 prøver á kr., svarende til en udgift på kr. heriblandt 12 timers arbejde for bioanalytikere. I denne sammenhæng er det værd at nævne, at patienterne 2 og 4 i Bilag 1, Tabel 4 indgår i POET- studiet (Partial oral treatment of endocarditis). Målsætningen for dette studium er at undersøge, om patienter med endokardit, hvor der foreligger en konklusiv mikrobiologisk diagnose, kan færdigbehandles med antibiotika i tabletform. Hvis POET- studiet viser, at dette er muligt, så vil der for patienter som nr. 2 og 4 i fremtiden kunne spares ca. 2-4 ugers sengedage på hospitalet på baggrund af den molekylærbiologiske diagnose. Dette svarer til en besparelse på ca kr. pr. patient (ved kr. pr. sengedag). På denne baggrund kan det konstateres, at det i den opgjorte periode og for de inkluderede patienter økonomisk ikke har betalt sig at foretage den molekylærbiologiske diagnose. Denne konstatering omfatter for den molekylærbiologiske diagnose alene de løbende driftsomkostninger. Denne patientgruppe er isoleret set meget lille i forhold til apparatets kapacitet (8 prøver

13 dagligt). En beregning, der også omfatter investeringer i apparaturet, bør omfatte alle relevante patientgrupper. Side 13 af 37 Infektioner i led og knogler Oprindeligt havde projektgruppen forventet at inkludere alle patienter, der behandles eller reopereres med formodning om infektioner i ledproteser i knæ og hofter, hvilket forventeligt ville omfatte ca. 45 patienter årligt, jf. Bilag 3. I opgørelsen indgår i alt 83 prøver fra 42 ortopædkirurgiske patienter indsamlet over 20 måneder. Dette omfatter også patienter med andre ortopædkirurgiske infektioner end inficerede knæ- og hofteproteser. Kun 13 prøver var dyrkningspositive, og heraf var 7 fund af usikker betydning. Og alene fire prøver fra fire patienter var positive ved molekylærbiologisk analyse og samtidig negativ ved dyrkning. Disse cases er beskrevet i Bilag 2. Derudover vurderes negative PCR svar at have haft betydning i forhold til behandlingsforløbet for yderligere 3 patienter. Tabel 3. Potentialeopgørelse for patienter med knogle- og ledrelaterede infektioner. Sygeplejersker Læger Bioanalytikere og drift Sum Oprindelig, 45 patienter med reoperation af ledproteser Timer Kr Revideret, 10 patienter med dyrkningsnegative infektioner af ledproteser Timer Kr Opgørelse, 42 ortopædkirurgiske patienter over 20 måneder*) Timer Kr *) Lønudgifterne for sygeplejerske og læge i den sparede arbejdstid indgår som en delmængde af driftsbesparelsen ( kr.), som er baseret på en estimeret sats for marginalliggedage på hospitalet på kr./døgn.

14 Det lave antal patienter i denne opgørelse og designet af studiet betyder, at der ikke kan foretages en statistisk behandling af de økonomiske data. Omkostningerne for de molekylærbiologiske analyser er opgjort til kr. (83 prøver á kr. over 20 måneder), og besparelserne er estimeret til kr. i form af 118 sparede hospitalsdage á kr. og anvendelse af billigere antibiotika svarende til kr. Side 14 af 37 Den meget lave frekvens af positive analyseresultater både for dyrkning og molekylærbiologi peger på, at der bør fokuseres på optimeret prøvetagning og prøvebehandling, hvilket også diskuteres i den videnskabelige litteratur. Ved en højere frekvens af positive prøver, vil udgifterne til negative analyser kunne reduceres tilsvarende. En knoglemarvstransplanteret patient behandledes forebyggende med midler mod svampeinfektion. I en prøve fra muskelvæv påvises der en zygomycet, der er resistent over for svampemidlet. Behandlingen ændres og patienten kureres. Uden PCR svaret er det sandsynligt, at patienten ville være indlagt på hospitalet i flere uger og muligvis endda var død af sin infektion. Den samlede opgørelse for 2011 Der blev inkluderet 397 prøver fra i alt 261 patienter i denne opgørelse gennem hele Heraf var 66 bakteriekulturer, 37 spinalvæske, 29 luftvejsprøver, 163 vævsprøver og 102 prøver er kategoriseret som andet (fx pus, væske, absces, materiale med mere). Prøverne fra ovenfor omtalte hjerteklapinfektioner og infektioner i led og knogler indgår som en delmængde i denne opgørelse i det omfang, de er udtaget i I alt var 166 prøver positive ved molekylærbiologisk analyse, 204 var negative og i 27 prøver fandtes DNA, men det kunne af forskellige årsager ikke identificeres (fx på grund af at infektionen var polymikrobiel, at der blev returneret en ukendt sekvens eller fordi PCR kvaliteten var utilstrækkelig etc.). Fjernes bakteriekulturerne fra opgørelse (da de jo allerede var dyrkningspositive) er der 331 prøver tilovers, hvor af 100 var positive ved molekylærbiologisk analyse, svarende til 30,2 %. Sammenlignet med publikationer (Rampini et al.; 12,9%) er der tale om en høj frekvens af positive analyser. Det kan konstateres, at der er en stor variation i forekomsten af positive molekylærbiologiske analyser afhængig af prøvetypen. For knoglebiopsier blev der således kun fundet 2/20 = 10 % positive prøver, medens spinalvæsker var positive i 15 ud af 37 tilfælde, svarende til 40,5 %. Det kan samtidig konstateres, at der for en lang række af de analyserede prøver ikke har foreligget en tilstrækkelig god motivation for igangsættelse af analysen. Fx er der

