Lægevidenskabelig Embedseksamen, 6. semester Forår 2009 Epidemiologi og Biostatistik Rettevejledning

Transkript

1 Lægevidenskabelig Embedseksamen, 6. semester Forår 2009 Epidemiologi og Biostatistik Rettevejledning Opgave 1. Angiv studiets formål, design og hvilke associationsmål, der bruges. Beskriv hovedresultaterne kort. Formålet med studiet er at sammenligne vægtøgning i mandlige japanske skifteholds arbejdere i forhold til dags-arbejdere. Design: Der er tale om et follow-up studie, hvor man over 14 år fra 1991 til 2005 har indrulleret i alt 7254 mandlige arbejdere på et japansk stålværk og fulgt deres BMI-øgning i forhold til skifteholdsarbejde vs. dagsarbejde. Brugte associationsmål er OR for BMI-øgning på 5, 7,5 og 10% i forhold til BMI ved indgang i studiet samt regressionskoefficienten fra en lineær regression af procentuel BMIøgning fra studieindgang. Hovedresultater: Korrigeret for BMI, alder, ryge- og drikke-vaner samt fysisk aktivitet fandt man en forhøjet risiko for BMI-øgning i alle 3 niveauer blandt skifteholdsarbejdere i forhold til dagsarbejdere, OR 5% = 1.14 ( ), OR 7,5% = 1.13 ( ) og OR 10% = 1.13 ( ). Sammenhængen ses også i en lineær regression af den procentuelle BMI-øgning β = (0.497, 0.671). Opgave 2. a) Angiv den undersøgte eksponering, og beskriv hvorledes den blev bestemt. Angiv tillige udfaldene, der studeres, og hvordan disse er blevet bestemt. b) Redegør for mulige informationsproblemer i studiet og vurder om de har konsekvenser for studiets interne validitet. 2a) Eksponeringen er skifteholdsarbejde (efter en nærmere defineret plan) i forhold til dagsarbejde. Oplysningerne er indhentet fra lønningslisterne i maj måned hvert år. Udfaldene er hhv. 5, 7,5 og 10% øgning af BMI i forhold til indgangen i studiet samt procentuel øgning af BMI i forhold til indgangen i studiet. BMI er beregnet fra højde og vægt indhentet ved de årlige helbredschecks. 2b) Indplacering i eksponeringsklasserne må antages at være ganske sikker, eftersom det er gjort ud fra lønningslisterne. Så der er ingen grund til at tro, at misklassifikation af eksponering når et omfang, der giver nævneværdig bias. Skulle der mod forventning være flere fejl, så er det ikke tænkeligt, at en eventuel misklassifikationen afhænger af hvor stor deres BMI-øgning er, hvorfor en sådan misklassifikation vil være ikkedifferentieret. Bestemmelse af højde og vægt vil være forbundet med en vis usikkerhed: 1

2 Hvor præcis er den automatiske vægt, står personen rank, når der måles etc. Alle er målt og vejet iført lette indendørsklæder og det giver en svag overvurdering af vægt og dermed BMI; en overvurdering hvis omfang kan være forskellig fra person til person afhængig af tøjet. Men det er næppe tilfældet at disse målefejl skulle afhænge af, om arbejderne er på skiftehold eller ej, og derfor vil vi forvente at det er ikke-differentieret. Ikke-differentieret misklassifikation vil for såvel OR som den lineære regressionskoefficient betyde bias mod ingen effekt og kan derfor ikke forklare den effekt, man har observeret. Opgave 3. Redegør for mulige selektionsproblemer i studiet og vurder, om de har konsekvenser for studiets interne validitet. At vi reelt ikke kender studiepopulationen er problematisk. Specielt eftersom vi kan se af de sparsomme tal for de multivariate data, at bortfaldet er skævt fordelt: des højere BMI-øgning, des større bortfald. Dvs. bortfaldet er mindst enkelt-skævt. Men vi ved ikke, hvordan det fordeler sig i forhold til daghold/skiftehold, så vi kan ikke afgøre, om det er dobbelt-skævt. Kun hvis bortfaldet er dobbelt-skævt vil det kunne give anledning til bias af OR. At personer med høj BMI-øgning er mere tilbøjelige til at bortfalde kan til gengæld her give bias mod mindre effekt i den lineære regression også selvom bortfaldet ikke er associeret med eksponeringsgrupperne. Er bortfaldet dobbelt-skævt, kan det påvirke regressionskoefficienten i begge retninger afhængig af fordelingen af bortfaldet: er det skifteholdarbejderne, der har det største bortfald, vil vi også her have bias mod en mindre regressionskoefficient. Under alle omstændigheder vil den reducerede studiepopulation give mindre styrke og større risiko for type 2 fejl, så det kan ikke forklare de statistisk signifikante resultater, der er observeret. Sammenfattende kan vi ikke udelukke dobbeltskævt bortfald som for begge associationsmål kan give bias i begge retninger. Men de enkelt-skæve bortfald, vi er sikre på er til stede, kan ikke forklare de effekter, der er observeret i studiet. Opgave 4. I Table 1 angives den ukorrigerede incidensrate for en BMI stigning på mindst 5% blandt personer med skifteholdsarbejde til at være 76.3 per 1000 år. a) Beregn det tilhørende 95% sikkerhedsinterval. b) Hvad er fortolkningen af dette interval? 2

3 4a) Incidensraten er fundet som 1395 cases (dvs personer med en BMI stigning på mindst 5%) i en løbet at en samlet risikotid på år. Et 95% sikkerhedsinterval bliver [72.35; 80.36] per 1000 år. Mellemregningerne fremgår af følgende tabel rate pr 1000 år ln rate selnrate lower upper b) Fortolkning af sikkerhedsintervallet: Med 95% sikkerhed/sandsynlighed vil den sande værdi af incidensraten blandt japanske skifteholdsarbejdere være større end per 1000 år og mindre end per 1000 år. Opgave 5 Vi ser fortsat på oplysningerne i Table 1. a) Beregn incidensrate ratioen for en BMI stigning på mindst 5% blandt skifteholdsarbejdere relativt til personer med dagarbejde. b) Beregn også det tilhørende 95% sikkerhedsinterval. c) Test hypotesen om samme incidensrate blandt personer med skifteholdsarbejde og personer med arbejde om dagen. Hvad er fortolkningen af p-værdien? d) Hvorfor er resultaterne beregnet i spørgsmål a), b) og c) ikke de samme som de resultater der præsenteres i Table 3 vedrørende betydningen af Job schedule type (shift/day)? 5a) Incidensraten blandt dagarbejdere er 70.5 per 1000 år (=1716 / år), så incidensrate ratioen bliver 76.3 / 70.5 = b) Et 95% sikkerhedsinterval for incidensrateratioen bliver [1.01; 1.16]. Mellemregningerne fremgår af følgende tabel IRR lnirr selnirr lower upper c) Hypotesen er IRR = 1 eller ln(irr) = 0. Teststørrelsen bliver z 2.156, så p-værdien bliver Hypotesen om samme incidensrate i de to grupper forkastes derfor. Fortolkning af p-værdien. Er der samme incidensrate i de to grupper vil incidensrate ratioen være 1.08 eller mere ekstrem (i forhold til 1) omkring 3 ud af 100 gange. 3

4 5d) I spørgsmål 5a), b) og c) beregnede vi ukorrigerede incidensrateratioer baseret på den samlede opfølgningstid. I tabel 3 beregnes korrigerede odds ratioer (øverst alderskorrigeret, nederst korrigeret for en række confoundere) fra en såkaldt pooled logistisk regression, hvor opfølgningstiden opdeles i 1 årsintervaller. Opgave 6. I Table 2 angives gennemsnit og standardafvigelse for alder, BMI, højde og vægt blandt deltagerne i hver af de to grupper. Tabellen oplyser desuden om andel deltagere med et dagligt alkoholindtag, andel rygere og andelen af personer, som sjældent dyrker motion. a) Brug disse oplysninger til at beregne et 95% prædiktionsinterval højden blandt for personer med skifteholdsarbejde og angiv hvilke forudsætninger der skal være opfyldt for at dette prædiktionsinterval kan bruges. b) Beregn et 95% sikkerhedsinterval for forskellen i højde (dag skiftehold) mellem de to grupper (dag skiftehold). c) Beregn for hver gruppe et 95% sikkerhedsinterval for andelen af rygere. 6a) Gennemsnit og spredning angives til hhv cm og 6.0 cm, så et 95% prædiktionsinterval for højden blandt skifteholdsarbejdere bliver [157.0; 180.6] cm. Hvis højdens fordeling i denne popualtion kan beskrives med en normalfordeling, vil man forvente at 95% af skifteholdsarbejderne har en højde som ligger i dette interval. 6b) Et 95% sikkerhedsinterval for højdeforskellen bliver [0.12; 0.68] cm. Mellemregningerne fremgår af følgende tabel dag skiftehold n mean sd sem differens 0.4 se(dif) % CI: lower % CI: upper c) Et 95% sikkerhedsinterval for andel af rygere blandt dagarbejdere bliver [0.558; 0.588]. For skifteholdsarbejdere får [0.662; 0.696]. Mellemregningerne fremgår af følgende tabel Andel rygere ryger I alt prop se(prop) lower upper Dag skiftehold Opgave 7 a) Med henblik på mulig confounding, gør rede for, hvad Table 2 fortæller om rygevaner, og gør rede for, hvilke oplysninger, vi yderligere må have for at afgøre, om 4

5 rygning er en confounder for associationen mellem arbejdsform (skiftehold eller dagarbejde) og BMI stigning (<5% eller 5%) b) Forfatterne har ment at alder, BMI, drikkevaner, rygevaner og fysisk aktivitet er confoundere for associationen mellem arbejdsform og BMI-stigning. Er den alderskorrigerede oddsratio biased pga. confounding af BMI, drikkevaner, rygevaner og fysisk aktivitet? Begrund dit svar. 7a) Table 2 viser at 57.3% af dagsarbejderne og 67.9% af skifteholdsarbejderne ryger. Det betyder, at rygning er skævt fordelt mellem de to eksponeringsgrupper. For at afgøre, om rygning er confounder for sammenhængen mellem arbejdsform og BMI-stigning mangler vi at vide, om rygning er en selvstændig årsag til BMI-øgning, og om rygning er en del af årsagskæden fra skifteholdsarbejde til BMI-øgning. Det sidste er nok ikke tilfældet. 7b) Nej, der er ingen forskel i de to estimater, og dermed er der ingen bias. Opgave 8 Diskuter om confounderproblematikken er løst i tilstrækkelig grad i denne artikel og vurder konsekvenserne for den interne validitet. Forfatterne har justeret deres analyser for nogle potentielle confoundere, og der var ingen forskel mellem de alders-korrigerede og de multivariable-korrigerede OR estimater. Vi ved ikke, om der var ændringer i β koefficienten, da vi ikke har information om det alderskorrigeret estimat. Men der er mulighed for residual confounding i begge associationsmål, da drikke-, ryge-, og motionsvaner var groft kodet (Ja/Nej). Der er også mulighed for confounding af ukendte eller umålte confoundere, f.eks. SES og uddannelse, som forfatterne dog i diskussionsafsnittet argumenterer for er meget ens blandt de to grupper. Kost- og spise-mønstre kan variere mellem de to eksponeringsgrupper. Andre studier har vist, at skifteholdsarbejdere indtager flere måltider end dagarbejdere. For at kost- og spise-mønstre kan være confoundere, skal et ekstra måltid og frituremad være uafhængige risikofaktorer for BMI-øgning (hvilket de nok er), og de må ikke være led i årsagskæden. Anekdotemæssigt, kan man godt argumentere for at skifteholdsarbejde, med varierende måltids tidspunkter og evt. søvnmangel kan bidrage til et øget indtag af frituremad. Derfor er disse kost- og spise-mønstre nok et led i årsagskæden mellem skifteholdsarbejde og BMI-stigning, og derfor ikke confoundere. Det er svært at afgøre, om der reelt kan være confounding i så stort et omfang, at det kan forklare de observerede effekter. Opgave 9 I Table 3 præsenteres resultaterne af en række logistiske regressionsanalyser. Vi vil her se på den fuldt justerede analyse af prædiktorer for en BMI stigning på mindst 5%. Betragt to personer, Tanaka og Fujita, som begge deltager i undersøgelsen. Tanaka og Fujita har følgende værdier af prædiktorerne i Table 3: Tanaka Fujita 5

6 Job schedule shift day BMI Age Drinking habits every day not every day Smoking habits smoker non-smoker Habitual exercise presence absence a) Beregn en odds ratio (uden sikkerhedsinterval) som beskriver Tanakas odds for en BMI stigning på mindst 5% relativt til Fujitas odds. b) Hvad er Tanakas sandsynlighed for en BMI stigning på mindst 5%, hvis Fujitas sandsynlighed kan beregnes til at være 0.35? 9a) Først beregnes Tanakas og Fuijitas odds ratio relativt til en reference person. Vi får hhv og 0.509, jf tabellen nedenfor Tanaka Fujita relativt til reference Tanakas odds ratio relativt til Fujitas bliver derfor 1.35 (= / 0.509). 9b) Fujitas sandsynlighed (risiko) er 0.35, så hans odds er (= 0.35 /(1 0.35)). Tanakas odds er derfor (=1.35 * 0.538) og hans risiko bliver derfor 0.42 (=0.725 /( )). Opgave 10 I Table 4 vises resultaterne af en multipel lineær regression hvor den afhængige variabel er den procentvise BMI stigning, d.v.s. BMI slut BMI start 100% BMIstart Regressionskoefficienterne (unstandardized coefficients) viser betydningen af de betragtede prædiktorer. a) Hvad er fortolkningen af regressionskoefficienten og det tilhørende 95% sikkerhedsinterval for Job schedule type? b) Sammenlign resultaterne i Table 3 og Table 4. Er der nogle af de 6 betragtede prædiktorer hvis betydning for en BMI stigning vurderes væsentligt forskelligt i de to typer analyser? 10a) Regressionskoefficienten for Job schedule er Det betyder at den forventede stigning i BMI er procentpoint højere for en person med skifteholdsarbejde 6

7 sammenlignet med en person i dagarbejde, når de to personer i øvrigt er ens for så vidt angår alder, BMI, alkohol-, ryge- og motionsvaner. 10b) Af tabel 3 fremgår det at skifteholdsarbejde, øget BMI, rygning og ingen motion forøger risikoen for en BMI stigning over 5% og også over de to andre grænseværdier. På tilsvarende vis ses det at høj alder og dagligt alkoholforbrug nedsætter risikoen. Dette følger at OR er enten større end 1 eller mindre end 1. Af tabel 4 fremgår det at den forventede procentvise BMI stigning vokser hvis man har skifteholdsarbejde, højt BMI og ikke dyrker motion, mens den forventede procentvise BMI stigning reduceres, hvis alderen er høj, hvis man drikker dagligt og hvis man ryger. Rygning vurderes derfor forskelligt i de to analyser. I tabel 3 er rygning en (ikkesignifikant) risikofaktor for en stor procentvis BMI stigning, mens rygning i Tabel 4 er en beskyttende faktor for en procentvis BMI stigning. Opgave 11 I en europæisk undersøgelse har man også undersøgt sammenhængen mellem skifteholdsarbejde og ændring i BMI. For en BMI stigning på mindst 10% fandt man ved hjælp af en logistisk regressionsanalyse en alderskorrigeret odds ratio på 1.32 (95% CI: 1.14; 1.53) for skifteholdsarbejde relativt til dagarbejde. a) Hvad er det tilsvarende estimat i den japanske undersøgelse? b) Sammenlign dette estimat med det tilsvarende den japanske estimat ved at teste hypotesen om samme alderskorrigerede odds ratio i de to studier. 11a) I artiklens Table 3 ses det, at det tilsvarende estimat i den japanske undersøgelse er 1.11 med 95% CI: 0.99; b) De to odds ratioer sammenlignes ved at se på differensen af log-værdierne. Teststørrelsen bliver z = / = 1.81, svarende til en p-værdi på 7%. Mellemregningerne fremgår af følgende tabel ln-værdi seln OR low upp OR low upp diff Der er således ikke signifikant forskel på de to studiers fund. 7

8 Opgave 12 Angiv forfatternes hovedkonklusion og diskuter den eksterne validitet af studiets fund. Hovedkonklusionen er, at skifteholdsarbejde er en uafhængig risikofaktor for vægt-øgning i japanske arbejdere. Det er sikkert rimeligt at antage, at disse resultater kan overføres til andre mandlige japanske arbejdere på lignende arbejdspladser, der har lignende skifteholdsskemaer. Dog er der mulighed for residual confounding i dette studie, så direkte overførsel af OR resultaterne skal foretages med forsigtighed. Da forfatterne henviser til lignende resultater i litteraturen om kvindelige sygeplejersker i vesten (på nattehold), kan hovedtrækkene i resultaterne nok overføres mere generelt, med de forbehold at kost, rygevaner osv. varierer meget mellem kulturer sådan at de enkelte associationsmåls estimater nok ikke kan overføres. 8