FORSKNINGSRAPPORT FOR EPILEPSIHOSPITALET 2008

Transkript

1 FORSKNINGSRAPPORT FOR EPILEPSIHOSPITALET 2008

2 Forskningsvisioner:...3 Forord til forskningsrapporten Forskningsområder:...5 Epilepsi og genetik...5 Epilepsi og pædiatri...5 Epilepsi og neurologi...5 Neurofysiologi og søvn...5 Lægemiddel- og diætafprøvning...5 Forskningsdatabaser...5 Epilepsi og genetik:...6 Epilepsi og mental retardering...6 Epilepsi og hjernemisdannelse...8 Undersøgelse af hjernevæv hos epilepsikirurgiske patienter...9 EPICURE...9 Epilepsi og pædiatri...10 Encefalopati med CSWS...10 Ketogen diæt til børn med CSWS...10 Psykogene, non-epileptiske (PNES) anfald hos børn...11 Pludselig uventet død (SUDEP)...12 Klassisk ketogen diæt ved svær epilepsi...12 Modificeret Atkins diæt ved svær epilepsi...13 Søvnforstyrrelser hos børn med epilepsi...14 Epilepsi og neurologi:...14 Afprøvning af rystealarmer og pulsoxymetre...17 Medicinnedtrapning hos patienter i epilepsikirurgiudredning...17 Lennox-Gastaut syndrom I og II...18 Neurofysiologi og søvn...19 Opgørelse af resultaterne fra epilepsi-monitorerings-enheden (EMU)...19 Kildeanalyse ved epileptisk EEG-aktivitet...19 EMG-aktivitet ved generaliserede epileptiske anfald...20 Slow-wave-komponenten af interiktale epileptiske udladninger...20 Modulation af interiktale EEG-udladninger ved neuropsykologisk testning...21 Struktureret beskrivelse af EEG-optagelser...21 Overvågning og automatisk opdagelse af epileptiske anfald ved multimodal signal analyse...21 Søvn hos børn...22 Lægemiddelafprøvning...22 Zonisamid...22 Inovelon...23 Forskningsdatabaser...23 EURAP...23 Landspatientregisteret...23 Søvnapnø-database...24 Artikler udgået fra Epilepsihospitalet....25

3 Forskningsvisioner: I 2008 manifesterede Epilepsihospitalets målrettede fokusering på forskning sig i etableringen af en konkret forskningsenhed med forskningsleder, post.doc., Ph.d.-studerende, forskningssygeplejerske, kvalitetsudviklingsansvarlig, bibliotekar og sekretær. Forskningsenheden skal inspirere til udvikling af en forskningskultur, give bistand til projektudvikling og formidle kontakten til diverse komiteer. Skal desuden bidrage til fondsansøgninger. Forskningsvisionerne tager naturligt udgangspunkt i visionerne for Epilepsihospitalet, som er: Den bedste, helhedsorienterede behandling på internationalt niveau til mennesker med epilepsi, søvnforstyrrelse eller erhvervet hjerneskade Forskningen på Epilepsihospitalet bl.a. skal understøtte den højt specialiserede behandling af patienter med epilepsi, søvnforstyrrelser eller erhvervet hjerneskade og skal placere Epilepsihospitalet som førende på en række satsningsområder inden for en række aspekter af epilepsiforskning biomedicinsk, genetisk og klinisk. Grundlaget for forskningsstrategien er de sidste 5 års bevidste satsning på forskning med professorat, Ph.d.-studerende, samarbejde med Universiteter og andre kolleger i og uden for Danmark. Desuden har det været muligt at tilbyde klinisk arbejdende forskere dedikeret forskningstid. Forskningsstrategien er planlagt med udførelse og succes-indikatorer og tages op til revision hver 3. år Helle Hjalgrim Overlæge, Ph.d. Forskningsleder

4 Forord til forskningsrapporten 2008 Epilepsihospitalet er Danmarks eneste specialhospital for epilepsipatienter. Svært diagnosticerbare og svært behandlelige epilepsipatienter modtages på Epilepsihospitalet i Dianalund fra hele landet. Hospitalet har lands-landsdelsfunktion i epilepsi, både vedrørende børn og voksne, samt i klinisk neurofysiologi. For at kunne opretholde og udvikle rollen som såkaldt tertiært epilepsicenter er forskning en væsentlig forudsætning. Epilepsihospitalet har igennem en årrække satset på klinisk forskning i epilepsi. Der er etableret samarbejde med Københavns Universitet og Rigshospitalet om professorat i epilepsi samt samarbejde om forskning i det genetiske grundlag for epilepsi. I år 2007 blev der på Epilepsihospitalet etableret en forskningsenhed, hvor personer på Epilepsihospitalet, der er fuldtidsbeskæftiget med forskning og udvikling, er samlet. Herudover er Forskningsenheden en virtuel enhed bestående af hele det forskningsaktive personale, der også tæller overlæger og andre fagpersoner, som anvender en del af deres arbejdstid til forskning. Epilepsihospitalet har siden 2004 haft en årlig forskningsrapport, og ved at sammenholde rapporterne fra årene , fremgår det, at der en stigning i publikationen af originalartikler fra Epilepsihospitalet. Den første Ph.d.-afhandling fra Epilepsihospitalet blev forsvaret i marts Afhandlingen er forfattet af Rikke Steensbjerre Møller og drejer sig om det genetiske grundlag for hjernemisdannelse og epilepsi. Flere Ph.d. projekter er nu i gang, som det fremgår af nærværende forskningsrapport. Året 2008 blev også året, hvor Epilepsihospitalet fik en forskningsleder, nemlig overlæge, Ph.d. Helle Hjalgrim. Forskningslederen er leder for Epilepsihospitalets forskningsenhed og redaktør af den årlige forskningsrapport. I betragtning af den stigende forskningsaktivitet og etablering af forskningsenheden og ansættelse af forskningslederen har det nu også været naturligt at udvikle den årlige forskningsrapport og forfatte den på engelsk. Christian Pilebæk Hansen Lægelig direktør Hanne Krogh Rasmussen Sygeplejedirektør

