Høj hæmatokrit årsager og behandling

Transkript

1 338 H ÆMATOLOGI Høj hæmatokrit årsager og behandling Lone Bøgesvang & Hans Hasselbalch En vedvarende forhøjet hæmatokrit > 52% hos mænd og > 48% hos kvinder skal foranledige yderligere undersøgelser. Hvis relativ erytrocytose som følge af fx dehydrering eller diuretisk behandling kan udelukkes, kunne patienten have polycytaemia vera eller sekundær erytrocytose som følge af kronisk lungesygdom eller forskellige tumorer og endokrine lidelser. Hæmatokrit er volumenprocenten af erytrocytterne i blodet. Hos unge raske mænd er referenceintervallet 40-45%, hos kvinder lidt lavere 38-43%. Værdien kan på en normal dag svinge ca. 5% alt efter individets hydreringsgrad. Hæmatokritværdien påvirker blodets viskositet, således ses det, at viskositeten fordobles, hvis hæmatokritværdien stiger fra 40% til 60%. Når blodets viskositet øges, medfører det en lavere strømningshastighed i karrene, og risikoen for vævshypoksi og tromboser stiger (1, 2) (Figur 1). I det følgende gives en oversigt over årsager til forhøjet hæmatokrit og behandling heraf. BIOGRAFI: Lone Bøgesvang er reservelæge på Hæmatologisk Afdeling, Herlev Hospital. Hans Hasselbalch er overlæge, professor, dr.med. på Hæmatologisk Afdeling, Herlev Hospital. LONE BØGESVANGS ADRESSE: Hæmatologisk Afdeling, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, Herlev. lonboe04@heh.regionh.dk Erytrocytose RELATIV ERYTROCYTOSE Der er mange forskellige årsager til en forhøjet hæmatokrit. En hyppig årsag, der er vigtig at udelukke, er dehydrering eller andre årsager til fald i plasmavolumen, som f.eks. behandling med diuretika, hvor det lave plasmavolumen medfører en falsk forhøjet værdi. I disse tilfælde er hæmatokritværdien forhøjet, mens det totale erytrocytvolumen (red cell mass (RCM)) er normalt. Derfor kaldes disse tilstande også for relativ erytrocytose (1). ABSOLUT ERYTROCYTOSE Absolut erytrocytose er i modsætning til relativ erytrocytose karakteriseret ved et forhøjet RCM.

2 H ÆMATOLOGI 339 Figur 1. Hæmatokrittens effekt på viskositeten samt illustration af strømningsforhold i karbanen hos en patient med forhøjet hæmatokrit (fra N Eng J Med 2004;350:99-102). Publiceres med tilladelse fra N Eng J Med. Under normale forhold reguleres erytropoiesen nøje ved hjælp af en feedbackmekanisme, hvorved det totale erytrocytvolumen holdes relativt konstant. Ved nedsat ilttension i blodet stimuleres erytropoietinsekretionen fra nyrerne, og syntesen af erytrocytter stiger. Modsat vil en høj erytrocytkoncentration medføre en nedregulering af erytropoietinsekretionen og ultimativt erytropoiesen (3, 4). Polycytaemia vera (PV) kategoriseres

3 340 H ÆMATOLOGI 1. Primær autonom erytropoiese A. Polycytaemia vera 2. Sekundær erytrocytose A. Kompensatorisk øget EPO-produktion (nedsat systemisk ilttransport) Kroniske lungesygdomme Kuliltehæmoglobinæmi Alveolær hypoventilation (f.eks. Pickwicks syndrom) Medfødte hjertesygdomme (højrevenstre shunt) Hæmoglobinopatier (øget iltaffinitet) B. Primært øget EPO-produktion (normal systemisk ilttransport) Tumorer (EPO- eller EPO-lignende substans) hypernefrom cerebellart hæmagioblastom hepatom ovariecancer fæokromocytom Nyresygdomme cyster hydronefrose nyretransplantation Cushings syndrom Figur 2. Årsager til erytrocytose. som en primær erytrocytose. Erytroide stamceller fra patienter med PV kan proliferere uden tilstedeværelse af erytropoietin (EPO) (5). Plasma (P)-EPO er ved PV nedsat eller lav i normalområdet. Erytropoiesen er således autonom og uden påvirkning af feedbackreguleringen (6). De sekundære erytrocytoser er i modsætning til PV karakteriseret ved en øget EPO-produktion med forhøjede P-EPOværdier. Den øgede EPO-produktion kan være primær (normal systemisk ilttransport) eller kompensatorisk (nedsat systemisk ilttransport), som det hyppigst ses ved hypoksi som følge af kronisk obstruktiv lungelidelse. I sidstnævnte tilfælde er den øgede EPO-produktion hensigtsmæssig, da organismens iltkrav tilgodeses ved en stigning i hæmatokritten, dog til et vist punkt. Overstiger hæmatokritten 60%, vil viskositeten være så høj, at der opstår vævshypoksi (4, 7). Sekundær erytrocytose som led i primært øget EPO-produktion er sjælden og kan ses ved øget EPO-produktion fra tumorer klassisk hypernefron og også sjældent ved nyresygdomme og Cushings syndrom (Figur 2). Polycytaemia vera PV er en erhvervet klonal stamcellesygdom, der medfører en forøget produktion af de myeloide celler, dvs. erytrocytter, leukocytter og trombocytter. Sygdommen involverer primært erytrocytlinjen, hvorfor der ses en overproduktion af erytrocytter og en deraf forhøjet hæmatokrit. I Danmark er incidensen årligt med en lille overvægt hos mænd og en medianalder på ca. 70 år. I 2005 blev der for første gang beskrevet en mutation i Janus kinase 2 (JAK-2)- genet. JAK-2 er en intracellulær tyrosinkinase, der aktiveres af bl.a. hæmatopoietiske vækstfaktorer og er involveret i intracellulær aktiveringskaskade og ultimativt i regulering af myeloid proliferation. JAK- 2-mutationen medfører abnorm signaltransduktion, hvilket fører til en autonom myeloid proliferation med overproduktion af erytrocytter, leukocytter og trombocytter i vekslende grader. 98% af alle patienter med PV har JAK- 2-mutationen, som også findes hos ca. 50% af patienterne med essentiel trombocytose og primær myelofibrose. Derimod ses den ikke hos hverken raske eller hos patienter med sekundær erytrocytose. Mutationen findes kun i de hæmatopoie-

4 H ÆMATOLOGI 341 tiske celler og er således erhvervet og ikke arvelig (8). Klinik SYMPTOMER VED POLYCYTAEMIA VERA De kliniske manifestationer ved PV skyldes den forøgede myeloide proliferation med den dominerende erytrocytose. Tromboser forekommer hos op til 40% af patienterne med PV, men en del patienter har ingen eller få og uspecifikke symptomer. Mikrovaskulære symptomer viser sig ofte som disse uspecifikke symtomer med hovedpine, svimmelhed, synsforstyrrelse, akroparæstesier og erytromelalgi (smertefulde fingerspidser og tæer). Ledgener ses ikke helt sjældent, uden at de kan relateres til den ofte forhøjede urinsyrekoncentration i blodet som følge af den øgede celleomsætning. Hudkløe forekommer især efter varme bade (aquagen pruritus). Den hypermetabole tilstand pga. forøget myeloid proliferation kan medføre symptomer som træthed, vægttab, svedtendens og feber, ligesom der kan forekomme gener fra en stor milt (2, 6). SYMPTOMER VED SEKUNDÆR ERYTROCYTOSE Symptomer ved sekundær erytrocytose vil være symptomer på grundsygdommen, hvorfor en grundig objektiv undersøgelse altid er vigtig ved udredning af en patient med forhøjet hæmatokrit. Erytrocytosen i sig selv vil kunne medføre bl.a. træthed, svimmelhed og hovedpine. Forekomsten af tromboser er dog ikke så høj som ved PV, da den øgede tromboserisiko ved PV er multifaktoriel og ikke udelukkende skyldes hyperviskositeten på grund af den høje hæmatokritværdi, men også det forhøjede leukocyttal med henvisning til, at leukocytten også er en trombogen celle, og et forhøjet leukocyttal ved PV er en uafhængig prognostisk faktor. Diagnostiske undersøgelser Patienter med en forhøjet hæmatokrit bør få foretaget en kontrolblodprøve for at udelukke en evt. falsk forhøjet hæmatokrit. I almen praksis er rygning en meget hyppig årsag til såvel forhøjet hæmatokrit som moderat forhøjet leukocyttal. En vedvarende forhøjet hæmatokrit > 52% hos mænd og > 48% hos kvinder gennem mere end to måneder bør foranledige yderligere undersøgelser. Har patienten en hæmatokrit > 60% for mænd og > 56% for kvinder er der dog ikke indikation for at gentage blodprøven, og videre udredningsprogram skal iværksættes. Videre udredning uden kontrol af hæmatokrit er også indiceret hos patienter, der samtidig med en forhøjet hæmatokrit har klassiske symptomer på PV med tromboser, hypermetabolisme, gener fra stor milt og hudkløe (4, 7). Som tidligere beskrevet er erytropoiesen autonom hos patienter med PV, og P- EPO er kompensatorisk lav eller lav i normalområdet, hvilket diagnostisk kan lette skelnen mellem PV og andre tilstande med forhøjet hæmatokrit. Lav P-EPO er således et af bikriterierne for PV. Fundet af en høj hæmatokrit sammen med en høj P-EPO bør give anledning til udredning af de sekundære erytrocytoser med minimum ultralydundersøgelse af abdomen, røntgen af thorax, blodprøver og saturation/arteriepunktur. JAK-2-mutationen påvises ved polymerasekædereaktionsmetode på perifert blod. Specificiteten er høj, da mutationen findes hos 98% af patienterne med PV.

5 342 H ÆMATOLOGI Revised WHO criteria for polycythemia vera (PV) Major criteria 1. Hemoglobin > 18.5 g/dl in men, > 16.5 g/dl in women (11,5/10,3 mmol/l), or Hct > 52 in men and > 48 in women, or other evidence of increased red cell volume* 2. Presence of JAK2617V>F or other functionally similar mutation such as JAK2 exon 12 mutation Minor criteria 1. Bone marrow biopsy showing hypercellularity for age with trilineage growth (panmyelosis) with prominent erythroid, granulocytic, and megakaryocytic proliferation 2. Serum erythropoietin level below the reference range for normal 3. Endogenous erythroid colony formation in vitro Diagnosis requires the presence of both major criteria and 1 minor criterion or the presence of the first major criterion together with 2 minor criteria. *) Hemoglobin or hematocrit greater than 99th percentile of method-specific reference range for age, sex, altitude of residence or hemoglobin greater than 17 g/dl in men, 15 g/dl in women if associated with a documented and sustained increase of at least 2 g/dl from an individual s baseline value that can not be attributed to correction of iron deficiency, or elevated red cell mass greater than 25% above mean normal predicted value. Figur 3. WHO s diagnostiske kriterier for polycytaemia vera. Derfor er det også et de to hovedkriterier for PV (Figur 3 og Figur 4). Behandling BEHANDLING AF POLYCYTAEMIA VERA Venesectio Patienter med PV skal have foretaget venesectio mhp. at nedsætte hæmatokritværdien til < 0,45 for mænd og < 0,42 for kvinder. Dermed nedsættes risikoen for trombohæmoragiske komplikationer. Initialt veneseceres yngre patienter dagligt 500 ml og ældre patienter hver anden dag samtidig med substitution af isoton NaCl. Acetylsalicylsyre Behandling med tablet magnyl 75 mg dagligt er indiceret ved PV. Magnyl reducerer forekomsten af tromboemboliske episoder. Desuden reduceres de mikrovaskulære symptomer, som vil kunne være til stede på trods af en normalisering af hæmatokritværdien, med venesectio. Magnyl skal dog ikke gives til patienter med et trombocyttal på > /l pga. risiko for blødning, idet disse patienter forbigående kan have erhvervet von Willebrand-faktor-defekt (9). Cytoreduktive stoffer Formålet med cytoreduktion er at nedbringe den øgede trombose- og blødningsrisiko samt at reducere patientens eventuelle hypermetabole symptomer. Desuden ønskes med tidlig terapeutisk intervention at hæmme udviklingen af fibrose i knoglemarven samt udviklingen af ekstramedullær hæmatopoiese i milt og lever. Valg af behandling afhænger af patientens biologiske alder. De cytoreduktive stoffer, der anvendes til behandling af PV, omfatter α-interferon (α-ifn) og hydroxyurea. α-ifn er førstevalgsbehandling til patienter med en biologisk alder under 60 år. Behandlingen er effektiv hos op til

6 H ÆMATOLOGI 343 Diagnostic algorithm for polycythemia (PV) Hb > 18.5 (men) and > 16.5 (women) or Hct > 52 (male) and > 48 (female) or other evidence of increased red cell volume (see diagnostic criteria) PV related feature (aquagenic pruritus, erythromelagia, atypical thrombosis, splenomegaly thrombocytysis or leukocytosis Medical history and relevant physical investigation Full blood count Plasma erythropolietin (EPO) Subnormal EPO Normal EPO Increased EPO Screening for JAK2 V617F mutation and bone marrow examination EPO in the low normal range or clinical/ laboratory signs of myeloproliferative disorder (MPD) present EPO normal. No clinical/ laboratory signs of MPD present PV unlikely. Evaluate secondary erythrocytosis JAK2 mutation positive JAK2 mutation negative Diagnosis confirmed in the presence of a JAK2 mutation and/or a consistent histology Bone marrow examination PV unlikely. Bone marrow biopsy and follow up may be indicated PV unlikely. Follow up may be indicated. Most likely diagnosis pseudopolycythemia Figur 4. Flowsheet for udredning af polycytaemia vera. 90% med hæmatologisk respons inden for de første tre måneder, ligesom JAK-2- mutationsbyrden hos mange patienter støt reduceres over det første år. Hos nogle patienter kan behandling med α- IFN gennem flere år medføre normalisering af knoglemarven, som endog kan bestå i mange måneder efter ophør med behandlingen. De hyppigste bivirkninger ved α-ifn er influenzalignende symptomer i timerne efter administration. Hydroxyurea bruges stadig som førstevalgsbehandling til patienter, der er ældre end 60 år. Det er et effektivt cytoreduktivt stof, men i modsætning til ved α-ifn er der ved behandling med hydroxyurea gennem år måske en øget risiko for udvikling af myelodysplasi eller akut leukæmi. Ældre tåler dog ofte hydroxyurea bedre end α-ifn. Hyppigste bivirkninger er skinnebenssår, hudpigmentering og gastrointestinale gener (7, 10).

7 344 H ÆMATOLOGI BEHANDLING AF DE SEKUNDÆRE ERYTROCYTOSER Behandlingen af tilstande med sekundær erytrocytose skal rettes mod den tilgrundliggende lidelse. F.eks. kan iltterapi ved kronisk lungelidelse nedbringe erytrocytosen. Ved høje symptomgivende hæmatokritværdier kan venesectio overvejes (4). Sammenfatning Høj hæmatokrit øger blodets viskositet og risikoen for tromboemboliske episoder. Det er mange årsager til høj hæmatokrit. Falsk forhøjet værdi skal initielt udelukkes ved gentagen blodprøvekontrol. Vedvarende høj hæmatokrit > 52% hos mænd og > 48% hos kvinder bør udredes. Høj hæmatokrit kombineret med en lav P-EPO øger sandsynligheden for PV. JAK- 2-mutationen kan påvises hos ca. 98% af alle patienter med PV og bruges nu som diagnostisk markør. Symptomer på PV er mikro- og makrovaskulære symptomer, hypermetabole symptomer, gener fra en stor milt og hudkløe. Interferonbehandling kan inducere nær komplet molekylær remission med ikkepåviselig JAK-2- mutation hos patienter med PV, således at behandling hos disse patienter i en periode kan ophøre. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Baskurt OK, Meiselman HJ. Blood rheology and hemodynamics. Semin Thromb Hemost 2003;29: Kwaan HC, Wang J. Hyperviscosity in polycyteaemia vera and other red cell abnormalities. J Semin Thromb Hemost 2003;29: Krantz SB. Erythropoietin. Blood 1991;77: Freund LG, Hasselbalch HC, Berild D. Høj hæmatokrit en oversigt over de vigtigste former for erythrocytose. Ugeskr Læger 1984;146: Prchal JF, Axelrad AA. Bone marrow responses in polycythemia vera. N Engl J Med 1974;290: Spivak JL. Polycythemia vera: myths, mechanisms, and management. Blood 2002;100: Nordic MPD Study Group. Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential trombocythemia and primary myelofibrosis nordicmpd.org/guidelines.shtml (marts 2010). 8. Larsen TS, Pallisgaard N, Christensen JH et al. Nye molekylære markører ved de kroniske meyeloproliferative sygdomme II: Janus tyrosinkinase 2-mutationen. Ugeskr Læger 2006;168: Michiels JJ, Berneman ZN, Schroyens W et al. Pathophysiology and treatment of plateletmediated microvascular disturbances, major thrombosis and bleeding complications in essential thrombocythaemia and polycythemia vera. Platelets 2004;15: Kiladjian JJ, Chomienne C, Feneaux P. Interferon-α therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2008;22: