Graviditetsudkomme hos kvinder med type 2-diabetes

Transkript

1 Bettina Breitowicz, Tine Dalsgaard Clausen, Elisabeth Mathiesen & Peter Damm DIABETES 827 Graviditetsudkomme hos kvinder med type 2-diabetes Type 2-diabetes hos gravide er associeret med både forøget perinatal morbiditet og mortalitet samt maternel morbiditet, og problemet er stigende. Det obstetriske udkomme hos gravide med type 2-diabetes er lige så dårligt, som det var hos type 1-diabetikerne for mere end år siden! Ud over dårlig glykæmisk kontrol, udgør»det at have type 2-diabetes«en risikofaktor i sig selv. biografi: Bettina Breitowicz og Tine Dalsgaard Clausen er kliniske assistenter, Elisabeth Mathiesen er overlæge på Endokrinoligisk Klinik, H:S Rigshospitalet, og Peter Damm er overlæge på Obstetrisk Klinik, H:S Rigshospitalet. bettina breitowicz adresse: H:S Rigshospitalet, Obstetrisk Klinik, Juliane Marie Centret, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. bettina. breitowicz@rh.hosp.dk Prævalensen af type 2-diabetes er i kraftig stigning i alle aldersgrupper, således også blandt kvinder i den fertile alder. Dette betyder formentligt, at antallet af gravide med kendt type 2-diabetes er stigende. Vores viden, om hvorledes det går i disse graviditeter, er imidlertid sparsom. Diabetes under graviditet kan opdeles primært som enten gestationel diabetes mellitus (GDM) eller prægestationel diabetes mellitus. Prægestationel består af både type 1- og type 2-diabetes. Gestationel diabetes mellitus GDM defineres som en glukoseintolerans af varierende sværhedsgrad, der debuterer eller diagnosticeres for første gang under en graviditet. Prævalensen af GDM er 2 3% i Danmark (1), hvilket på landsplan svarer til omkring gravide årligt med GDM, hvoraf 20 30% må behandles med insulin. I Danmark anvendes en risikofaktorbaseret screening for GDM, og diagnosen stilles med en 75 g oral glukosetolerancetest. GDM er kompliceret med en række maternelle og perinatale komplikationer, og det er netop vist, at hyppigheden af disse komplikationer kan reduceres betydeligt ved sufficient behandling (2). Type 1-diabetes Prægestationel diabetes og graviditet har i praksis været mere eller mindre synonymt med type 1-diabetes og graviditet. Det har i årevis været velkendt, at der er en betydelig

2 828 øget risiko for en lang række komplikationer i disse graviditeter: Først og fremmest præeklampsi, præterm fødsel, intrauterin død samt medfødte misdannelser. Ved at planlægge graviditeten og optimere diabetesregulation/behandling før og under hele graviditeten samt centralisere behandlingen til få steder, hvor man kan opnå tilstrækkelig tværfaglig ekspertise, kan forekomsten af disse komplikationer reduceres. Der er ikke mere end ca. 200 gravide med type 1- diabetes på landsplan årligt i Danmark (3). Desværre viser nye danske nationale tal, at selvom vi på internationalt plan har gode resultater, er det stadig langtfra godt nok. Den perinatale mortalitet er 4 gange forøget, og hyppigheden af medfødte misdannelser er fordoblet i forhold til baggrundsbefolkningen. Præeklampsi, præterm fødsel, fødsel ved kejsersnit samt børn med høj fødselsvægt ses ligeledes meget hyppigere end i baggrundsbefolkningen (3). Type 2-diabetes Traditionelt har man betragtet graviditet hos kvinder med prægestationel type 2-diabetes som relativt ukompliceret, men litteraturen på dette område er meget sparsom. En dansk opgørelse over graviditet og type 2-diabetes (n=72) i perioden fra H:S Rigshospitalet viste, at forekomsten af komplikationer var relativt lav og sammenlignelig med, hvad man så hos gravide med en ukompliceret type 1-diabetes (4). I modsætning hertil antyder enkelte nye studier fra dette årtusinde, at det måske ikke går så godt alligevel. Således viste et engelsk studie en øget hyppighed af medfødte misdannelser, intrauterin fosterdød, præterm fødsel og for store børn hos 57 kvinder med type 2-diabetes sammenlignet med udkommet af graviditet hos kvinder med type 1-diabetes (5, 6). Den perinatale mortalitet var af samme størrelsesorden i de to grupper. Et andet studie, med 182 kvinder med type 2-diabetes, viste, at sammenlignet med baggrundsbefolkningen var der en godt og vel fordoblet perinatal mortalitet og 11 gange så stor risiko for medfødte misdannelser (7). Den maternelle morbiditet i disse graviditeter viste sig også at være forøget i forhold til baggrundsbefolkningen, idet risikoen for præterm fødsel, præeklampsi samt for at føde ved kejsersnit var større (7). Et helt nyt engelsk studie, publiceret i november 2005, sammenligner 101 graviditeter kompliceret med type 1-diabetes med 101 kompliceret med type 2-diabetes. Deres undersøgelse viser samme tendenser, idet både den perinatale mortalitet og forekomsten af medfødte misdannelser er højere i graviditeter blandt kvinder med type 2-diabetes end blandt kvinder med type 1-diabetes (8). På baggrund af disse studier har vi på H:S Rigshospitalet opgjort udkommet af graviditeter hos kvinder med prægestationel type 2-diabetes i perioden januar 1996 til december 2001 og sammenlignet den maternelle og perinatale morbiditet og

3 829 mortalitet med 3 andre grupper: Kvinder med type 1-diabetes (9) og baggrundsbefolkningen som fødte i samme periode (10), samt en gruppe kvinder med type 2-diabetes, som fødte i perioden ) (4). type 2-diabetes , h:s rigshospitalet (10) Der var i alt 80 graviditeter hos kvinder med type 2-diabetes i denne periode. I selve opgørelsen blev inkluderet graviditeter 22 uger, og hvis en kvinde havde flere graviditeter i perioden, var det kun den første, der blev medregnet, endelig medregnedes én provokeret abort pga. en ultralydsverificeret føtal misdannelse efter 14 uger. Således indgik 61 graviditeter i selve opgørelsen. Meget uventet og foruroligende var den perinatale mortalitet så høj som 6,7%. Dette var 4 gange højere end blandt gravide med type 1-diabetes og 9 gange højere end i baggrundsbefolkningen. Hyppigheden af svære medfødte misdannelser var 6,6%, hvilket er mere end dobbelt så højt som i de to andre grupper. Samlet var i alt 7/61 graviditeter (11%) kompliceret af alvorligt føtalt udkomme (enten perinatal død eller alvorlige medfødte misdannelser). I disse graviditeter lå den gennemsnitlige HbA1c-værdi ved første besøg højere (7,4%) end i de øvrige graviditeter (6,6 %). To kvinder udviklede ketoacidose pga. manglende komplians, og 31% fødte prætermt (<37 fulde uger). Langt de fleste kvinder med type 2-diabetes (85%) måtte behandles med insulin for at opnå sufficient metabolisk kontrol. Sammenlignet med kvinderne, som havde type 1-diabetes, var kvinderne med type 2-diabetes ældre og mere overvægtige og havde en højere paritet, ligesom hele 41% var af anden etnisk baggrund end dansk. Kvinderne med type 2-diabetes blev set første gang mediant omkring 13 graviditetsuger (range: uger), og kun få (5%) var planlagt gravide. Dette skal ses i forhold til, at normalt er 70% af graviditeterne ved type 1-diabetes på H:S Rigshospitalet planlagte, og disse kvinder ses typisk omkring 9 10 uger. Med hensyn til maternelle komplikationer havde 17% og 18% hypertensive komplikationer, mens 36% og 51% fik foretaget kejsersnit hos hhv. gravide med type 2- og type 1-diabetes. Sammenlignet med kvinderne med type 2-diabetes i den»gamle«kohorte fra fandt vi også en højere perinatal mortalitet samt flere alvorlige misdannelser og præterme fødsler. Ligeledes var kvinderne fra den nye undersøgelse ældre, mere overvægtige, havde en mere kompliceret diabetes, og flere var af anden etnisk herkomst end dansk. Diskussion Vore data er i overensstemmelse med data fra andre steder i verden, og det må konkluderes, at type 2-diabetes hos gravide er associeret med både alvorlig forøget perina-

4 830 tal morbiditet og mortalitet samt maternel morbiditet, og at problemet er stigende (4 8, 10). Det er bekymrende, at det obstetriske udkomme hos gravide med type 2- diabetes er lige så dårligt, som det var hos type 1-diabetikerne for mere end år siden. Det er derfor nødvendigt at gøre en indsats for at bedre udkommet af disse graviditeter. Det er ikke overraskende, at udkommet hos gravide med type 2-diabetes er dårligere end baggrundsbefolkningens, idet der er en sammenhæng mellem dårligt udkomme og dårlig glykæmisk kontrol. Det er dog overraskende og foruroligende, at udkommet er så meget værre end i graviditeter kompliceret med type 1-diabetes. HbA1c hos type 2-diabetikerne lå højere end normalområdet, men lavere end hos type 1-diabetikerne. På trods af dette havde de gravide med type 2 et ringere graviditetsudkomme. Årsagen til dette er uvis, men ud over suboptimal glykæmisk kontrol, udgør»det at have type 2-diabetes«en risikofaktor i sig selv. Vi mener, at enkelte eller flere af faktorerne involveret i det metaboliske syndrom er af afgørende betydning. Det drejer sig om central adipositas, ændret lipidmetabolisme med forhøjet S- triglycerid og reduceret S-HDL, hypertension og glukoseintolerance/insulinresistens (11). Antallet af kvinder med type 2-diabetes, der føder på H:S Rigshospitalet, er steget 3 4 fold over de sidste 15 år til aktuelt mere end 30 kvinder per år. Dette skyldes ikke et ændret henvisningsmønster men formentligt først og fremmest en generelt stigende vægt hos kvinder i den fertile alder samt et øget antal gravide med en anden etnisk herkomst end dansk. På landsplan skønnes der at være gravide årligt med type 2-diabetes, og dette tal er også stigende. Type 2-diabetes er den hyppigste form for diabetes, og prævalensen stiger med epidemisk hastighed verden over (12). Graviditet hos kvinder med type 2-diabetes skal, som hos kvinder med type 1-diabetes, nøje planlægges, og den glykæmiske kontrol skal optimeres inden konceptionen. Målet er at opnå normoglykæmi før konceptionen og organogenesen med HbA1c < 6,4 % og præprandial plasmaglukose mellem 4,4 og 6 mmol/l. Under planlægningen er det vigtigt at lægge vægt på diæt, vægttab og motion. Der er ikke sikre holdepunkter for, at metformin, eller andre hyppigt anvendte perorale antidiabetika, øger risikoen for misdannelser, og det kan gives, op til at graviditet er indtruffet. Alternativt kan man skifte til insulinbehandling, når graviditet planlægges. I Danmark seponeres peroral antidiabetisk behandling, så snart graviditeten er indtruffet, og insulinbehandling initieres om nødvendigt. Folinsyre 400 mikrogram dagligt fra 3 måneder før planlagt graviditet til start på 2. trimester anbefales. Øjne og nyrer skal undersøges for diabetiske senkomplikationer, da især nyrefunktionen kan få betydning for selve graviditetsforløbet. Til

5 831 slut er det vigtigt at gennemgå patientens øvrige medicin. Statiner og flere antihypertensiva bl.a. ACE-hæmmere og AII-receptor-blokkere bør ikke anvendes i graviditeten, og det gælder også indtil videre for visse af de nye insulinanaloger. Så snart graviditeten er konstateret, henvises den gravide til en afdeling med lands-landsdelsfunktion i behandling af gravide med prægestationel diabetes. Det er velkendt, at mange har haft type 2-diabetes i årevis, når diagnosen stilles. Der er derfor en del kvinder med uerkendt type 2-diabetes, der ved første graviditetsbesøg hos egen læge får stillet diagnosen diabetes. De bliver derfor ifølge definitionen klassificeret som havende gestationel diabetes mellitus, selvom de ofte har en høj HbA1c, indikerende længere diabetesvarighed med høje blodsukre under organogenesen. Disse kvinder med uerkendt type 2-diabetes er formentlig årsagen til, at der i nogle studier er en øget hyppighed af medfødte misdannelser blandt kvinder med gestationel diabetes (13). For at nedbringe forekomsten af medfødte misdannelser, er det derfor vigtigt at have fokus på muligheden af uerkendt type 2-diabetes hos kvinder i fertil alder. For at kunne optimere forebyggelsen af komplikationer hos graviditeter kompliceret med type 2-diabetes, har vi brug for mere viden. Der er behov for nye prospektive studier for at belyse, om der er sammenhæng mellem den høje prævalens af de alvorlige komplikationer hos gravide med prægestationel type 2-diabetes og tilstedeværelsen af komponenterne i det metaboliske syndrom eller andre ukendte faktorer ved type 2-diabetes. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Jensen DM, Mølsted-Pedersen L, Beck-Nielsen H, Westergaard JG, Ovesen P, Damm P. Screening for gestational diabetes mellitus by a model based on risk indicators: a prospective study. Am J Obstet Gynecol 2003; 189: Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robinson JS. Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) Trial Group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005; 352: Jensen DM, Damm P, Moelsted-Pedersen P, Ovesen P, Westergaard JG, Moeller M. Outcomes in type 1-diabetic pregnancies: a nationwide population based study. Diabetes Care 2004; 27: Hellmuth E, Damm P, Mølsted-Pedersen L. Maternal and fetal complications in pregnancies of women with pregestational NIDDM. Int J Diabetes 1997; 8: Brydon P, Smith T, Proffitt M, Gee H, Holder R, Dunne F. Pregnancy outcome in women with type 2-diabetes mellitus needs to be addressed. Int J Pract 2000; 54: Dunne FP, Brydon PA, Proffitt M, Smith T, Gee H, Holder RL. Fetal and maternal outcomes in Indo-Asian compared to caucasian women with diabetes in pregnancy. QJM 2000; 93:

6 Dunne F, Brydon P, Smith K, Gee H. Pregnancy in women with type 2-diabetes: 12 years outcome data Diabetic Medicine 2003; 20: Verheijen ECJ, Donald JA, Whitelaw DC, Tuffnella DJ. Outcomes of pregnancies in women with pre-existing type 1 or type 2- diabetes, in an ethnically mixed population BJOG 2005; 112: Ekbom P, Damm P, Feldt-Rasmussen B, Feldt-Rasmussen U, Mølvig J, Mathiesen ER. Pregnancy outcome in type 1-diabetic women with microalbuminuria. Diabetes Care 2001; 24: Clausen TD, Mathiesen ER, Ekbom P, Hellmuth E, Mandrup-Poulsen T, Damm P. Poor pregnancy outcome in women with type 2- diabetes. Diabetes Care 2005; 28: The IDF consensus Worldwide defintion of the metabolic syndrome. The International Diabetes Federation, Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: Cundy T, Gamble C, Townend K, Henley KG, MacPherson P, Roberts AB. Perinatal mortality in type 2-diabetes mellitus. Diabetic Medicine 2000; 17: 33 9.