5 Epilepsi og genetik Forskningsområder: Epilepsi og pædiatri Epilepsi og mental retardering Epilepsi og hjernemisdannelser Undersøgelse af hjernevæv fra epilepsikirurgi-patienter EPICURE Encefalopati med CSWS Psykogene (PNES) nonepileptiske anfald hos børn Pludselig uventet død (SUDEP) Klassisk ketogen diæt ved svær epilepsi Modificeret Atkins diæt ved svær epilepsi Søvnforstyrrelser hos børn med epilepsi Epilepsi og neurologi Prodromer til epileptiske anfald Juvenil myoklon epilepsi Farmakologi ved Lamotrigin Farmakologi ved Levetiracetam Afprøvning af rystealarmer og pulsoxymetre Medicinnedtrapning hos patienter i epilepsikirurgiudredning Lennox-Gastaut syndrom Neurofysiologi og søvn Resultater fra epilepsi-monitorerings-enheden (EMU Kildeanalyse af epileptisk EEG-aktivitet EMG-aktivitet ved generaliserede tonisk kloniske krampeanfald Slow-wave komponenten af interiktale epileptiske udladninger Systematisk undersøgelse af EEG med generaliserede epileptiske udladninger Lægemiddel- og diætafprøvning Zonisamid Inovelon Forskningsdatabaser EURAP Landspatientregisteret Søvn-apnø-database

6 Epilepsi og genetik: Ansvarlig: Forskningsleder, overlæge, Ph.d. Helle Hjalgrim. I 2003 etablerede Epilepsihospitalet konkretiseret samarbejde med Wilhelm Johannsen Center for funktionel Gnomforskning, Panum Instituttet, København, under ledelse af professor Niels Tommerup. Samarbejdet om projektet Epilepsi og Genetik søger at bidrage til beskrivelsen af det arvelige grundlag for epilepsi. Idiopatiske generaliserede epilepsier (IGE) antages at udgøre omkring 20% af alle epilepsier. Den traditionelle opfattelse af IGE er epilepsi af ukendt ætiologi og patogenese, men IGE opfattes nu også mere som epilepsi med en genetisk baggrund. Der er ingen enkel genetik ved IGE - arvegangen er for enkelte IGE-syndromer (1-2%) Mendelsk autosomal dominant, nogle IGE har muligvis en recessiv arvegang, mens de fleste har en formentlig polygen arvegang, som ses ved de mest almindelige IGE-syndromer: børneabsence-epilepsi (CAE), juvenil absence-epilepsi (JAE) og juvenil myoklon epilepsi (JME). Ikke desto mindre kendes disse syndromer også med almindelig monogen, dominant arvegang. Risikoen for at et barn udvikler epilepsi ligger på 6-10 % hvis en af forældrene har epilepsi og risiko er tilsyneladende højest, hvis det er moderen der er afficeret. Genetiske faktorer at bidrage til ætiologien i op til 60 % af tilfældene. De godt 20 monogenetiske forandringer, der hidtil er beskrevet i forbindelse med epilepsi, vedrører direkte eller indirekte cerebrale ionkanalers funktion. Epilepsi og mental retardering Ansvarlig: forskningsleder, ovl., Ph.d. Helle Hjalgrim Projektdeltagere: Ph.d.-studerende Laura Klitten, forskningsleder, ovl., Ph.d. Helle Hjalgrim, post.doc, cand. Scient. Ph.d. Rikke Steensbjerre Møller, professor Niels Tommerup fra Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning Problematik: Mental retardering er en kognitiv forstyrrelse, der rammer 1-3 % af befolkningen i de industrialiserede lande. Mental retardering (MR) klassificeres efter sværhedsgrad. Både miljøfaktorer (fx for tidlig fødsel, prænatale infektioner) og genetiske faktorer som kromosomrearrangementer, genomiske mikro-deletioner og -duplikationer samt enkeltgensmutationer kan være årsag til mental retardering. Der er betydelig co-morbiditet mellem mental retardering og epilepsi, således at mentalt retarderede patienter har forhøjet risiko for også at have epilepsi. Prævalensen hos denne patientgruppe er fundet til 20 %. Af disse manifesterer epilepsien sig i næsten 70 % af tilfældene som generaliserede tonisk kloniske anfald. Hvis det kan lade sig gøre at påvise den genetiske baggrund for epilepsien/mr vil det være muligt at tilbyde familierne generisk rådgivning inkl. prænatal rådgivning. Endvidere vil det i visse tilfælde være muligt at målrette den medicinske behandling, baseret på tidligere viden om behandlingseffekt hos tilsvarende patienter. På sigt vil den genetiske viden formentlig gøre det muligt at målrette medicinen til den underliggende fysiologiske afvigelse baseret på den genetiske forandring.

