HPV-vaccination af drenge Effekt på anogenitale infektioner og cancere

Transkript

1 Immunologi HPV-vaccination af drenge Effekt på anogenitale infektioner og cancere Af Michelle Skovlund Roed, Anni Brit Sternhagen og Rune Munck Aabenhus Biografi Michelle Skovlund Roed er medicinstuderende og skrev i sin bacheloropgave (juni 2012) om HPV-vaccination af drenge, samt hvilke mulige konsekvenser dette har for anogenitale infektioner og cancere. Adjunkt Anni Brit Sternhagen Nielsen og speciallæge i almen medicin, ph.dstuderende Rune Munck Aabenhus er begge fra Afdeling for Almen Medicin og Forskningsenheden for Almen Praksis i København. Michelle Skovlund Roeds adresse Henrik Ibsens Vej 45, 2. tv., 1813 Frederiksberg C msr0607@msn.com 488 HPV-vaccination tilbydes alle piger, men skal HPV-vaccinationen også tilbydes drenge? Det undersøger forfatterne i denne artikel ved at kigge litteraturen igennem. Konklusionen er, at der nok også er effekt på en række af de HPV-relaterede sygdomme hos drenge/mænd. Der mangler imidlertid fortsat viden om varighed af vaccinationseffekten og om de økonomiske konsekvenser af at indføre vaccinationen blandt drenge. I Danmark tilbydes der p.t. humant papillomvirus (HPV)-vaccination til piger i 12-årsalderen samt et catch-up program til årgangene Det diskuteres, om også drenge bør vaccineres. USA, Canada og Australien har som de første lande indført HPV-vaccination af drenge i deres børnevaccinationsprogrammer. Denne artikel undersøger via litteraturgennemgang Gardasils immunogenicitet og profylaktiske effekt mod condyloma acuminatum og HPV-relaterede anogenitale cancere hos yngre mænd. Baggrund HPV er en af de hyppigste seksuelt overførte virusinfektioner med en livstidsrisiko på op mod 80%. En HPV-infektion er oftest symptomløs og forsvinder spontant, men hos nogle smittede bliver den persisterende og kan ud over condyloma acuminatum medvirke til udvikling af ano-genitale cancere samt hoved- og halscancere. Begge køn kan blive inficeret med HPV, og drenge/mænd kan som følge heraf rammes af sygdomme som condyloma acuminatum, anal-, penil-, mundhule- og svælgcancer (se Figur 1). Der kendes i dag over 100 forskellige genotyper af HPV, og ifølge

2 det internationale kræftforskningsagentur (IARC) under verdenssundhedsorganisationen (WHO) er der en kausal sammenhæng mellem visse HPV-typer herunder type 16 og 18 og anal-, penil- mundhule- og svælgcancer. Ud over cancer forårsager HPV også condyloma acuminatum med tilstedeværelse af HPV-type 6 og 11 i ca. 90% af tilfældene (1). Condyloma acuminatum er en af de hyppigst seksuelt overførte sygdomme hos begge køn, og incidensen har de senere år været stigende i både Danmark og resten af verden. I 2008 blev den quadrivalente HPV-vaccine Gardasil indført i det danske børnevaccinationsprogram blandt piger i 12-årsalderen, efter det i en medicinsk teknologivurdering (MTV) fra Sundhedsstyrelsen blev konkluderet, at der var mulighed for reduktion i forekomsten af cervixcancer (1). Det blev i MTV-rapporten vurderet, at de fleste drenge ville blive beskyttet som følge af herd immunity, der er afhængig af en høj vaccinationstilslutning, dvs. over 95% (1). Fra den 1. januar 2009 til den 16. april 2012 har vaccinationstilslutningen blandt danske piger af årgang imidlertid kun været ca. 80%, hvorfor drengene muligvis ikke er tilstrækkeligt beskyttet (4). I den forbindelse har tidligere engelske forsøg med kønsdifferentieret rubellavaccination fastslået vigtigheden af at vaccinere alle i en befolkning for at opnå fuld herd immunity (5). Der synes endvidere at være en risiko for at overse befolkningsgruppen af homoseksuelle drenge/mænd, som ikke bliver beskyttet af pigernes immunitet, og som pga. seksuelle vaner er i særlig risiko for smitte med HPV og deraf HPV-relaterede cancere. Siden december 2011 har både USA og Canada inkluderet drenge i deres vaccinationsanbefalinger. Fra februar 2013 har Australien som det første land tilbudt gratis HPV-vaccination af drenge i alderen år for at reducere forekomsten af anogenitale cancere samt condyloma acuminatum hos drenge. Litteratursøgning En søgning i PubMed i januar 2013 blev foretaget med en kombination af følgende søgetermer: Papillomavirus vaccines/immunology, Papillomavirus vaccines/administration and dosage, Papillomavirus infections/prevention and control, Papillomavirus infections/immunology Papillomaviridae/immunology, Papilloma/ prevention and control og genital diseases, male. Fem undersøgelser blev udvalgt (se Tabel 1*). Der blev derudover søgt i databaserne The Cochrane Library og Sve- Med+ samt gennemset referencelister uden fund af nye relevante undersøgelser. 489

3 Figur 1 / Incidensen af HPV-associerede cancere blandt alle danske mænd i perioden (1-3). Antal Analcancer Peniscancer Mundhulecancer Ikke HPV-associeret HPV-associeret Svælgcancer En udvidet litteraturgennemgang kan fås ved henvendelse til forfatterne. Månedsskrift for almen praksis juni Immunogenicitet Immunogenicitet, målt ved stigning i antistoftitre efter vaccination, kan anvendes som et surrogatmål til at vurdere vaccinens formodede sygdomsprofylaktiske effekt hos drenge. Undersøgelser af antistoftitre viser, at vaccinationsresponset blandt drenge efter Gardasil svarer til det, der ses for piger i samme alder (5, 6). Desuden er responset større hos drenge i alderen 9-15 år end hos mænd i alderen år (5, 7). Det sidstnævnte tyder på, at drenge bør vaccineres i alderen 9-15 år for at opnå størst mulige respons. Gardasils effekt målt ved antistoftitre er blevet vurderet i op til 36 måneder efter den første dosis. I løbet af det første år efter fuld vaccination med tre doser ses et markant fald i antistoftitre, men kurven flader herefter ud (5, 7). Efter 36 måneder var 89% af undersøgelsesdeltagerne seropositive over for HPV-6, hvor det for HPV-11 var 94%. For de karcinogene HPVtyper 16 og 18 var henholdsvis 98% og 57% af undersøgelsesdeltagerne fortsat seropositive (7).

4 Gardasils profylaktiske effekt mod HPV-relaterede sygdomme hos yngre mænd Gardasils sygdomsprofylaktiske effekt er blevet undersøgt i en internationalt randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse med deltagelse af drenge/mænd i alderen år. Deltagerne blev fulgt i op til 2,9 år (median follow-up). End point i undersøgelsen var forekomst af condyloma acuminatum, penil, perianal eller perineal intraepitelial neoplasi (PIN) grad 1-3 samt penil-, perianal- eller perinealcancer (8). Forekomsten af anal intraepitelial neoplasi (AIN) og analcancer blev undersøgt separat i en subpopulation af ovennævnte randomiserede undersøgelse, der bestod af 602 mænd, der havde oplyst, at de havde sex med mænd (MSM) (Tabel 2) (9). I begge randomiserede undersøgelser er der udarbejdet både intention to treat- og per protokol-analyser (8, 9). Intention to treat dækker over, at der er lavet opfølgning på alle deltagerne i undersøgelsen uanset seksuel observans eller antallet af partnere. Per protokol-populationen var en undergruppe af drenge, som var HPV-negative fra dag 1 til måned 7, hvor den sidste vaccine blev givet. Undergruppen repræsenterer således drenge før den seksuelle debutalder. I det følgende fokuseres der udelukkende på resultaterne fra intention to treat-analyserne, som er det mest konservative mål for effekten af Gardasil. Den observerede forskel mellem per protokol-analysen og intention to treat-analysen er dog ikke stor. Condyloma acuminatum Gardasil har en beskyttende effekt overfor condyloma acuminatum med en number needed to treat (NNT) på 94 hos hele undersøgelsespopulationen, (Tabel 2*) (8). Dvs. at der i gennemsnit skal vaccineres 94 personer, for at én person undgår at blive ramt af condyloma acuminatum. For MSM sås en større effekt af Gardasil med NNT = 37 (9). Cancer Der blev ikke observeret forskel i effekt af vaccinationen på PIN grad 1-3 i undersøgelsen af Giuliano et al. (Tabel 2*) (8). Der skal i gennemsnit behandles 31 (NNT er 31) for at undgå et tilfælde af AIN grad 2 og 3 hos MSM (Tabel 2*) (9). Resultaterne udviste nogen grad af divergens, hvad angår forstadier til cancere. Mens der for PIN, som blev undersøgt hos både heteroseksuelle og MSM, ikke blev fundet en signifikant effekt, sås en effekt mod AIN hos MSM. Der sås ingen udvikling af penil-, perianal-, perineal- eller analcancer i nogle af grupperne. Klinisk relevans og fremtidsudsigter Immunogenicitet Det er bekymrende, at kun lidt over halvdelen (57%) af undersøgelses- 491

