Bias, confounding og andre fejlkilder II

Transkript

1 Statistik Bias, confounding og andre fejlkilder II Østrogens nedtur fra mirakelmiddel til hasardspil med helbredet Af Erik Skovenborg Biografi Forfatter var praktiserende læge i Egå fra 1976 indtil salg af praksis i Han har en mangeårig interesse for det moderate alkoholforbrugs virkning på helbredet og har skrevet adskillige artikler om emnet. Undervisning om evidensbaseret medicin i teori og praksis ved kurser for praktiserende læger. Forfatters adresse Kildegaarden 10, 1. th., 8000 Aarhus C. eskov@dadlnet.dk En artikel om statistik, der kan læses som en spændingsroman lyder det for godt til at være sandt? I sidste nummer af Månedsskriftet startede forfatteren sin tour de force gennem traditionelt set svært tilgængelige begreber. Hovedpersonen er østrogen helt eller skurk? Her kommer den spændende slutning. Formålet med forskning er at søge frem mod sandheden, men hver enkelt undersøgelse, hvor stor og hvor perfekt den end måtte være, giver kun et enkelt glimt af sandhedens bjerg.»it takes many views to come close to seeing the truth«, fastslog den amerikanske forsker Trudy L. Bush (1). Hun nærede store forventninger til det randomiserede HERS-studie af kvinder i alderen år med kendt iskæmisk hjertesygdom, men da resultaterne blev publiceret i 1998, måtte Trudy med forbløffelse konstatere, at HERS viste det stik modsatte af, hvad hun havde regnet med (2). Effekten af en daglig Prempro (0,625 mg østrogen + 2,5 mg medroxyprogesteronacetat) havde ganske vist haft den forventede, gunstige virkning på lipidbalancen: 11% lavere LDL-kolesterolniveau og 10% højere HDL-kolesterolniveau i sammenligning med kontrolgruppen, men det forventede fald i antallet af blodpropper var udeblevet, og Prempro tredoblede risikoen for venøs tromboemboli. HERS og hvad så? Hypotesen om iskæmisk hjertesygdom som indikation for østrogen var skudt i sænk.»eksperimentet overtrumfer observationen«, skrev Diana 619

2 Statistik Petitti;»HERS-studiets resultater er en tankevækkende påmindelse om de klare begrænsninger ved observationel forskning«. Men HERS var ikke uden fejl og mangler. Studiets statistiske styrke var reduceret, dels på grund af en lav rate af primære endepunkter (AMI og hjertedød), dels fordi compliance var elendig: hver tredje deltager tog < 80% af sin studiemedicin. Det betød risiko for type 2-fejl, hvor en reel effekt af behandlingen blev overset, fordi studiets teststyrke var for ringe. HERS var f.eks. ikke i stand til at vise østrogens veldokumenterede, beskyttende effekt mod hoftebrud. HERS kastede heller ikke lys over hypotesen om forebyggende effekt af hormoner til raske, postmenopausale kvinder. Det var opgaven for det ambitiøse, nye Women s Health Initiative (WHI) Study. WHI trak stikket WHI-studiet startede i 1997 med randomisering af postmenopausale kvinder i alderen år (63 år i gennemsnit) til Prempro eller placebo (3). Klimakteriet var for længst overstået for de fleste deltagere; i invitationen til WHI blev kvinder med hedeture direkte rådet til ikke at melde sig. I foråret 2000, og igen et år senere, modtog deltagerne skriftlig orientering om fundet af let øget forekomst af dyb venetrombose og blodpropper i hjerte og hjerne. Men det var øget hyppighed af brystkræft hos kvinder i aktiv behandling, der fik dr. Jacques Rossouw, chef for WHI, til at trække stikket ved et dramatisk pressemøde den 9. juli WHIstudiet blev standset med omgående virkning på grund af en 26% øget risiko for brystkræft hos deltagere randomiseret til Prempro (4). Rossouw så resultaterne af WHI som»det sidste søm i kisten for hormonbehandling«: pr kvinder pr. år øgedes antallet af hjertetilfælde (n = 7), slagtilfælde (n = 8), venøs tromboemboli (n = 8) og brystkræft (n = 8), mens der var færre tilfælde af kolorektal cancer (n = 6) og hoftebrud (n = 5). Mortaliteten var ens i de to grupper. Post-WHI: kritikken haglede ned Efter det dramatiske stop for WHI-studiet styrtdykkede antallet af indløste østrogenrecepter fra 91 til 57 mio. pr. år. 6 mio. amerikanske kvinder droppede hormonerne med et slag (5), og frustrationen hos deres læger var enorm. De følgende år haglede kritikken ned over WHI-forskerne. Månedsskrift for almen praksis august Presentation bias Præsentation af studiets resultater med relativ risiko i stedet for absolut risiko var et klassisk eksempel på presentation bias. Den dramatiske nyhed om 26% øget risiko for brystkræft var benzin på mediernes bål: behandling med hormoner er livsfarlig! Den udramatiske stigning i absolut risiko for brystkræft fra 0,3% til 0,4% pr. år for den enkelte kvinde fandt ikke vej til avisernes spalter. Den forkerte medicin Fundet af nedsat risiko for brystkræft hos deltagere randomiseret til ren