7 Metode: Der tages udgangspunkt i patienter tilknyttet Epilepsihospitalet. Hospitalet har ca patienter tilknyttet, hvoraf ~ 40 % er mentalt retarderede. Ætiologien er ukendt hos de fleste af disse patienter. I dette studie tilsigtes det at inkludere patienter med epilepsi og mental retardering med eller uden neuropsykiatrisk co-morbiditet. Patienter ekskluderes hvis der er kendt årsag til deres udviklingshæmning, såsom MR-verificerede strukturelle hjernemisdannelser, erhvervede hjerneskader (infektion, iskæmi etc.) og syndromer med kendt underliggende genfejl. På baggrund af en blodprøve foretages der forskellige genetiske analyser: Kromosomanalyse (karyotypering) Alle patienter der indgår i undersøgelsen bliver kromosomundersøgt for større strukturelle kromosomforandringer vha. båndfarvning af standard metafase-kromosomer. Herved identificeres evt. strukturelle kromosomfejl såsom balancerede translokationer, hvor brudstederne på kromosomerne kunne benyttes til at identificere nye gener for epilepsi, mental retardering og evt. co-morbiditet. Kortlægning af sådanne brudsteder foretages med fluorescerende in situ hybridisering (FISH) eller med Solexa sekventering. Solexa sekventering Kromosomale brudpunkter kan identificeres og sekventeres vha. Illumina Genome Analyzer (Solexa sekventering), som er en high throughput sekventeringsmetode. Brudpunkterne kan bestemmes ved at benytte den nye 4C teknologi, som tillader at undersøge den rumlige organisation af cellekernens DNA. Genomisk SNP-analyse Udover de klassiske analyser som karyotypering og FISH vil alle inkluderede patienter få foretaget en genomisk SNP-analyse (Genome-wide Human SNP Array 6.0, Affymetrix). Ved denne metode screenes genomet for mere end single nucleotide polymorphisms (SNPs) og mere end kopi-antals variationer (microdeletioner eller duplikationer, CNV s). Herved bliver der større mulighed for at kunne identificere nye kandidatgener for epilepsi, mental retardering og evt. co-morbiditet. Desuden vil oplagte kombinationer af polymorfier og kopi-antals variationer hos samme patienttype, måske kunne give ny indsigt i genetikken bag de polygene sygdomme / syndromer. Andre analyser Fundne kandidatgener vil blive sekventeret og deres ekspression undersøgt, ved at søge i elektroniske databaser. Findes ingen data på det pågældende gen vil genets ekspression blive undersøgt vha. kvantitativ revers transkriptase (RT) PCR. Forventet resultat Øget viden om de genetiske forhold ved epilepsi med comorbiditeten mental retardering. Opnået i 2008: Indhentning af blodprøver, genetiske analyser. Yderligere karakterisering af 9q-

8 Epilepsi og hjernemisdannelse Ansvarlig: Post.doc., cand.scient Rikke Møller. Projektdeltagere: Forskningsleder, ovl., Ph.d., Helle Hjalgrim. Post.doc, cand. Scient. Ph.d. Rikke Steensbjerre Møller, professor Niels Tommerup fra Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning, professor Zeynep Tumer fra Kennedy Centret, Cand. Scient. Ph.D. Reinhard Ullmann fra Max Plank Instituttet for Molekylær Genetik, Tyskland. Medfødte hjernemisdannelser er ofte associeret med svær epilepsi og mental retardering. Ætiologien bag de forskellige hjernemisdannelser er multifaktoriel, og tidligere studier har identificeret flere gener, der er associeret med neuronale migrations- og/eller kortikale organisationsdefekter, men disse gener kan kun forklare ætiologien hos en lille del af epilepsipatienterne med hjernemisdannelser. Det overordnede formål med dette studie har været at bidrage til udredningen af det genetiske grundlag for hjernemisdannelser hos epilepsi-patienter. Studiet har taget udgangspunkt i epilepsipatienter med hjernemisdannelser, der bliver behandlet på Epilepsihospitalet og 121 epilepsipatienter med en eller flere hjernemisdannelser (f.eks. kortikale dysplasier, periventrikulære nodulære heterotopier, corpus callosum agenesi eller polymikrogyri) har deltaget i studiet. Patienterne er blevet undersøgt med forskellige cytogenetiske analyser såsom karyotypering, array CGH (komparativ genomhybridisering) og FISH (fluorescerende in situhybridisering). Ved brug af disse teknikker er der identificeret flere kromosomale abnormaliteter, der er blevet benyttet til at identificere de underlæggende sygdomsgener eller prædisponerende faktorer. I alt 99 af de 121 patienter havde en normal karyotype og disse patienter blev derfor screenet med array CGH, der har vist sig at være en effektiv metode til påvisning af genomiske mikrodeletioner og duplikationer. Hos de 99 patienter fandt vi 36 mikrodeletioner og duplikationer, der med stor sandsynlighed er relateret til patienternes sygdom. Dette studie er det første, hvor man har undersøgt en kohorte af epilepsipatienter med hjernemisdannelse med array CGH, og den høje hit-ratio tyder på, at epilepsi er en stærk indikator for forekomsten af mikrodeletioner og duplikationer. I 2008 blev der på baggrund af undersøgelsen forsvaret en Ph.d-afhandling med titlen: Genetic causes of congenital brain malformations in epilepsy patients

9 Undersøgelse af hjernevæv hos epilepsikirurgiske patienter Projektdeltagere: Cand. Scient., Ph.d. Rikke Stensbjerre Møller, professor Peter Uldall, cand.scient.stud. Sanna Kaalund fra Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning, cand.scient, Ph.d-studerende Mads Bak fra Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning, ovl. Flemming Find Madsen, neurokirurgisk afdeling Rigshospitalet, professor Niels Tommerup fra Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning, Lektor Zeynep Turmer fra Wilhelm Johannsen Center for Funktionel Genomforskning, professor Bjørn Quistdorff, Biomedicinsk Institut, Panum Instituttet, ovl. Henning Laursen, neuropatologisk Institut, Rigshospitalet, ovl. Helle Broholm, neuropatologisk Institut, Rigshospitalet, professor Sakari Kauppinen fra Santaris Pharma. En del af de patienter der lider af epilepsi er såkaldt behandlingsrefraktære, dvs. de har ikke tilstrækkelig effekt af relevant antiepileptisk behandling. I visse tilfælde vil denne patientgruppe kunne tilbydes kirurgisk behandling med fjernelse af det anfaldsudløsende hjernevæv. I et samarbejde med neurokirurgisk afdeling på Rigshospitalet, hvor disse epilepsikirurgiske operationer udføres, er der foretaget genetiske undersøgelser på det fjernede hjernevæv. Der er undersøgt for CVN (copy-number-variations) ved brug af arraycgh samt foretaget ekspressionsanalyser af mikrorna. Ekspressionsanalyserne af mikrorna har vist at de udtrykkes differentielt hos patienterne i forhold til hos kontrolpersoner. En undergruppe af de differentielt udtrykte mikrorna har vist sig at være involverede i long-term potentiation og depression, samt i axonal guidance. De foreløbige resultater blev præsenteret som poster ved 8th European Conference on Epilepsy i Berlin i September 2008 og samme sted som foredrag. Resultaterne vil blive publiceret i EPICURE Ansvarlig: Forskningsleder, ovl., Ph.d., Helle Hjalgrim. Epilepsihospitalet deltager i et fælles europæisk studie EPICURE, et EU-financieret projekt, med deltagelse af 13 lande og 28 centre. Formålet med projektet er bl.a. at finde gener, der er involverede i IGE, den genetiske interaktion og muligvis et genetisk grundlag for medicinsk behandling. Projektet løber i 48 måneder og blev påbegyndt 1. januar 2007 Epilepsihospitalet deltager i projektet med blodprøver fra og kliniske beskrivelser af relevante patienter og deres familier. I 2008 var der således sendt materiale fra mindst 80 personer til vores umiddelbare samarbejdspartner i Tyskland med henblik på undersøgelser for genetiske forandringer, der kunne være relaterede til epilepsi. Undersøgelserne viste en signifikant øget forekomst af en bestemt mutation i populationen med epilepsi, som ikke kunne genfindes i kontrolgrupperne. I 2008 blev artiklen udarbejdet til publikation i 2009

10 Epilepsi og pædiatri Epilepsihospitalets børneafdeling er den eneste af sin art i Danmark. Svært diagnosticerbare, klassificerbare og behandlelige børn modtages fra hele landet. Afdelingen har 22 senge fordelt på 2 afsnit for henholdsvis 0 8-årige og 8 16-årige børn. Afdelingen er godt bemandet med forskningsaktive specialister i neuropædiatri. Der er klinisk og forskningsmæssigt samarbejde med bl.a. Rigshospitalet. Encefalopati med CSWS Ansvarlig: Overlæge Marina Nikanorova Projektdeltagere: Overlæge Jørgen Alving, Overlæge Mary Atkins, Ledende psykolog Lene Sahlholdt, psykolog Tove Hoffmann CSWS continuous spike and waves during slow sleep - et sjældent epilepsisyndrom hos børn, der kan ses som en videreudvikling af en epilepsi med forskellige anfaldstyper. Den oprindelige epilepsi er ofte let at behandle, men efter en periode stopper barnets udvikling eller barnet taber intellektuelle, sproglige og praktiske færdigheder, oftest samtidig med udviklingen af svære adfærdsforstyrrelser i form af ukoncentreret og planløs adfærd, hyperaktivitet og uforudsigelig eksplosiv adfærd, uden nogen relation til anfaldene. Børnene viser sig at have et svært abnormt EEG under søvn. Hvis man med behandling kan fjerne anfald og normalisere EEG under søvn, vil de fleste børn komme af med deres afvigende adfærd men kun vanskeligt generhverve de tabte færdigheder. Projektet er inddelt i flere underprojekter, bl.a.: Analyse af elektro-kliniske karakteristika af encefalopati med CSWS og korrelation mellem kliniske og EEG-data og kognitiv dysfunktion Der er undersøgt 40 børn med CSWS. Epilepsiens udvikling og ændringer i EEG er undersøgt, og disse forhold korreleres med neuropsykologiske fund. Data vil blive bearbejdet og publikation er under udarbejdelse. Klinisk effekt af levetiracetam hos børn med CSWS Levetiracetam (LEV) er anvendt som en supplerende terapeutisk mulighed hos 22 børn (6-16 års alderen), som er refraktære overfor almindelige antiepileptika og steroider. Der er anvendt doser af LEV på mg/kg/dag. Klinisk effekt er analyseret ved 24-timers EEG monitoring efter 3, 6 og 12 måneder siden LEV-opstart. 17 af de 22 børn havde effekt på CSWS-forekomsten. Data er indsamlede og under bearbejdning. Ketogen diæt til børn med CSWS Problematik: Behandlingsrefraktær CSWS har en dårlig prognose med hensyn til kognitiv og adfærdsmæssig udvikling. Ketogen diæt har vist sig virksom ved andre typer af behandlingsrefraktær epilepsy hos born. Metode: 5 børn (6-11 års alderen) med refraktær CSWS blev behandlet med ketogen diæt i 6 18 måneder. Diætens effekt er analyseret ved 24-timers EEG-monitorering efter 3, 6 og 12 måneder siden diæt - opstart.

11 Forventet resultat: en reduktion i forekomsten af CSWS forandringer I EEG samt en forbedring af adfærd og kognition. I 2008 er data analyseret, bearbejdet og antaget til publikation 2009 Plans: Ketogen diæt kan tilbydes børn med behandlingsrefraktær CSWS og også tilbydes på et tidligt tidspunkt som almindeligt behandlingstilbud. Psykogene, non-epileptiske (PNES) anfald hos børn Ansvarlig: ledende psykolog Lene Sahlholdt Projektgruppe: Børnepsykologerne Tove Hoffmann, Kirsten Juul og Lene Starup. PNES er underdiagnosticeret, især hos børn og unge. Diagnosen er svær at stille, især hos de patienter som samtidig har epilepsi, hvilket fører til forsinket behandling og evt. iatrogene komplikationer. En retrospektiv undersøgelse, udgået fra Epilepsihospitalet i 2006 viste at godt 5 % af børn henvist med epilepsi havde PNES Problematik: PNES forårsages ofte af og medfører ofte personlige og psykiske problemer. Et specificeret behandlingsforløb med opfølgning skal klarlægge resultatet af tidlig intervention. En del børn, henvist med diagnosen epilepsi eller epilepsi obs. pro., viser sig at have såkaldt funktionelle anfald, der i udtryksform minder om epileptiske anfald, men ikke skyldes elektriske udladninger Metode: En planlagt 2-årig inklusionsperiode fra I projektet fokuseres der på sammenligning mellem kognitiv terapeutisk gruppebehandling suppleret af ADL-træning sammenlignet med individuel kognitiv terapeutisk behandling, dvs. det nu eksisterende sædvanlige tilbud som kontrolgruppe. Deltagelse i enten gruppeterapeutisk tilbud eller individuelt tilbud tilbydes efter lodtrækning. Forventet resultat: Bedre tilbud til behandling af børn med PNES Opnået i 2008: inkludering af børn til projektet. På grund af ændrede ansættelsesforhold hviler projektet.

12 Pludselig uventet død (SUDEP) Ansvarlig: Professor, Ovl., dr.med. Peter Uldall Projektdeltager: Overlæge Karen-Lis Daneman Selv om det er sjældent forekommende er SUDEP (sudden unexpeted death in epilepsy) en reel risiko, især hos personer med utilstrækkelig behandlet epilepsi, hvor der er hyppige anfald. Problems addressed: Undersøgelsen søger at beskrive risikofaktorer for SUDEP hos børn. Research Aproach Status for i alt 3004 børn, der er eller har været tilknyttet Epilepsihospitalet er undersøgt og 36 er døde. Journaler er gennemgået og her er 6 mulige SUDEP, 10 har anden, sikker dødsårsag og i 19 tilfælde har det været nødvendigt at indhente og gennemgå dødsattester. Expected benefits: At det bliver muligt at fokusere på de børn med vanskelig behandlelig epilepsi, der er i risiko for SUDEP og tage relevante forholdsregler accomplishments Dødsattester er indhentet Plans: gennemgang af dødssattester og indhentning af relevante journaler fra lokale børneafdelinger. Klassisk ketogen diæt (KD) behandling af svær/ medicinsk intaktabel epilepsi Ansvarlig: Overlæge, Ph.D. Maria Miranda Projektdeltagere: Overlæge Karen-Lis Daneman, Klinisk diætist Helle Nielsen, Klinisk diætist Mette Mortensen, projektsygeplejerske Dea Johansen, projektsygeplejerske Jane Heber Povlsen Problematik: Det er et vedvarende problem at nogle patienter med epilepsi er nærmest intraktable. Ketogen diæt eller faste har tidligere været brugt til behandling af epilepsi og diæten har fået en renæssance. Diæten består primært at fedt, sekundært af proteiner og kun meget få kulhydrater. Derfor omlægges hjernes stofskifte fra at være baseret på kulhydrater til at være baseret på ketonstoffer, affaldsproduktet fra nedbrydning af fedt. Denne omlægning kan have gavnlig effekt på anfaldsforkomst hos patienter med vanskelig kontrollerbar epilepsi. Problematik: Det er et vedvarende problem at nogle patienter med epilepsi (20-30% af børnene) er medicinsk intraktable. Faste har været kendt som behandling af epilepsi siden oldtiden. Ketogen diæt efterligner effekterne af faste på kroppens stofskifte og har været brugt til behandling af epilepsi i næsten 100 år. Diæten har fået en renæssance siden midten af 1990 erne med en del forskning og videnskabelige publikationer til følge. Den ketogene diæt er en fedtrig diæt, der foruden fedt indeholder den nødvendige mængde protein, og kun meget få kulhydrat. Der er ca. 3-4 gange så meget fedt i diæten som den samlede mængde af protein og kulhydrat. Derfor omlægges hjernes stofskifte fra at være baseret på kulhydrater til at være baseret på ketonstoffer, affaldsproduktet fra nedbrydning af fedt. Denne omlægning kan have gavnlig effekt på anfaldsforekomst hos patienter med vanskelig kontrollerbar epilepsi. Diætens sammensætning beregnes nøje af diætister.

13 Metode: Epilepsihospitalet har tilbudt klassisk ketogen diæt siden siden marts Fra November 2006 har man fulgt en fast protokol for behandling af børn med svært behandlelig epilepsi med KD:. Et nyt team bestående af 2 overlæger, 2 diætister og 2 sygeplejersker blev etableret. Siden marts 2002 har 114 patienter været behandlet med ketogen diæt. En del kliniske parametre registreres løbende for at evaluere effekten af diæten samt eventuelle bivirkninger. I patienter opstartede KD og løbende er der mellem aktive patienter. Standard varighed af behandlingen er 2 år men der er en undergruppe af patienter som er på diæt i længere tid op til flere år, da effekten af diæten ikke kan opnås ved anden behandling. Effekten af diæten i vores gruppe er sammenlignelig med internationale resultater: 10 % af patienterne opnår anfaldsfrihed og mindst 50% har over 50% anfaldsreduktion. En tredje del har en betydelig anfalds reduktion op til 90%. Forventet resultat: Dokumentation af at ketogen er et ligeværdigt og evt. superiort behandlingstilbud til børn med svært behandlelig epilepsi afslutning af dataopgørelse og sammenskrivning af resultater: I alt 5 abstrakts vedrørende ketogen diæt/modificeret Atkins diæt har været præsenteret ved Internationale møder/ kongresser i artikel er accepteret til publikation ved et peer-reviewed internationalt tidsskrift (Epilepsia). Videnskabelige aktivitet i øvrigt i forbindelse med ketogen diæt: 1- Den første Internationalt møde om diæt behandling af Epilepsi og deltagelse af såvel klinikker som basal forsker blev holdt i Phoenix (Arizona) i april 2008 med deltagelse af hele det Ketogene team og præsentation af 3 abstrakts vedrørende KD. 2- Endnu et abstrakt blev præsenteret i American Epilepsy Society (AES) meeting i Seattle, december Det Ketogene team ved Epilepsihospitalet var vært til den II Scandinaviske møde om Ketogen diæt behandling med præsentation af dele af vores resultatter og planlægning af forskningssamarbejde med svenske og norske teams som behandler med KD. Modificeret Atkins diæt (MAD) ved svær epilepsi Ansvarlig: Overlæge, Ph.D. Maria Miranda Projektdeltagere: Overlæge Karen-Lis Daneman, Klinisk diætist Helle Nielsen, Klinisk diætist Mette Mortensen, projektsygeplejerske Dea Johansen, projektsygeplejerske Jane Heber Povlsen Problematik: En klassisk ketogen diæt er strengt og nøjagtig beregnet ved diætist, hvor mængder og tidspunkter er fastlagt. Dette kan være svært for større børn og teenagere. En modificeret Atkins diæt baserer sig på nøjagtig de samme principper som klassisk KD med reduktion af kulhydrater til minimale mængder i kosten samt anbefaling af rigelig fedt indtagelse, men med frihed i øvrigt. De første erfaringer i USA samt vores egne viste en overensstemmende og næsten ligeså god effekt som ved KD hos en stor del af børnene, men med bedre accept og tolerance af diætbehandlingen. Formålet med undersøgelsen er at evaluere effekten og tolerancen samt bivirkninger af diæten på længere sigt. Yderligere projekter planlægges omhandlende MAD: Metode: børn med medicinsk intraktabel epilepsi henvist til Epilepsihospitalet for medicinsk intraktabel epilepsi med henblik på diæt behandling.

14 Forventet resultat: endnu et behandlingstilbud til børn med medicinsk intraktabel epilepsi samt bedre compliance og frihed i forhold til KD. Opnået i 2008: inklusion af patienter. Abstrakt præsenteret ved international kongres. Søvnforstyrrelser hos børn med epilepsi Ansvarlig: overlæge Mary Atkins Projektdeltagere: forskningsleder, Overlæge, Ph.D Helle Hjalgrim, overlæge Jørgen Alving, ledende psykolog Lene Sahlholdt, overlæge Marina Nikanorova, overlæge Karen-Lis Daneman Problematik: Det antages at der er en tæt sammenhæng mellem søvnforstyrrelser og epilepsi. Mange søvnforstyrrelser kan behandles og man vil derved kunne nedsætte den negative effekt på hjernen af en samtidig epilepsi og søvnforstyrrelse. Et andet formål er at vurdere om der ved visse typer af epilepsi er en særlig høj forekomst af søvnforstyrrelser og hvorvidt visse typer af søvnforstyrrelser er forbundet med specifikke former for epilepsi. Metode: Prospektiv spørgeskemaundersøgelse til 100 børn i alderen 2-15 år med epilepsi og 100 raske matchede kontroller. Vi vil udføre en sammenlignende undersøgelse af disse to grupper ved at anvende spørgeskemaer og score-skemaer til vurdering af søvnvaner og søvnforstyrrelser. Dette vil være hovedformålet med undersøgelsen. Forventet resultat: sammenligningsgrundlag for om søvnforstyrrelser forekommer hyppigere hos børn med epilepsi end hos børn uden søvnforstyrrelser. Eventuelle positive resultater her vil kunne danne basis for fremtidige undersøgelser af børn med epilepsi, hvor man ved brug af kliniske og neurofysiologiske undersøgelser vil kunne vurdere søvn og søvnforstyrrelser hos denne gruppe patienter. I 2008: kontrolgruppen har besvaret spørgeskemaer Plan for 2009:indsamling af spørgeskemaer fra patientgruppen og bearbejdning af resultater til publikation. Epilepsi og neurologi: Som elektivt sygehus har Epilepsihospitalet indenfor det neurologiske speciale aktiviteter vedr. epilepsi, søvnforstyrrelser, neurorehablitering og klinisk neurofysiologi. På Epilepsihospitalet modtages udelukkende elektive patienter. Der er 69 korttidssenge, heraf 22 senge på børneafdelingen, 35 langtidssenge til patienter med epilepsi, 4 senge til døgnvideo-eeg og 18 senge til neurorehabilitering, i alt 122 senge. Foruden indlagte patienter er der en meget stor ambulant virksomhed. Prodromer til epileptiske anfald Ansvarlig: Overlæge Jørgen Alving Problematik: Enkelte patienter med epilepsi registrerer selv forvarsler forud for anfald. Forvarslerne kan adskille sig fra selv anfaldet og eventuelt give patienten en lejlighed til at træffe sikkerhedsforanstaltninger.

15 Metode: spørgeskemaundersøgelse til knap 1000 patienter med epilepsi på Epilepsihospitalet og Rigshospitalet. Forventet resultat:: intervention forud for anfald hos patienter med epilepsi og prodromalfase. Opnået i 2008: bearbejdelse af data endnu ikke afsluttet. Plan for 2009: mulig publikation Juvenil myoklon epilepsi Ansvarlig: Professor, dr. med. Peter Wolf Juvenil myoklon epilepsi er en af de almindeligste former for epilepsi og udgør op mod 7%. JME begynder ofte i barnealderen og op mod puberteten. En stor del af de børn der har børneabsenceepilepsi udvikler sig siden til at have JME. EEG er ofte med karakteriske forandringer der ofte kan udløses af fotostimulation. JME har ofte en genetisk bagrund. I et samarbejde med bl.a. Rigshopitalet og EPICURE-projektet søges en nærmere karakteristik af patienterne fra klinisk, genetisk, billeddannende (MR, PET), neurofysiologisk. Forventet resultat: bedre kendskab til denne hyppige epilepsi og et forbedret behandlingstilbud.. Opnået i 2008: indsamling og bearbejdelse af data endnu ikke afsluttet. Plan for 2009: publikation af delresultater Farmakologi ved Lamotrigin Ansvarlig: Professor, dr. med. Peter Wolf Lamotrigin er et meget anvendt antiepileptisk stof til behandling af epilepsi med en bred anvendelsesprofil. Der er et udbud af mange kopipræparater, der for nogle patienters vedkommende opleves som ustilfredsstillende fungerende og med bivirkninger. Regler for ordination og udlevering af kopipræparater (substitution) gør at patienterne er nødt til at afprøve disse. Der mangler imidlertid relevante farmakokinetiske og dynamiske undersøgelser af stoffet. Problematik: undersøgelsen er primært opdelt i tre hovedområder: 1:Terapeutiske tærskler for Lamotrigin, 2: klinisk bioækvivalens af kopipræparater og 3: halveringstid af lamotrigin ved kontinuerlig behandling. Første del af studiet er færdig og publiceret, men har afledt flere overvejelser om yderligere projekter: En subgruppe af patienter i behandling med Lamotrigin har brug for en meget høj plasmaværdi for at opnå behandlingskontrol heraf afledt er et ønske om at afdække en eventuelt genetisk betinget behandlingsresistens. Alternativ kunne denne gruppe omfatte personer med en langsom metabolisering af lamotrigin dette vil også blive undersøgt nærmere.

16 Delprojekt 3 viste tydelige afvigelser (mere end 10%) i relevante farmakokinetiske parametre, der understøttede den kliniske problematik. Undersøgelsesresultaterne er publiceret i Delprojekt 2 viste større afvigelser i døgnprofil end hidtil rapporteret, hvilket stemte overens med den kliniske problematik med patienternes oplevelser af bivirkninger på forskellige tidspunkter i løbet af dagen, på trods af en lav fastende plasmaværdi. Metode: 12% af Epilepsihospitalets patienter er i behandling med Lamotrigin. Der foretages jævnligt i forbindelse med behandlingskontroller målinger af plasmakoncentrationer og vurdering af behandlingseffekt. Opsamling af disse data udgør grundlag for disse undersøgelser. Forventet resultat: Optimering af behandling med lamotrigin og en viden om at enkelte patienter har et meget snævert terapeutisk index. Resultaterne, der er publiceret i 2008, har tidligere medført lempelse i substitutionsreglerne for enkelte patienter. Opnået i 2008: publikation af resultater. Plan for 2009: fortsatte genetiske undersøgelser i forhold til farmakogenetiske faktorer. Farmakologi ved Levetiracetam Ansvarlig: Professor, dr. med. Peter Wolf Samme problemstilling som for Lamotrigin. Patentet for Levetiracetam udløber i 2009, så det vil være relevant at kende til de farmakokinetiske forhold som ovenfor beskrevet. Data er opgjort for knap 15 patienter og præsenteret tidligere internationalt. Projektet er i øjeblikket hvilende

17 Afprøvning af rystealarmer og pulsoxymetre Ansvarlig: Lægelig direktør Christian Pilebæk Hansen Projektdeltagere: overlæge Jørgen Alving, sygeplejerske Birgitte Højgaard Jensen, reservelæge Rene Mathiesen, sygeplejerske Ellen Høegh Jensen, og afdelingssygeplejerske Signe Madsen Problematik: Som led i patientsikkerhed i forbindelse med epileptiske anfald ønsker patienter og pårørende et device, der vil kunne alarmere ved epileptisk anfald. Der findes adskillige forskellige alarmer på markedet fælles for dem er at de ikke er afprøvet i kliniske settings, men udelukkende baseret på teori/afprøvning på raske forsøgspersoner. Metode: Siden 2004 er der afprøvet rystealarmer og pulsoxymetre på patienter indlagt i Epilepsihospitalet, hvor der samtidig foretages videoovervågning. Alarmerne er sengealarmer, placeret mellem madrads og patient og forventes at reagere på de rytmiske bevægelser der forekommer ved et klonisk anfald. Forventede resultater: en viden om sensitivitet og specificitet ved brug af rystealarmer samt vejledning i forhold til overvågning af patienter med epilepsi Opnået i 2008: validering af de indsamlede data Planlagt for 2009 publikation af det reviderede arbejde. Medicinnedtrapning hos patienter i epilepsikirurgiudredning Ansvarlig: Overlæge, dr.med. Noemi B. Andersen Projektdeltagere: Overlæge, Ph.D Sandor Beniczky, overlæge Jørgen Alving. Problematik: En væsentlig forudsætning for et vellykket resultat af kirurgisk intervention hos patienter med epilepsi er en præcis fastlæggelse af det epileptogene fokus. Det er ikke fastlagt udtømmende hvilke faktorer der kan have indflydelse på det epileptiske fokus. Patienter, der er kandidater til epilepsikirurgisk behandling, er pr. definition patienter, hvor det ikke har været muligt at opnå anfaldskontrol ved medicinsk behandling. SUDEP er en reel risiko for denne patientgruppe og risikoen øges ved medicinudtrapning. En del af projektet omhandler derfor effekt og sikkerhed af nedtrapningsproceduren Metode: Patienter, der er påbegyndt udredning til evt. epilepsikirurgisk behandling, skal som led i denne indlægges til video-eegmonitorering i Epilepsihospitalets monitorerings enhed (EMU). Retrospektivt gennemgås kliniske data og video-eegoptagelser af disse patienter. Sammenligning af anfaldshyppighed og forandringer i interiktal EEG-lokalisation før og efter udtrapning blev vurderet. Forventede resultater: Øget præcision i lokalisation af epileptogent fokus, forud for kirurgisk fjernelse af dette. Øget sikkerhed for patienten i forbindelse med udtrapning af medicin. Opnået i 2008: afslutning af indsamling af patientdata. Data blev præsenteret på poster ved 8th European Conference on Epilepsy i Berlin Plan for 2009: databehandling og publikation

18 Lennox-Gastaut syndrom I og II Ansvarlig: overlæge Marina Nikanorova Projektdeltagere: Centre Saint-Paul, Hospital Henry Gastaut, Marseille I: Lennox-Gastaut er et svært epilepsi-syndrom, hvor anfaldene sædvanligvis beynder før 4-års alderen. Der er mange forskellige anfaldstyper, og de fleste børn med Lennox-Gastaut udviser påvirker kognition og adfærdsmæssige problemer. Lennox-Gastaut syndrom kan have forskellige ætiologier: hjernemisdannelser, perinatal asfyxi, hjerneskader, CNS-infektion eller medfødte degenerative/metaboliske lidelser. I % af tilfældene kan man ikke finde en ætiologi. Problems addressed: Lennox-Gastaut er et sjældent syndrom og der savnes viden om naturhistorien. Research Aproach: en gruppe på 25 patienter over 40 år med Lennox-Gastaut fra de to centre undersøges på forskellige parametre Expected benefits: bedre behandlingstilbud medicinske, pædagogiske og sociale til patienter med Lennox-Gastaut og deres familier accomplishments Publikation af data. II: Ansvarlig: overlæge Marina Nikanorova, Projektdeltagere: forskningsleder, Overlæge, Ph.D Helle Hjalgrim, projektsygeplejerske Betina Gy Rasmussen og projektsygeplejerske Vibeke Stubbins Problems addressed: der er manglende viden om livskvalitet og brug af sundhedsvæsnet fra patienter med Lennnox-Gastaut. Research Aproach: Europæisk projekt hvor de inkluderes patienter med diagnosticeret Lennox- Gastaut, der får ændret den antiepileptiske behandling til Inovelon eller andet antiepileptika alternativt får ændret dosering af igangværende behandling. Projektet er initieret af EISAI. Expected benefits: bedre behandlingstilbud medicinske, pædagogiske og sociale til patienter med Lennox-Gastaut og deres familier accomplishments: indrullering af omkring 10 patienter 2009 Plan: yderligere indrullering af patienter og registrering af data.

19 Neurofysiologi og søvn Epilepsihospitalets neurofysiologiske afdeling har lands-landsfunktion i klinisk neurofysiologi. En vigtig del af den neurofysiologiske afdeling er EMU en, hvor bl.a. patienter under udredning til epilepsikirugisk behandling undersøges. Der er et søvnlaboratorium, hvor de neurofysiologiske undersøgelsesmetodikker kan anvendes diagnostisk. En lang række forskningsprojekter tager udgangspunkt i den neurofysiologiske undersøgelser eller undersøgelserne indgår som en vigtig del af projekterne. Opgørelse af resultaterne fra epilepsi-monitorerings-enheden (EMU) Ansvarlig: Overlæge Jørgen Alving Projektdeltager: Overlæge, Ph.D Sandor Beniczky Problems addressed: Det er ofte vanskeligt at diagnosticere og klassificere epilepsi. Til det er langtidsmonitorering med video-eeg meget værdifuldt, ligesom i forbindelse med lokalisering af epileptiske foci i forbindelse med udredning af patienter til epilepsikirugi. Værdien af langtidsmonitorering varierer afhængig af selektion af materiale og vi ville gerne undersøge dette nærmere. Research Aproach En langtidmonitorering er værdifuld, når den kan beskrive ikke hidtil rapporteret klinisk relevant informatio om paproxysmer. 221 konsekutive patienter med i alt 234 sessioner i løbet af en 2-årig periode blev inkluderet. Expected benefits: AT lantidmonitorering er et værdifuldt værktøj, selv hos patienter der tidligere er omhyggelit undersøgt, uanset alder og baggrund for henvisning. Patienter der henvises med henblik på prækirurgisk vurdering skal formentligg være indlagt længere tid i monitoreringsenhende for at opnå tilstrækkelige resultater accomplishments: indsamling og bearbejdning af data afsluttet 2009 Plan. Publikation af data Kildeanalyse ved epileptisk EEG-aktivitet Ansvarlig: Overlæge, Ph.D Sandor Beniczky Problems addressed Jo bedre beskrivelse af epileptiske foci der foreligger forud for operation, desto større er sandsynligheden for at det faktisk er det eksakte epileptiske focus der fjernes. Traditionelt hviler identifikationen på analyse af EEG sammenholdt med semiologi, neuropsykologiske undersøgelser samt billeddannende undersøgelser. Research Aproach: Patienter indlagt i EMU med henblik på prækirurgisk evaluering og fokuslokalisation får analyseret EEG traditionelt og der suppleres med programmerne LAURA (distributed linear local autoregressive average) og LORETA (Low-resolution brain electromagnetic tomography)

20 Expected benefits: Øget præcision i bestemmelse af epileptogene foci accomplishments: 10 patienters data er analyserede yderligere 10 skal inkluderes 2009 Plan: Fortsat indsamling af data til publikation i 2010 EMG-aktivitet ved generaliserede epileptiske anfald Ansvarlig: Overlæge, Ph.D Sandor Beniczky Projektdeltagere: Lægelig direktør Christian Pilebæk Hansen, overlæge Jørgen Alving, professor Peter Wolf. Problems addressed: At optage overflade-emg under epileptiske anfald er en værdifuld metode, der giver yderligere oplysninger om den motoriske aktivitet i forhold til almindelig iagttagelse af video-optagelserne. Oplysningerne vil kunne bidrage yderligere til anfaldsklassifikation. Research Aproach Overflade-EMG registrering af anfald, især med motorisk aktivitet. Der undersøges for coaktivering af antagonistiske muskler, latens mellem aktivering af kontralaterale muskler og variantion i aktivering af muskler under anfald hos den enkelte patient. Der måles på 12 muskler. Expected benefits: Ultimativt udvikling af apparatur til anfaldsregistrering og dermed øget patientsikkerhed accomplishments: Dataindsamling fra 23 generaliserede anfald Plans: yderligere dataindsamling fra anfald. Bearbejdning af data til publikation. Slow-wave-komponenten af interiktale epileptiske udladninger Ansvarlig: Overlæge, Ph.D. Sandor Beniczky Projektdeltagere: overlæge Jørgen Alving, Overlæge Mary Atkins, Læge Daniela Terney, neurofysiologiassistent Niels Christian Skaarup Problems addressed: Den skarpe del af inter-iktale udladninger er studeret omhyggeligt og kategoriseret (spike/sharpwave). Derimod er der ikke fokuseret på den langsomme del der følger efter (slow wave). Research Aproach: beskrivelse af EEG er for: fx intra-eeg variation i frekvensen af slow-wave og amplitude-ratio (slow-wave/spike), personrelateret variation i forekomsten af slow-wave inter-eeg sat i relation til ændreinger i anfaldshyppighed og medicinering, forskellen i slow-wave ratio i forskellige epilepsi-syndromer, lokalisation af slow-wave sammenlignet med lokalisationen af sharwave ved hjælp af LAURA og LORETA. Et prospektivt studie med 100 patienter Expected benefits: forbedret mulighed for at skelne epileptiske udladninger fra artefakter og derved forbedret diagnostisk klassifikation accomplishments: Dataindsamlig fra 48 patienter 2009 Plan yderligere indsamling og bearbejdning af data. Publikation