Bivirkninger ved strålebehandling af hoved-hals-cancer

Transkript

1 Christian Nicolaj Andreassen, Jacob Christian Lindegaard & Cai Grau STRÅLE- BEHANDLING 553 Bivirkninger ved strålebehandling af hoved-hals-cancer Forebyggelse og behandling Der forekommer årligt ca. 900 tilfælde af hoved-hals-cancer i Danmark. Hovedparten af tumorerne er planocellulære karcinomer. Prognosen er stærkt afhængig af sygdomslokalisation og stadie. 5-års-overlevelsen for hele sygdomsgruppen er ca. 50%. Langt størstedelen af patienterne behandles med strålebehandling, enten alene eller i kombination med kirurgi. Strålebehandling i hoved-hals-regionen udgør en stor terapeutisk udfordring. Tumorvæv og lymfeknuder, der eventuelt ønskes elektivt medbestrålet, er ofte beliggende i tæt relation til en række strålefølsomme normalvæv. Strålebehandlingen medfører således potentielt en række bivirkninger, som udgør en limiterende faktor for, hvor intensiv behandlingen kan gøres. Tiltag, der kan minimere bivirkningerne, er derfor af stor betydning. I det følgende beskrives de væsentligste bivirkninger til strålebehandling i hoved-hals-regionen, og mulighederne for forebyggelse og behandling af bivirkningerne gennemgås. Artiklen er baseret på litteratursøgning via medline. biografi: Christian Nicolaj Andreassen er videnskabelig assistent og ph.d.-studerende ved Afdeling for Eksperimentel Klinisk Onkologi, Århus Universitetshospital, Jacob Christian Lindegaard er overlæge, dr.med. Onkologisk afdeling, Århus Sygehus, og Cai Grau er overlæge og forskningsprofessor, Onkologisk afdeling, Århus Sygehus. christian nicolaj andreassens adresse: Korshøjen 82, 8240 Risskov. nicolaj@oncology.dk Bivirkninger til strålebehandling i hoved-hals-regionen Bivirkninger til strålebehandling opdeles traditionelt i akutte og sene bivirkninger (Tabel 1). De akutte bivirkninger er kendetegnet ved typisk at opstå under selve behandlingen og efterfølgende svinde inden for 3 måneder. De sene bivirkninger opstår typisk senere end 3 måneder efter behandlingen og er oftest irreversible (1). akutte bivirkninger Mukositis udgør den mest betydningsfulde akutte bivirkning og kendetegnes ved, at slimhindernes overfladeepitel afstødes helt eller delvist i det bestrålede område (Fig. 1). Herved blotlægges submucosa. Tilstanden er særdeles pinefuld og kræver ofte

2 554 Akutte bivirkninger Sene bivirkninger Definition Strålebetingede skader der Strålebetingede skader der opstår mindre end 3 mdr. opstår mere end 3 mdr. fra behandlingsstart fra behandlingsstart Typisk forløb Reversible Kroniske Radiobiologiske karakteristika Afhænger især af dosis- Afhænger især af den totale intensiteten (f.eks. udtrykt stråledosis og dosis pr. fraktion som akkumuleret stråledosis Udspiller sig overvejende i væv pr. uge) med ingen eller lav mitotisk Udspiller sig overvejende i aktivitet væv med høj mitotisk aktivitet Eksempler Mukositis Xerostomi Erytem af hud Fibrose af bløddele Deskvamation af hud Osteoradionekrose Ødem Ødem Myelopati Tabel 1. Oversigt over bivirkninger til strålebehandling i hoved-hals-regionen. Fig. 1. Typisk eksempel på sammenflydende mukositis i ganen. Billedet er taget i 5. behandlingsuge hos en pa tient, der strålebehandles for svælgcancer. Bemærk at forandringerne opadtil nøje følger strålefeltets forreste grænse. Denne observation er af differentialdiagnostisk betydning når strålebetinget mukositis skal skelnes fra oral candidiasis. behandling med morfika. Afhængig af feltlokalisation kan tilstanden medføre svigtende væske- og fødeindtagelse, der kræver anlæggelse af ernæringssonde. Mukositis udgør et barrierebrud der øger infektionsrisikoen. Tilstanden opstår typisk efter ca. 3 ugers behandling og svinder sædvanligvis fuldt inden for ca. 2 måneder. Størstedelen af behandlede patienter vil opleve varierende grad af mukositis (1). Under behandlingen vil huden i det bestrålede område ofte blive rød og irriteret. I en del tilfælde opstår såkaldt deskvamation, hvor overfladeepitelet afstødes og evt. efterlader forbigående væskende huddefekter (Fig. 2). Hudbivirkninger udgør

3 555 Fig. 2. Moderat hudreaktion med erytem svarende til hele strålefeltet og enkelte områder med begyndende deskvamation. generelt et mindre problem i moderne strålebehandling, hvor der anvendes konform højvoltsbestråling (1). Ødem i bestrålede bløddele kan forekomme som led i det inflammatoriske respons, behandlingen inducerer. Særligt i tilfælde hvor tumor medfører trange pladsforhold, kan ødemet medføre risiko for luftvejsobstruktion. sene bivirkninger Fibrose af underhud, muskulatur og andre bløddele i det bestrålede område kan ud vikles måneder til år efter afsluttet behandling. I udtalte tilfælde kan fibrose medføre trismus, fiksering af tungen samt generel nedsat bevægelighed af svælgets og strubens bløddele (1). Bivirkningen er selvsagt alvorlig, idet den kompromitterer strålebehandlingens funktionsbevarende sigte. Bivirkningen har traditionelt udgjort en væsentlig dosislimiterende faktor, idet man typisk ikke har villet give en større dosis end den, der medfører en forventet risiko for svær fibrose på mere end 5 10%. Fi brose kan i visse tilfælde ledsages af kronisk ødem. Spytkirtlerne, herunder især parotisspytkirtlerne er udtalt strålefølsomme. Svær irreversibel funktionsnedsættelse ses ved doser på kun Gy. Xerostomi er derfor en hyppig kronisk bivirkning, der medfører svære subjektive gener for patienten. Ved udtalt xerostomi har patienten ofte besvær med at spise og tale, ligesom de tørre og irriterede slimhinder kan medføre så stort ubehag, at nattesøvnen kompromitteres (2). Øget cariesaktivitet ses ofte efter strålebehandling hos patienter med egne tænder. Dette har formodentligt nær sammenhæng med nedsættelse af spytproduktionen. Direkte strålepåvirkning af de hårde tandvæv menes dog også at kunne spille ind (3). Osteoradionekrose defineres klinisk som mere end 3 måneder varende ulceration af mucosa med blotlæggelse af nekrotisk knogle. Mandiblen er den hyppigste lokalisation. Osteoradionekrose præcipiteres ofte af tandekstraktion, tryk fra protese eller andet mekanisk traume og kan debutere flere år efter strålebehandlingen. Hyppigheden anslås til under 5%. Tilstanden er ofte langvarig og smertefuld. I en del tilfælde kan manglende opheling nødvendiggøre resektion af de afficerede knogledele,