15 gennemført analyser på prøver fra patienter, som ikke har været mistænkt for at have en infektion. Side 15 af 37 Driftsudgiften for molekylærbiologisk analyse af 397 prøver i løbet af 2011 ligger på kr. (1.485 kr./stk.), heri estimeret 522 timers arbejde for en bioanalytiker (2 timer pr. patient, jf. Bilag 3). For endokarditpatienterne beregnes besparelser på et kalenderår til at være på 25 arbejdstimer (42 timer *12/20 måneder, jf. Tabel 2) for sygeplejersker og en besparelse på kr. omfattende både løn til sygeplejersker og besparelser på antibiotika. For patienter med infektioner i knogler og led beregnes besparelser på et kalenderår til at være på 273 sygeplejersketimer og 17 lægetimer (jf. Tabel 3, 12/20 af de angivne værdier) og en besparelse på kr. Derudover er det estimeret, at der er opnået besparelser på sammenlagt 18 indlæggelsesdage på patienter med mistanke om hjernehindebetændelse. Anvendes en sats på kr./liggedag så fås en besparelse på for disse patienter. Ved anvendelse af nøgletal fra Bilag 3 indeholder denne besparelse 69 sygeplejersketimer og 4½ lægetimer. Samlet set er der således på den ene side sparet kr. = kr., hvori der indgår 367 sygeplejersketimer og 22 lægetimer. Og på den anden side er der brugt kr. på analyserne, heri 522 bioanalytikertimer. Der er således behov for en væsentlig bedre udvælgelse af patienter og patientprøver for at opnå en positiv økonomisk balance ved anvendelse af diagnosemetoden. Samlet set kan betydningen af den molekylærbiologiske diagnostik overordnet samles i følgende tre kategorier: Identifikation af eksotiske mikroorganismer (fx Nocardia sp., Lichtheimia corymbifera, Ureaplasma m.fl.). Identifikation af normale inficerende mikroorganismer i tilfælde, hvor dyrkningen var negativ, som oftest fordi patienten var i antibiotikabehandling inden udtagning af prøver. Bekræftelse af mistanken om mikrobiologiske fund, og dermed fastholdelse af relevant antiotikabehandling. Med hensyn til prøver fra knogler og proteser er der igangsat arbejde for at opnå en højere frekvens af positive prøver (jf. fx Trampuz et al.).

16 På baggrund af projektets resultater er der udarbejdet en anbefaling om anvendelse af molekylærbiologisk diagnostik ved 16S/18S rdna PCR og efterfølgende sekventering ved patienter med infektionsmistanke og hvor dyrkning er negativ. Side 16 af 37 En patient får omfattende infektioner på underlivet efter en succesfuld cancerbehandling. Dyrkning af prøver giver ingen brugbare svar, og der afprøves forskellige bredspektrede antibiotikabehandlinger. Molekylærbiologisk analyse af pus identificerede den inficerende mikroorganisme, hvorefter antibiotikabehandlingen blev målrettet og infektionen blev kureret. Nekroticerende fasciitis Nekroticerende fasciitis er en meget alvorlig type, hurtigt fremskridende infektioner med kødædende bakterier, hvor det er særlig væsentlig at sikre sig, at den igangsatte empiriske antibiotikabehandling er dækkende. I projektet er 21 patientprøver blevet undersøgt ved molekylærbiologiske metoder. For de 17 dyrkningspositive prøver blev der i alle tilfælde fundet tilsvarende mikroorganismer ved molekylærbiologi. De anvendte molekylærbiologiske metoder afslørede en væsentlig større diversitet af mikroorganismer i prøverne end dyrkningerne. Det forventes, at hurtig molekylærbiologisk diagnose i fremtiden vil blive anvendt ved nekroticerende fasciitis. Metoden vil kunne afsløre tidligere, om patienter får insufficient behandling, man kan forebygge yderligere prøvetagning, og eventuel anden underliggende sygdom kan afsløres tidligere. Inden sekventeringsteknologien kan anvendes rutinemæssigt på disse infektioner, skal det sikres, at de ofte polymikrobielle patientprøver kan returnere anvendelige svar ved denne metode. Speciesidentifikation Dyrkningsbaseret identifikation forbliver den primært anvendte metode til artsbestemmelse af inficerende bakteriearter på Rigshospitalet også efter afslutning af dette projekt. Hvis den første dyrkning ikke leder til en sikker identifikation af mikroorganismen, er der hidtil blevet sat såkaldte forgæringsrækker op for at opnå en identifikation af organismen. Dette er arbejdsintensivt, og det kan tage flere uger og endda måneder at nå til en endelig identifikation. Siden starten af projektet er der udover sekventeringsteknologien også indført MALDI- TOF MS til identifikation af mikroorganismerne. Samlet set har anvendelse af disse to teknologier til artsbestemmelse af mikroorganismer efter første dyrkning betydet, at der på RH praktisk talt ikke bliver sat forgæringsrækker op mere. Den realiserede besparelse er ikke opgjort. ABT opgørelse af årsværk På basis af beregningerne som angivet i Bilag 3 og i de foregående afsnit i kapitel 8 er der foretaget beregninger for den opnåede arbejdskraftbesparelse for hhv. sepsis, endokardit og infektioner i knogler og led. I forbindelse med disse beregninger er der estimeret tidsbesparelser på patientniveau på de kliniske afsnit og modsat er der et

17 merarbejde forbundet med den molekylærbiologiske analyse på klinisk mikrobiologisk afdeling. Side 17 af 37 For sepsis er der, som nævnt, ikke påvist statistisk signifikante effekter af molekylærbiologisk diagnostik. Der er ikke foretaget vurderinger af effekten på enkeltcases. Opgørelsen af dette delprojekt bidrager derfor udelukkende på udgiftssiden med to laboranttimer pr. patientprøve, svarende til 0,66 årsværk over 12 måneder. Tabel 4. Opgørelse af arbejdskraftbesparende potentiale på Rigshospitalet for sepsis- casen. Arbejdskraftbesparende potentiale for direkte berørt(e) målgruppe(r) Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter ingen Total, direkte berørt målgruppe: 0,00 0 0,00 0 Arbejdskraftbesparende potentiale for indirekte berørt(e) målgruppe(r) Årlig besparelse Årlig besparelse Årlig besparelse i Årlig besparelse i Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Kliniske sygeplejersker 24, , Kliniske læger 6, , Total, indirekte berørt målgruppe: 31, , Evt. merarbejde for de berørt(e) målgruppe(r) Årligt mer Årligt mer i Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Bioanalytikere KMA 0,00 0 0, , % 0% Analyser drift (985 pr styk) , % 0% Total, merarbejde: 0,00 0 0, , % 0% Samlet arbejdskraftbesparende potentiale Årlig besparelse Årlig besparelse i Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Total 31, , , % 1% For endokardit er der opgjort en mindre besparelse for sygeplejerskerne på de kliniske afsnit (1,77 vs. 1,79 årsværk for de 6 årlige patienter), primært fordi enkelte patienter blev behandlet med oral antibiotika i stedet for intravenøst antibiotika. Modsat er der på klinisk mikrobiologisk afdeling brugt tilsvarende 0,02 årsværk på at foretage de molekylærbiologiske analyser.

18 Tabel 5. Opgørelse af arbejdskraftbesparende potentiale for endokarditpatienter på Rigshospitalet. Side 18 af 37 Arbejdskraftbesparende potentiale for direkte berørt(e) målgruppe(r) Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter ingen Total, direkte berørt målgruppe: 0,00 0 0,00 0 Arbejdskraftbesparende potentiale for indirekte berørt(e) målgruppe(r) Årlig besparelse Årlig besparelse Årlig besparelse i Årlig besparelse i Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Kliniske sygeplejersker 1, , , % 1% Kliniske læger Total, indirekte berørt målgruppe: 1, , , % 1% Evt. merarbejde for de berørt(e) målgruppe(r) Årligt mer Årligt mer i Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Bioanalytikere KMA 0,00 0 0, , % 0% analyser drift (985/stk) , % 0% antibiotika sparet , % 0% Total, merarbejde: 0,00 0 0, , % 0% Samlet arbejdskraftbesparende potentiale Årlig besparelse Årlig besparelse i Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Total 1, , , % -1% For infektioner i knogler og led er det vurderet, at indlæggelsestiden for et mindre antal patienter er blevet forkortet, hvilket er blevet omregnet til besparelser på patientniveau på de kliniske afsnit på basis af nøgletal, som angivet i Bilag 3. For sygeplejerskerne svarer dette til en ændring fra 5,31 årsværk til 5,14 årsværk og tilsvarende for lægerne fra 0,56 til 0,55 årsværk. Modsat er der på klinisk mikrobiologisk afdeling anvendt 0,06 årsværk til molekylærbiologisk diagnostik.

19 Tabel 6. Opgørelse af arbejdskraftbesparende potentiale for patienter med knoglerelaterede infektioner på Rigshospitalet. Side 19 af 37 Arbejdskraftbesparende potentiale for direkte berørt(e) målgruppe(r) Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter ingen Total, direkte berørt målgruppe: 0,00 0 0,00 0 Arbejdskraftbesparende potentiale for indirekte berørt(e) målgruppe(r) Årlig besparelse Årlig besparelse Årlig besparelse i Årlig besparelse i Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Kliniske sygeplejersker 5, , , % 3% Kliniske læger 0, , , % 2% Total, indirekte berørt målgruppe: 5, , , % 3% Evt. merarbejde for de berørt(e) målgruppe(r) Årligt mer Årligt mer i Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Bioanalytikere KMA 0,00 0 0, , % 0% Analyser drift (985/stk) , % 0% antibiotika sparet , % 0% drift hospitalsdage , % 0% Total, merarbejde: 0,00 0 0, , % 0% Samlet arbejdskraftbesparende potentiale Årlig besparelse Årlig besparelse i Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Total 5, , , % 2% Samlet har projektet således ikke opnået besparelser på årsværk på Rigshospitalet (- 0,56 årsværk pr. år sammenlagt for de tre patientkategorier). Beregnes der et landsdækkende potentiale på basis af disse data fås ligeledes et negativt arbejdskraftbesparende landsdækkende potentiale (- 2,06 årsværk).

20 Tabel 7. Samlet opgørelse over arbejdskraftbesparende potentiale ved ny molekylærbiologisk diagnostik for patienter med sepsis, endokardit og knogleinfektioner på Rigshospitalet. Side 20 af 37 Arbejdskraftbesparende potentiale for direkte berørt(e) målgruppe(r) Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter ingen Total, direkte berørt målgruppe: 0,00 0 0,00 0 Arbejdskraftbesparende potentiale for indirekte berørt(e) målgruppe(r) Årlig besparelse Årlig besparelse Årlig besparelse i Årlig besparelse i Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Kliniske sygeplejersker 31, , , % 1% Kliniske læger 6, , , % 0% Total, indirekte berørt målgruppe: 38, , , % 0% Evt. merarbejde for de berørt(e) målgruppe(r) Årligt mer Årligt mer i Indtast faggruppe Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Bioanalytikere KMA 0,00 0 0, , % 0% Total, merarbejde: 0,00 0 0, , % 0% Samlet arbejdskraftbesparende potentiale Årlig besparelse Årlig besparelse i Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Årsværk Lønudgifter Total 38, , , % -1% Tabel 8. Estimeret landsdækkende arbejdskraftbesparende potentiale for ny molekylærbiologisk diagnostik for patienter med endokardit, spesis og knogleinfektioner. Landsdækkende arbejdskraftbesparende potentiale Det totale årlige arbejdskraftbesparende potentiale for projektet i årsværk -0,56 Antallet af årlige gentagelser af den arbejdsproces, projektet er rettet imod 585, Gennemsnitligt arbejdskraftbesparende potentiale i årsværk pr. gentagelse af arbejdsproces 0,00 Antal gentagelser af arbejdsprocessen på landsplan 2351, Arbejdskraftbesparende potentiale ved landsdækkende udbredelse opgjort i årsværk -2,06 Som nævnt, er det projektgruppens vurdering, at den molekylærbiologiske diagnostik på nuværende tidspunkt ikke kategorisk skal anvendes til udredning af patientkategorier, som vi har gjort her i projektet. I stedet kan metoden anvendes på basis af en konkret vurdering af værdien, som den kan forventes at have i forbindelse med behandling af den enkelte patient. Samlende vurdering af molekylærbiologisk diagnose Den molekylærbiologiske diagnosemetode har vist sig som en klar fordel for individuelle patienter, især når metoden som den eneste har givet et positivt svar. For disse patienter har der været en klar effekt i form af en bedre behandling af patienten og i form af besparelser for sygehuset. Projektet har vist, at der på Rigshospitalet ikke er nogen kvantificerbar gevinst ved at opnå en hurtigere mikrobiologisk diagnose ved analyse af bloddyrkninger fra