5 Immunologi deltagerne i ovennævnte randomiserede undersøgelse er seropositive over for HPV-18, der er en af de karcinogene HPV-typer (7). Det er dog uklart, om en sekundær reaktivering ved udsættelse for smitte kan initiere et relevant og hurtigt immunrespons via hukommelsesceller, så disse drenge alligevel vil være beskyttede. Tilsvarende er det uklart, om det vil være nødvendigt med en boostvaccination med regelmæssige mellemrum. Der er derfor brug for yderligere forskning, der kan give mere viden om varigheden af immunogenicitet i den unge aldersgruppe (9-15 år). Effekt på condyloma acuminatum Selvom condyloma acuminatum ikke er en alvorlig sygdom som cancer, er det ifølge en dansk undersøgelse medvirkende til en markant nedsat livskvalitet både psykisk og socialt (10). I en anden dansk undersøgelse blev de årlige omkostninger ved behandling og opfølgning af patienter med condyloma acuminatum estimeret til ca. 57 mio. kr. (11). Desuden viser en ny dansk undersøgelse, at der er en øget risiko for anogenitale og hoved- og halscancere som følge af en infektion med condyloma acuminatum (12). En pointe, der er værd at medtage, når det gælder overvejelserne om at indføre HPV-vaccinen, er, at der er påvist en beskyttelse af MSM. Det kan ikke forventes, at drenge kender deres seksualitet i 12-årsalderen, netop den alder, som antages at være den bedste vaccinationsalder, hvorfor dette taler for, at alle drenge skal vaccineres. Desuden er det værd at overveje, hvorvidt ikke alle aldersgrupper af MSM bør vaccineres, da man hos denne befolkningsgruppe, uafhængig af alder, har fundet en øget risiko for HPV-smitte og deraf sygdomsudvikling (13). Månedsskrift for almen praksis juni Effekt på cancer Der ses ingen udvikling af penil-, perianal, perineal- eller analcancer i de hidtidige undersøgelser af Gardasils forebyggende effekt. Dette skyldes muligvis undersøgelsernes korte follow-up tid (ca. 3 år), og at incidensen af disse sygdomme er forholdsvis lille (8, 9). Dog blev der i undersøgelser fundet en effekt hos MSM på AIN grad 2 og 3, som netop formodes at være forstadier til analcancer. Der synes behov for en længerevarende undersøgelse for at kunne vurdere Gardasils profylaktiske effekt mod disse cancerformer. Hos kvinder er der evidens for Gardasils forebyggende effekt mod cancer, og teoretisk set er der ikke anledning til at tro, at der er relevante forskelle mellem kønnene, hvad angår beskyttelsen mod cancer. Hoved- og halscancer I Danmark er incidensen af svælgcancer femdoblet siden 1977 hos både mænd og kvinder, og sygdommen er ca. tre gange så hyppig hos mænd som hos kvinder (14). Tobaks- og alkoholforbrug har været de domine-

6 Vaccinationsresponset blandt drenge svarer til det, der ses for piger i samme alder. Foto: Colourbox. rende risikofaktorer, men man er de senere år også blevet bevidst om HPV s rolle i udviklingen af disse sygdomme (Figur 1) (14). Det formodes, at HPV-vaccinen også vil have en effekt på hoved- og halscancer. Dette mangler dog fortsat at blive undersøgt i kliniske undersøgelser. Indførelse af HPV-vaccinen til drenge/mænd Som de foreløbige undersøgelser viser, har HPV-vaccination af drenge en effekt i forebyggelsen af HPV-relaterede sygdomme. På baggrund heraf synes det derfor relevant at genoverveje, om drenge bør inkluderes i børnevaccinationsprogrammet. Før en eventuel implementering af vaccinen i det danske børnevaccinationsprogram bør det økonomiske aspekt dog overvejes i cost-benefit- og cost-effectiveness-analyser. Vaccinens sikkerhed er undersøgt i flere af de ovennævnte undersøgelser, og der ses ingen udvikling af alvorlige bivirkninger i relation til vaccinen. Ifølge undersøgelsen af Giuliano et al. oplevede 69% i vaccinationsgruppen og 64% i placebogruppen lette bivirkninger efter vaccination (8). De hyppigste bivirkninger var smerter ved injektionsstedet, hovedpine og temperaturforhøjelse (8). Før en vaccine inkluderes i et børnevaccinationsprogram, er det også vigtigt at vide, hvorvidt forældre vil lade deres børn vaccinere. Danske forældre gav i MTV-rapporten fra 2007 udtryk for, at begge køn 493

7 Immunologi skulle tilbydes HPV-vaccinen, og en nyere undersøgelse fra 2010 konkluderer, at 80% af de adspurgte forældre er positive over for at lade deres sønner vaccinere (1, 15). Ca. halvdelen af disse forældre udtrykte endvidere, at de, trods egenbetaling, fortsat ville give deres sønner HPV-vaccinen. Der synes at være opbakning til at inkludere drenge i børnevaccinationsprogrammet. Dansk Dermatologisk Selskabs Venereaudvalg anbefaler således, at danske drenge tilbydes samme forebyggelsesmuligheder som piger og herved gratis HPV-vaccination. Desuden har Sex og Samfund i slutningen af februar 2013 startet en underskriftindsamling, der støtter, at drenge ligesom piger kan blive vaccineret gratis mod HPV. European Medicines Agency (EMA) anbefaler dog endnu ikke HPV-vaccination af drenge, da de forholder sig til distinktionen mellem den medicinske virkning og den samfundsmæssige gevinst ved vaccination. EMA ønsker således yderligere undersøgelser herunder cost-benefit-analyser. Praktiserende Lægers Organisation og Dansk Selskab for Almen Medicin har vurderet, at den ekstra arbejdsbyrde, der vil være ved indførsel af HPV-vaccination af drenge, ikke vil give anledning til problemer i almen praksis (1). Konklusion Infektion med HPV er medvirkende til en række anogenitale og hovedog halssygdomme hos mænd, og HPV-vaccination af drenge har vist sig at kunne forebygge en række af disse sygdomme. Der er fortsat ubesvarede spørgsmål, når det handler om vaccination af drenge. Blandt andet er der behov for at få belyst varigheden af immunogeniciteten hos drenge/mænd og se, om effekten holder i længere tid end tre år. Ligeledes vil en MTV-rapport, der medtager ny viden om HPV-vaccinens effekt til drenge/mænd samt de økonomiske foranstaltninger, være relevant, før en endelig beslutning kan finde sted. I lyset af vaccinens effekt i højrisikogrupper som MSM, synes det dog rimeligt fremover at oplyse om muligheden for vaccination i disse kredse. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Månedsskrift for almen praksis juni 2013 *) Tabellerne kan ses i internetudgaven af artiklen ( 494

8 Litteratur 1. Kristensen F, Fellsen M, Reerman D et al. Reduktion af risikoen for livmoderhalskræft ved vaccination mod humant papillomvirus (HPV) - En medicinsk teknologivurdering. København: Sundhedsstyrelsen, www-dep.iarc.fr/nordcan/dk/frame.asp (15. feb 2013). 3. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Franceschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: EPI-NYT/2012/Uge%2022%20-% aspx (18. feb 2013). 5. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT, Erick J et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2007;26: Block SL, Nolan T, Sattler C, Barr E, Giacoletti KE, Marchant CD et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in male and female adolescents and young adult women. Pediatrics 2006;118: Hillman RJ, Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira ED, Jr., Vardas E et al. Immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus (type 6/11/16/18) vaccine in males 16 to 26 years old. Clin Vaccine Immunol 2012;19: Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, Moreira ED, Jr., Penny ME, Aranda C et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV infection and disease in males. N Engl J Med;364: Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED, Jr., Aranda C, Jessen H et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 2011;365: Mortensen GL, Larsen HK. The quality of life of patients with genital warts: a qualitative study. BMC Public Health 2010;10: Olsen J, Jepsen MR. Human papillomavirus transmission and cost-effectiveness of introducing quadrivalent HPV vaccination in Denmark. Int J Technol Assess Health Care 2010;26: Blomberg M, Friis S, Munk C, Bautz A, Kjaer SK. Genital warts and risk of cancer: a Danish study of nearly patients with genital warts. J Infect Dis 2012;205: Swedish KA, Factor SH, Goldstone SE. Prevention of recurrent high-grade anal neoplasia with quadrivalent human papillomavirus vaccination of men who have sex with men: a nonconcurrent cohort study. Clin Infect Dis 2012;54: Lassen P. The role of Human papillomavirus in head and neck cancer and the impact on radiotherapy outcome. Radiother Oncol 2010;95: Mortensen GL. Parental attitudes towards vaccinating sons with human papillomavirus vaccine. Dan Med Bull 2010;57(12):A4230. Se også supplerende materiale fra MediBox Kondylomer Penis kirurgiske sygdomme 495