3 6 mio. amerikanske kvinder droppede hormonerne med et slag efter stop for WHI-studiet i Foto: Colourbox. østrogen (Premarin) versus forhøjet risiko hos kvinder randomiseret til Prempro gav næring til mistanken om, at medroxyprogesteronacetat ikke er et optimalt gestagen. Risikoen for sygdom var således signifikant lavere blandt kvinder < 60 år randomiseret til Premarin (6): pr kvinder pr. år var der færre tilfælde af iskæmisk hjertesygdom (n = 11), slagtilfælde (n = 2), diabetes (n = 14), brystkræft (n = 8), knoglebrud (n = 56) og dødsfald (n = 10), mens der var flere tilfælde af dyb venetrombose (n = 4). De forkerte munde WHI-studiet har aldrig handlet om menopausen; studiet blev startet som reaktion på amerikanske lægers stigende tendens til at ordinere hormo- 621

4 Statistik ner som profylakse mod hjertesygdom. For at mindske antallet af dropouts blandt deltagere randomiseret til placebo, blev kvinder med hedeture de facto ekskluderet fra studiet. Aldersgrænsen for inklusion blev sat op til 79 år for at sikre et tilstrækkeligt antal kardiovaskulære endepunkter. WHI-studiemedicinen kom således i de forkerte munde til at kaste lys over effekten af hormoner hos kvinder tidligt i klimakteriet. Selection bias I 1992 begyndte 40 kliniske centre i USA at screene raske kvinder i alderen år som potentielle deltagere i WHI-studiet. En deltager i WHI s hormongren måtte være villig til at underkaste sig lodtrækningens 50/50-chance for østrogen/placebo i de følgende 8,5 år. Forskerne måtte screene kvinder for at nå op på de , der efter den statistiske kalkule skulle bruges til studiet. Deltagerne i WHI var en selekteret gruppe kvinder, der ikke nødvendigvis var repræsentative for postmenopausale kvinder i almen praksis. Inclusion bias WHI-studiets målgruppe var raske kvinder: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Men hvor healthy var deltagerne i studiet egentlig? Halvdelen var nuværende/forhenværende rygere, 36% havde hypertension, og 34% var fede (BMI > 30 kg/m 2 ). I alt deltagerne havde regulær iskæmisk hjertesygdom; hvis de blev fjernet fra analysen, ændredes sikkerhedsintervallet for den påviste, øgede risiko for hjertesygdom fra 1,02-1,63 til 1,00-1,65 (grænsesignifikans). Inclusion bias svækkede relevansen af WHI-studiets resultater for sunde, raske kvinder i klimakteriet. Månedsskrift for almen praksis august Mangelfuld dokumentation af kausalitet WHI-studiet fandt 38 vs. 30 tilfælde pr personer i hormonbehandling pr. år svarende til en grænsesignifikant 26% øget risiko for brystkræft: relativ risiko: 1,26 (95% konfidens-interval (KI): 1,00-1,59). Stigningen i brystkræftrisiko kunne først måles efter fire år. Tumorerne hos kvinder i hormongruppen var på diagnosetidspunktet mindre, havde mere differentierede celler, og dødeligheden af brystkræft var ikke øget. Den påviste association mellem Prempro og brystkræftrisiko opfyldte ikke et eneste af Sir Austin Bradford Hills ni krav til etablering af kausalitet (7). Manglende stratificering af aldersgrupper Hver fjerde deltager var år ved inklusionen i WHI-studiet; kun hver tiende var mellem 50 og 54 år. Med et aldersspænd blandt deltagerne på 30 år var det kritisabelt at publicere WHI-studiets resultater uden separate analyser for de forskellige aldersgrupper. Det er siden sket, og her fandt man en klar sammenhæng mellem risiko for hjertesygdom og tiden fra menopause til start på Prempro: < 10 år: hazard risk (HR): 0,89; år: HR: 1,22 og > 20 år: HR: 1,71 (6). Samme pointe havde

5 fundet af den dobbelte risiko for hjertesygdom ved Prempro-behandling til kvinder uden hedeture sammenlignet med Prempro til kvinder med hedeture. Stor dropoutrate 42% af deltagerne randomiseret til Prempro og 38% af placebogruppen droppede ud af studiet; en dropoutrate, der oversteg forskernes worst case scenario med 100%. Det svarer til realiteterne i det virkelige liv, hvor tre af fire kvinder holder op med at tage hormoner inden for to år. Dertil skal lægges, at hver tiende placebodeltager i WHI-studiet bad egen læge om recept på hormoner. Skoleridt i bias og confounding Efter at røgen havde lagt sig, stod det fast, at hypotesen om østrogen som profylakse mod iskæmisk hjertesygdom med WHI-resultaterne fik et dødskys, som gav forskerne bag de observationelle studier som Nurses Health Study anledning til selvransagelse. Hvad var gået galt? Hvis gruppen af kvinder, der har valgt at tage hormoner, er forskellig fra gruppen, der ikke tager hormoner, med hensyn til en eller flere faktorer, der i sig selv påvirker risikoen for at blive ramt af iskæmisk hjertesygdom, kan der opstå systematiske fejl bias og confounding i tolkningen af resultaterne fra observationelle studier. Her er eksempler på mulige fejlkilder. Confounding: tobaksrygning I kohorteundersøgelser er tidlig menopause forbundet med øget risiko for iskæmisk hjertesygdom, hvilket var et af hovedargumenterne for hypotesen om østrogens forebyggende virkning mod hjertesygdom. Men tidlig menopause er også forbundet med tobaksrygning. I Nurses Health Study var den gennemsnitlige alder for start på menopausen for ikkerygere 52,4 år, mens den hos storrygende sygeplejersker var 50,4 år (8). Rygning er dermed en confounder, der både påvirker den faktor tidlig menopause man undersøger, og det endepunkt risiko for iskæmisk hjertesygdom man måler. I Nurses Health Study var menopause før 40-årsalderen forbundet med 95% øget risiko for hjertesygdom, men efter justering for rygning var risikoen kun 66% større (9). En separat analyse af data for ikkerygende sygeplejersker viste ingen sammenhæng mellem tidlig menopause og risiko for hjertesygdom. Det tyder på residual confounding: forekomst af ikke-erkendte fejlkilder i analysen af studiets resultater forårsaget af mangelfuld justering for effekten af rygning. Confounding: body mass index Østrogen dannes i ovarierne, men fedtvæv har også en produktion af østrogen, som fortsætter efter menopausen og giver overvægtige kvinder højere niveauer af østrogen i blodet end slanke kvinder. Tynde kvinder bør derfor være mere udsatte for hedeture end tykke og være 623

6 Statistik overrepræsenteret i gruppen af kvinder, der har valgt at tage hormoner. Det samme vil ikke være tilfældet i randomiserede studier, hvor deltagerne fordeles ved lodtrækning. BMI i Nurses Health Study lå i gennemsnit på 24,3 kg/m 2, mens deltagerne i WHI med et BMI på 28,5 kg/m 2 var mere buttede. I et amerikansk kohortestudie (n = ) var hormonbehandling uden effekt på risikoen for iskæmisk hjertesygdom hos kvinder med BMI > 30 kg/m 2, mens risikoen var halveret hos postmenopausale kvinder med et BMI < 22 kg/m 2 (10). Healthy user bias Brug af østrogen i menopausen kan være en markør for godt helbred. Nurses Health-kohorten består af en relativt ensartet gruppe amerikanske sygeplejersker, hvilket mindsker risikoen for bias. Men også i Nurses Health var der forskelle mellem brugere af østrogen og ikkebrugere. Bortset fra at indtage mere mættet fedt og have et højere kolesteroltal var brugerne af østrogen de sundeste: færre brugere havde familiær disposition til blodpropper, var rygere eller havde diabetes; brugerne drak alkohol med måde, tog oftere vitaminer og hjertemagnyl, de var yngre, slankere og mere fysisk aktive. Ved justering for de nævnte faktorer blev den beskyttende effekt af østrogen reduceret fra 55% til 40% (11). Ved samtidig analyse af forekomsten af kræft, hvor østrogen ikke har vist beskyttende virkning, og hjertesygdom fandt Potshuma et al en healthy user bias-effekt svarende til 20% lavere risiko for hjertesygdom (12). I den danske sygeplejerskekohorte, hvor sygeplejersker, der tog hormoner, ikke havde en specielt sund livsstil, blev der ikke fundet evidens for profylaktisk effekt af østrogen mod udvikling af iskæmisk hjertesygdom (13). Månedsskrift for almen praksis august Compliance bias Kvinder, der i årevis husker den daglige østrogenpille, har pr. definition god compliance. I The Coronary Drug Project (14) havde deltagere, der tog > 80% af deres klofibratstudiemedicin, lavere femårsdødelighed (15%) end deltagere med dårlig klofibrat-compliance (26,6%). Men ganske overraskende var der også i kontrolgruppen forskel på dødeligheden hos deltagere med god (15,1%) versus dårlig compliance (28,3%) med placebopillerne. Deltagere i the Beta Blocker Heart Attack Trial (15) med dårlig compliance havde den tredobbelte risiko for død, hvad enten de var randomiseret til propranolol eller placebo. Begrebet compliance kan bredes ud til at omfatte bestemte mønstre i valget af livsstil, hvor god compliance bliver en markør for at have styr på sin livsstil i bred forstand. Det kan forklare, hvorfor god compliance er en potentiel bias med indflydelse på hormonbrugerens fremtidige risiko for hjertesygdom. Timinghypotesen Denne hypotese går ud på, at østrogen kun beskytter mod åreforkalk-

7 ning ved dosering i perioden, hvor fedtstriber i karvæggen udvikler sig til simple plaques, mens østrogen kan have potentiel skadelig effekt ved dosering på et tidspunkt, hvor plaque-dannelsen har nået et fremskredent stadium med inflammation og nekrose (16). Hos Macaca-aber på aterogen kost reducerede tidlig behandling med østrogen efter ovariektomi graden af koronarsklerose med 50-70%, mens østrogen givet med to års forsinkelse (svarende til seks år efter menopausen hos kvinder) var uden effekt (17). I en WHI-undergruppe (1.064 kvinder på år) viste gentagne CT er 42% lavere progression af kranspulsåreforkalkning hos kvinder i østrogenbehandling; hos kvinder med > 80% compliance med studiemedicinen var forkalkningsprogressionen 61% lavere (18). I WHI-studiet var 66% af deltagerne > 60 år, før de begyndte at tage hormoner; hver femte startede efter 70-årsalderen, heraf nogle efter at være fyldt 79 år. I Nurses Health Study begyndte 80% af kvinderne at tage hormoner inden to år efter menopausen. En definitiv test af timinghypotesen ville kræve deltagere og en års interventionsperiode uden praktisk mulig blinding af kvinder med hedeture (19). Resultatet af et nyt, dansk studie er et tungt lod i vægtskålen for timinghypotesen. Schierbeck et al randomiserede raske kvinder tæt på menopausen (45-58 år) til behandling med Trisekvens, Estrofem (hysterektomerede kvinder) eller placebo (20). Efter ti års observation var behandling med hormoner forbundet med halvering af risikoen for iskæmisk hjertesygdom og hjertedød uden signifikant øget risiko for brystkræft, slagtilfælde eller dyb venetrombose. Hvad stiller vi op efter WHI? Med epidemiologisk forskning er det muligt at skelne noget småt fra noget stort, men det er meget svært at skelne noget småt fra ingenting. Efter justering for bias, confounding og timing er forskellen på resultaterne i WHI-studiet og Nurses Health Study beskeden bortset fra højere risiko for slagtilfælde blandt deltagere i WHI-studiet randomiseret til Prempro (21). Efter det bratte stop for WHI-studiet i 2002 er prævalensen af hormonbehandling i klimakteriet faldet fra 22,4% i til 11,9% i Den seneste opgørelse fra 2010 viste et fortsat fald til 4,7% (22) trods god evidens for forringet livskvalitet hos kvinder, der plages af hedeture og nattesved (23). Til sammenligning tager over halvdelen af postmenopausale gynækologer i USA hormoner, hvis de har hedeture (24). Ganske urovækkende resultater fra en ny, spansk tværsnitsundersøgelse af kvinder viste, at en høj intensitet af symptomer relateret til menopausen var forbundet med dobbelt så stor forekomst af hypertension, dyslipidæmi, fedme, familiær disposition til hjertesygdom og osteoporose (25). Etiske overvejelser og praktiske problemer stiller sig i vejen for gennemførelsen af randomiserede studier af mange af de spørgsmål, vi kunne tænke os et svar på; resultaterne fra gode observationsstudier vil 625

8 626 Hormonbehandling anno Det er lægens vanskelige opgave at kende til fordele og ulemper ved hormonbehandling, foretage en konkret risikovurdering ledsaget af en forståelig information og derefter sammen med patienten beslutte, om der skal ordineres hormoner. Det er vigtigt at få rede på kvindens forventninger til behandlingen, før der eventuelt skrives recept på hormoner. Behandlingen skal evalueres regelmæssigt (mindst en gang om året) og skal kun fortsætte, så længe balancen mellem fordele og risici er gunstig for patienten, hvilket som hovedregel vil være tilfældet, så længe kvinden har menopausesymptomer. Indikation Typiske menopausesymptomer som hedeture, nattesved, tørre slimhinder i skeden og urinvejsgener. Østrogen er et effektivt og velegnet middel til forebyggelse af osteoporose hos kvinder før 60-årsalderen og/eller i en periode op til ti år efter menopause. Dosis Start med en lav dosis ( 1,5 mg oral, 50 µg transdermal) for at finde den laveste, effektive dosis. Anvendelse af hormongel giver unik mulighed for at individualisere dosis (længde af gelstriben) styret af kvindens tilbagemelding om svind af symptomerne. Ved lokale symptomer som skedetørhed og gener ved samleje anbefales lokalbehandling. Præparat Transdermal hormonbehandling kombineret med gestagenspiral er forbundet med signifikant lavere risiko for brystkræft og venøs tromboemboli. Kontinuerlig behandling med østrogen- og gestagentabletter er forbundet med øget risiko for iskæmisk hjertesygdom. Kvinder med migræne tåler bedst transdermal hormonbehandling. Behandlingsvarighed Ved behov op til fem år. Ophør med behandling fører til recidiv af symptomer hos halvdelen af kvinderne. Hos kvinder med udtalte gener ud over fem år, og hos kvinder med høj risiko for osteoporose, kan behandling med østrogen (suppleret med gestagenspiral om nødvendigt) udstrækkes til 60-årsalderen. Kvinder med komorbiditet, der øger risiko for hjerte-kar-sygdom ved hormonbehandling metabolisk syndrom diabetes- og glukoseintolerance hypertension fedme (BMI > 30 kg/m2) dyslipidæmi familiær disposition til venøs tromboemboli tidligere venøs tromboemboli er kontraindikation. Faktorer, der øger kvindens risiko for brystkræft ved hormonbehandling familiær disposition til brystkræft tætte bryster (ved mammografi) ømme bryster ved hormonbehandling alkoholforbrug over genstandsgrænserne brystkræft er kontraindikation. Kvinder med galdesten/øget risiko for galdesten Generelt øges risikoen for galdesten ved hormonbehandling, men i mindre grad af transdermal hormonbehandling. Kvinder med tidligere endometriecanccer eller ovariecancer Henvises til vurdering ved speciallæge før ordination af hormonbehandling. Kvinder med fortsat menstruation plus hedeture P-piller, hvis der ikke er kontraindikationer. Supplerende litteratur Hickey M, Elliott J, Davidson SL. Hormone replacement therapy. BMJ 2012;344:e763. De Villiers TJ, Gass MLS, Hall JE et al. Global Consensus Statement on menopausal hormone therapy. Maturitas 2013;74: Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM et al. Lessons learned from the Women s Health Initiative Trials of menopausal hormone therapy. Obstet Gynecol 2013;121: Panay N, Hamoda H, Arya R et al. The 2013 British Menopause Society & Women s Health Concern recommendations on hormone replacement therapy. Menopause Int Online First May 24, 2013 as doi: / (e-pub ahead of print).

9 Figur 1 / Viser på en overskuelig måde fordele og ulemper ved 5 års behandling med østrogen / østrogen + gestagen per 1000 kvinder. derfor fortsat være en vigtig kilde til viden. Forskning handler om at finde nye brikker i et kompliceret puslespil, der er ved at blive samlet, og at komme med bud på, hvor en ny brik passer ind i mønstret. Uden at være nået frem til den endegyldige sandhed skal forskningen give lægen et bedre grundlag for valg af behandling. Hormonbehandling anno 2013 vil præsentere forskningens bedste, dagsaktuelle bud på behandling af generende symptomer hos kvinder i klimakteriet. Østrogen Østrogen + gestagen Hedeture Tørre slimhinder i skeden Forværring af symptomerne Bedring af symptomerne Frakturer Diabetes Brystkræft Kolorektal kræft Samlet dødelighed Iskæmisk hjertesygdom Endometrikræft Lungekræft Venøs tromboemboli Blodprop i hjernen Galdesten Øget risiko Lavere risiko Antal kvinder pr pr. 5 års brug Frakturer Diabetes Brystkræft Kolorektal kræft Samlet dødelighed Iskæmisk hjertesygdom Endometrikræft Lungekræft Venøs tromboemboli Blodprop i hjernen Galdesten 15 12,5 Øget risiko 10 7,5 5 2,5 0 2,5 5 7, ,5 Lavere risiko Antal kvinder pr pr. 5 års brug 627

10 Statistik Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet. Litteratur 2. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280: Writing Group for the WHI Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002;288: Utian WH. A decade post WHI, menopausal hormone therapy comes full circle. Climacteric 2012;15: Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007;297: Bluming AZ, Tavris C. Chains of evidence, mosaics of data: does estrogen cause breast cancer? How would we know? Climacteric 2012;15: Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996;335: Potshuma WFM, Westendorp RGJ, Vandenbroucke JP. Cardioprotective effect of hormone replacement therapy in postmenopausal women: is the evidence biased? BMJ 1994;308: Løkkegaard ECL, Pedersen AT, Heitman BL et al. Relationen mellem postmenopausal hormonsubstitution og iskæmisk hjertesygdom baseret på en dansk prospektiv kohorte. Ugeskr Læger 2004;166: Mitchell Harman S, Vittinghoff E, Brinton EA et al. Timing and duration of menopausal hormone treatment may affect cardiovascular outcomes. Am J Med 2011;124: Manson JE, Allison MA, Rossouw JE et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007;356: Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM et al. Lessons learned from the Women s Health Initiative Trials of menopausal hormone therapy. Obstet Gynecol 2013;121: Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL et al. Effect of hormone replacement on cardiovascular events in recently postmenopausal women: randomised trial. BMJ 2012;345:e Prentice RL, Langer R, Stefanick ML et al. Combined postmenopausal hormone therapy and cardiovascular disease: Toward resolving the discrepancy between observational studies and the Women s Health Initiative clinical trial. Am J Epidemiol 2005;162: Martinez Pérez JA, Palacios S, Chavida F et al. Severity of menopausal symptoms and cardiovascular and osteoporosis risk factors. Climacteric 2013;16: Komplet referenceliste kan ses i den elektroniske udgave på Månedsskrift for almen praksis august