4 556 evt. forudgået af hyperbar iltbehandling (4, 5). Det er af stor betydning, at patienten før strålebehandlingens start gennemgår grundig odontologisk vurdering og får foretaget ekstraktion af tænder, der ikke kan reddes ved konservativ behandling. Strålebetinget myelopati har to forskellige fremtrædelsesformer: Transitorisk strålemyelopati er en reversibel tilstand kendetegnet ved Lhermittes tegn, som er klinisk defineret som en fornemmelse af, at elektrisk strøm løber ned langs ryggen og ud i en eller flere ekstremiteter, når halscolumna flekteres. Tilstanden opstår typisk 1 4 måneder efter afsluttet behandling og svinder som regel spontant efter 2 9 måneder. Bivirkningen er relativt hyppig. Kronisk progressiv strålemyelopati kendetegnes ved tiltagende neurologiske udfald distalt for det bestrålede område af medulla spinalis og debuterer typisk /2 år efter afsluttet behandling. Der er ingen dokumenteret effektiv behandling af tilstanden. Ved omhyggeligt at undgå doser til medulla spinalis på over 50 Gy, er det muligt at holde risikoen for denne alvorlige bivirkning under 1% (6). Forebyggelse og behandling af bivirkninger stråledosis, behandlingsvarighed og fraktionering Kurativt intenderet strålebehandling for hoved-hals-cancer har traditionelt omfattet en dosis på Gy givet på fraktioner over knap 7 uger med en fraktion af 2 Gy hver af ugens 5 hverdage. Kliniske studier har imidlertid dokumenteret, at en række fordele kan opnås med ændrede fraktioneringsmønstre (7). Accelereret fraktionering betyder, at den samlede behandlingsvarighed er kortere end ca. 7 uger. Ved at give den planlagte dosis over en kortere periode bedres mulighederne for at opnå tumorkontrol, idet tidsrummet, hvor tumorcellerne kan under gå celledeling, reduceres. Herved bliver der færre klonogene celler at eliminere under forløbet (7). Danske og udenlandske studier har vist, at der kan opnås ca. 10 procentpoint større sandsynlighed for tumorkontrol ved at forkorte den samlede behandlingsvarighed ca. 1 uge. De akutte bivirkninger, primært mukositis, forværres moderat ved sådanne regimer (Fig. 3). Der ses ingen forskel i sene normalvævsskader. Accelereret strålebehandling af hoved-halscancer er i dag standard i Danmark (8). Hyperfraktioneret strålebehandling betyder, at der gives mindre end 1,8 Gy pr. fraktion. Denne måde at give behandlingen på har vist sig selektivt at reducere risikoen for sene normalvævsskader, hvorved en større totaldosis kan gives. Flere studier, der har sammenlignet konventionel strålebehandling med regimer omfattende ca. 80 Gy på 70 fraktioner, har fundet ca. 15% forbedring af lokal tumorkontrol uden flere sene normalvævsskader og kun moderat forværrede akutte bivirkninger (7).

5 557 Fig. 3. Kurver visende hyppigheden af sammenflydende mukositis under behandlingsforløbet hos patienter behandlet med hhv. normal fraktionering (5 behandlinger per uge) og accelereret fraktionering (6 behandlinger per uge). Det ses at det accelerede behandlingsregime medfører en øget forekomst af sammenflydende mukositis, men at forandringerne uanset fraktionering svinder inden for de første 3 mdr. efter behandlingsstart. Data stammer fra de randomiserede studier DAHANCA 6 og 7 (8). Confluent muscositis (%) fx 5 fx Week number På baggrund af ovenstående har man udviklet forskellige regimer, der kombinerer accelerering og hyperfraktionering (7). I Danmark gennemføres aktuelt klinisk afprøvning af et regime, der kombinerer hyperfraktionering med moderat accelerering. Dette omfatter 76 Gy på 56 fraktioner givet med 2 fraktioner dagligt 5 dage om ugen over ca. 5 1 /2 uge. understøttende behandling Eftersom accelererede og hyperfraktionerede regimer medfører øgede akutte bivirkninger, vil intensiv understøttende behandling i stigende grad være en forudsætning for strålebehandlingens gennemførelse. Det er derfor af afgørende betydning, at patienterne under selve behandlingsforløbet regelmæssigt får foretaget lægelig undersøgelse inkl. kontrol af vægt, væsketal hæmoglobin og albumin. Ved smertegivende mukositis skal intensiv smertebehandling iværksættes, ligesom anlæggelse af ernæringssonde kan komme på tale ved ernæringssvigt trods optimal smertebehandling. Patienten bør instrueres i hud- og mundpleje. Oral candidiasis og andre infektioner skal behandles antibiotisk. Pa tienter med tumorer, der kompromitterer luftvejenes pladsforhold, skal efter vurdering have anlagt trakeostomi, evt. før behandlingsstart. Efter afsluttet behandling er regelmæssig tandlægekontrol vigtig for at forebygge periodontal sygdom, caries og osteoradionekrose. Anvendelse af spytsubstitutter kan give subjektiv lindring ved udtalt xerostomi (2). bestrålet volumen Det er veldokumenteret, at især graden af akutte bivirkninger afhænger af det bestrålede volumen (9). Reduktion af dette udgør derfor en oplagt mulighed for at mindske især mukositis. Med såkaldt in-

6 558 tensitetsmoduleret radioterapi (IMRT), hvor det tillige er muligt at variere bestrålingens intensitet inden for de enkelte felter, kan yderligere optimering opnås (10). Præliminære kliniske data bekræfter princippernes brugbarhed. IMRT giver bedre mulighed for at beskytte udtalt strålefølsomme væv som f.eks. spytkirtler. farmakologisk modifikation af bivirkninger Gennem årtier er der gjort talrige forsøg på at udvikle farmakologiske strategier til at beskytte normalvævene mod de skadevirkninger, som strålebehandling medfører. Særligt har tiltagene samlet sig om at minimere betydningsfulde og hyppigt forekommende bivirkninger som mukositis, fibrose og xerostomi. En lang række tiltag har været forsøgt for at modvirke mukositis. Disse udgør en særdeles heterogen gruppe, hvad angår formodede virkningsmekanismer. Som eksempler kan nævnes sukralfat, der menes at stabilisere de læderede slimhinders mekaniske barriere-egenskaber, samt forskellige antibiotika, immunoglobuliner og lokale desinfektionsmidler, der antages at reducere sekundære infektioner. Endvidere har man afprøvet forskellige substanser, der menes at dæmpe det akutte inflammatoriske respons, som bestrålingen inducerer. Det har været forsøgt at stimulere mucosas regenerationsevne med blandt andet forskellige cytokiner, ligesom man har forsøgt at øge den mitotiske aktivitet i mucosas basale lag ved forud for strålebehandlingen at pensle slimhinderne med lokale irritanter som sølvnitrat og brintoverilte. De forskellige tiltag er kun afprøvet i få relativt små kliniske studier, der i mange tilfælde er behæftet med metodologiske svagheder. Der foreligger således aktuelt ingen entydige holdepunkter for tiltagenes effekt (11). Der er i de seneste år fremkommet holdepunkter for, at strålebetinget fibrose er tæt associeret til en vedvarende overproduktion af forskellige cytokiner i det bestrålede væv. Ved at påvirke den dysregulerede cytokinproduktion er det således potentielt muligt, ikke alene at forebygge fibroseudviklingen efter strålebehandling, men formodentligt også at mindske allerede etableret fibrose (12). Substanser som essentielle fedtsyrer, pentoxifyllin og alfa-tokoferol undergår i den forbindelse aktuelt klinisk afprøvning (12, 13). Den cholinerge agonist pilocarpin har været anvendt mod xerostomi. Administreret efter strålebehandling har pilocarpin vist sig at reducere subjektiv oplevelse af xerostomi, formodentligt som følge af stimulation af tilbageværende funktionelt spytkirtelvæv. Derudover har det været postuleret, at pilocarpin, givet under strålebehandlingen, kan udøve en egentlig beskyttelse af spytkirtelvævet. Dette skyldes formodentligt, at en række proteolytiske enzymer i sekretoriske granula udtømmes, før de forvolder vævsskade som følge af be-

7 559 strålingen. Langtidsstudier er påkrævet for at bekræfte dette (13). Stoffet amifostin har i såvel dyreeksperimentelle som kliniske studier vist sig at have en betydelig beskyttende effekt over for strålebetingede normalvævsskader, herunder særligt skader på spytkirtler (14). Stoffet menes at eliminere en del af de toksiske iltradikaler, der induceres, når ioniserende stråling rammer væv. Det antages, at amifostins aktive metabolit selektivt optages i normalvæv, mens optagelsen i tumorer skulle være minimal. I USA og EU er amifostin (Ethyol) officielt registreret til forebyggelse af xerostomi som følge af strålebehandling. Ved en kritisk gennemgang af litteraturen kan der dog rejses tvivl om, hvorvidt det er tilstrækkeligt dokumenteret, at amifostin ikke medfører klinisk betydende beskyttelse af tumoren (15). Konklusion Strålebehandling af hoved-hals-cancer medfører potentielt en række akutte og sene bivirkninger. Anvendelse af accelererede og hyperfraktionerede behandlingsregimer har muliggjort øget tumorkontrol uden større risiko for sene normalvævsskader. Disse regimer medfører dog forværrede akutte bivirkninger, herunder især mukositis. Dette nødvendiggør intensiv understøttende behandling under og umiddelbart efter strålebehandlingen. I visse sammenhænge forventes reduktion af det bestrålede volumen at kunne bidrage til at mindske især de akutte bivirkninger. Farmakologisk forebyggelse af bivirkninger fordrer yderligere kliniske studier, før rutinemæssig anvendelse kan anbefales. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Trotti A. Toxicity in head and neck cancer: a review of trends and issues. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: Jensen AB, Hansen O, Jorgensen K, Bastholt L. Influence of late side-effects upon daily life after radiotherapy for laryngeal and pharyngeal cancer. Acta Oncol 1994; 33: Hansen HJ, Thorn JJ, Hasen HS, Overgaard M, Morning P, Rindum J et al. Odontologiske senfølger efter strålebehandling af hoved-halscancer. Tandlægebladet 2000; 8: Cronje FJ. A review of the Marx protocols: prevention and management of osteoradionecrosis by combining surgery and hyperbaric oxygen therapy. SADJ 1998; 53: Thorn JJ, Kallehave F, Westergaard P, Hansen EH, Gottrup F. The effect of hyperbaric oxygen on irradiated oral tissues: transmukosal oxygen tension measurements. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: Grau C. Stråleskader i medulla spinalis. Ugeskr Læger 1993; 155: Ang KK. Altered fractionation trials in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 1998; 8: Overgaard J, Hansen HS, Specht L, Overgaard M, Grau C, Andersen E et al. Five compared with six fractions per week of conventional radiotherapy of squamous-cell car cinoma of head and neck: DAHANCA 6 and

8 560 7 randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: Miralbell R, Allal AS, Mermillod B, Pastoors B. The influence of field size and other radiotherapy parameters on acute toxicity in pharyngolaryngeal cancers. Strahlenther Onkol 1999; 175: Nutting C, Dearnaley DP, Webb S. Intensity modulated radiation therapy: a clinical review. Br J Radiol 2000; 73: Sutherland SE, Browman GP. Prophylaxis of oral mukositis in irradiated head-and-neck cancer patients: a proposed classification scheme of interventions and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: Martin M, Lefaix J, Delanian S. TGF-beta1 and radiation fibrosis: a master switch and a specific therapeutic target? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: Trotti A. Toxicity antagonists in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 1998; 8: Brizel DM, Wasserman TH, Henke M, Strnad V, Rudat V, Monnier A et al. Phase III randomized trial of amifostine as a radioprotector in head and neck cancer. J Clin Oncol 2000; 18: Lindegaard JC, Grau C. Has the outlook improved for amifostine as a clinical radioprotector? Radiother Oncol 2000; 57: