Oversigt. DEL I: Basal farmakologi. DEL II: Speciel farmakologi. Forfattere Forord Indledning

Transkript

1 Oversigt Forfattere Forord Indledning DEL I: Basal farmakologi 1. Generelle principper for lægemidlers virkningsmekanisme Kvantitativ beskrivelse af lægemiddel-receptor-interaktion Lægemidlers skæbne i organismen Lægemidlers elimination Farmakogenetik/farmakogenomik Oversigt over det autonome nervesystems farmakologi Kolinoreceptoraktiverende og -blokerende lægemidler Lægemidler med virkning på adrenoceptorer Dopamintransmission og -receptorer Serotonin og serotonerg farmakologi Histamin og antihistaminer Peptiders farmakologi Biologiske lægemidler Smertefysiologi Aminosyretransmitteres farmakologi Eicosanoider 215 DEL II: Speciel farmakologi 17. Immunfarmakologi Organismens væske- og elektrolytbalance Midler mod fordøjelseskanalens sygdomme Parenteral ernæring Midler til behandling af dyslipidæmi Diuretika Antihypertensiva Vasodilatatorer og behandling af stabil angina pectoris Lægemidler ved pulmonal hypertension Antiarytmika Antitrombotisk behandling Medikamentel behandling af hjerteinsufficiens Respirationsvejenes farmakologi Lægemidler ved rygeafvænning Glandula thyroidea og lægemidler ved stofskiftesygdomme Midler ved sygdomme i hypothalamus og hypofyse binyrebarksteroider og androgener Midler ved kalcium- og knoglemetaboliske sygdomme Behandling af hyperglykæmi ved diabetes mellitus Lægemidler med virkning på adipositas 464

2 36. Lægemidler inden for gynækologi og obstetrik Urinvejenes farmakologi Midler ved seksuelt overførte sygdomme Hudmidler Analgetika Lægemidler til behandling af migræne Generel anæstesi Lokalanalgetika Neuromuskulært blokerende stoffer Psykofarmakologi Anxiolytika og hypnotika Antipsykotika Stemningsstabiliserende lægemidler og antidepressiva Psykofarmakologisk behandling af børn Antireumatika Antiepileptika Lægemidler til behandling af neurodegenerative og neuroinflammatoriske sygdomme Midler mod bakterielle infektionssygdomme Midler mod systemiske svampesygdomme Midler mod protozosygdomme Midler mod virusinfektioner Anthelmintika Midler mod øre- og næselidelser Medicinsk behandling af øjensygdomme Hæmatopoietiske vækstfaktorer, B-vitaminer, jern og medikamentel knoglemarvspåvirkning Lægemidler med virkning ved maligne sygdomme Kontraststoffer 751 DEL III: Klinisk farmakologi 63. Rationel brug af lægemidler Bivirkninger Lægemiddelinteraktioner Toksikologiske principper Akutte forgiftninger Skadelig brug og afhængighed af psykoaktive stoffer Doping Lægemidler, graviditet og amning Pædiatrisk farmakologi Medicin til ældre Lægemidler ved lever- og nyresygdomme Styret terapi og biomarkører Lægemiddeludvikling Lægemiddelforbrug Lægemiddelinformation Ordination af lægemidler Administrativ farmakologi Naturlægemidler Udvalgte definitioner 923 Register 931

3 Indhold Forfattere 13 Forord 17 Introduktion 19 1 Generelle principper for lægemidlers virkningsmekanisme 23 Målstrukturer for lægemidler 23 Lægemiddelinteraktion med receptorer 23 Lægemiddelinteraktion med spændingsafhængige ionkanaler 33 Lægemiddelinteraktion med enzymer 37 Lægemiddelinteraktion med transportere (carriers) 37 Lægemiddelinteraktion med nukleinsyrer 37 Molekylære strukturer, som ikke er en del af den humane celle 38 2 Kvantitativ beskrivelse af lægemiddelreceptor-interaktion 41 Kvantitative aspekter af ligandreceptor-interaktioner beskrevet på basis af den klassiske model 42 Antagonister 47 Kvantitativ beskrivelse af kompetitiv antagonisme 49 Schild-analyse 49 Kvantitative aspekter af ligand-receptorinteraktioner beskrevet på basis af dynamiske modeller 50 Biased lægemiddel-receptor -interaktion 52 Kvantale dosis-respons-kurver 53 3 Lægemidlers skæbne i organismen 55 Cellebarrierer 56 Lægemiddeltransportere 58 Fordeling i specielle væv 63 Fordeling i organismens væskefaser 63 Absorption 64 Farmakokinetik 68 4 Lægemidlers elimination 85 Biotransformation af lægemidler 86 Oxidation 86 Hydrolyse 92 Reduktion 92 Fase II-reaktioner 92 Renal ekskretion af lægemidler 96 Individualisering 97 5 Farmakogenetik/farmakogenomik 101 Genetisk polymorfi i biotransformation af lægemidler 102 N-acetyleringspolymorfien 102 Genetisk polymorfi i oxidation af lægemidler 103 Personlig medicin ( personalized medicine ) Oversigt over det autonome nervesystems farmakologi 109 Opbygningen af det autonome nervesystem 110 Autonom neurotransmission 111 Noradrenerg neurotransmission 112 Den kolinerge neurotransmission 117 Andre neurotransmittere i kolinerge nerver 119 Peptider i sensoriske nerver 121 Præjunktionelle receptorer og feedbackregulering 121 Lægemidler og sygdomme med ændret autonomt nervesystem Kolinoceptoraktiverende og -blokerende lægemidler 123 Kolinoceptoraktiverende midler (parasympatomimetika) 123 Indirekte virkende kolinoceptoragonister 126 Parasympatomimetikas toksicitet 128 Klinisk anvendelse af kolinoceptoraktiverende farmaka (parasympatomimetika) 129 Kolinoceptorblokerende farmaka (parasympatolytika) 130 Muskarinreceptorblokerende farmaka 130 Nikotinreceptorblokerende farmaka Lægemidler med virkning på adrenoceptorer 137 Adrenoceptorer 137 Relation mellem kemisk struktur og aktivitet 139 Klassifikation af adrenoceptorer 139 Adrenoceptorers signaltransduktionsveje 140 Katekolaminers farmakodynamiske virkninger 143 Terapeutiske anvendelser af adrenalin 144 Kontraindikationer for adrenalin og noradrenalin 145 Adrenoceptor-agonister 145 Dopamin 146 Dobutamin 147 β 2 -Adrenoceptor-selektive agonister 147 Indirekte sympatomimetika med systemiske virkninger 148 Indirekte sympatomimetika med centrale virkninger 148 Adrenoceptor-antagonister 149 β-adrenoceptor-antagonister 150 Lægemidler, som er både α- og β-adrenoceptor-antagonister 154 Forgiftning med β-adrenoceptorantagonister 154

4 9 Dopamintransmission og -receptorer 156 Dopamintransmission og -receptorer 156 Dannelse og nedbrydning, frigørelse og genoptagelse af dopamin 157 Klassifikation af dopaminreceptorerne 158 Dopamintransporteren DAT 160 Dopaminsystemerne 160 Effekter af dopaminreceptorpåvirkning 161 Farmaka med virkning på dopaminfunktionen 162 Dopamintransporter (DAT)-hæmmere 163 Farmaka med indflydelse på dopaminfrisætningen Serotonin og serotonerg farmakologi 165 Lokalisering 165 Biosyntese og nedbrydning 165 Fysiologiske og farmakodynamiske effekter 166 Serotoninreceptorer 167 Serotonerge farmaka virkning på omsætning 169 Serotonerge farmaka virkning på serotoninreceptorer Histamin og antihistaminer 174 Histamin 174 Antihistaminer 175 Antihistaminer til systemisk brug kombineret med vasokonstriktorer 176 Antihistaminer til lokal applikation 176 Klinisk anvendelse 178 Bivirkninger og interaktioner 179 Interaktioner Peptiders farmakologi 180 Peptiders struktur, biosyntese, sekretion, eliminering og receptorer 180 Peptider som lægemidler 181 Gruppering af peptider Biologiske lægemidler 196 Fremstilling af biologiske lægemidler 196 Monoklonale antistoffer 198 Nomenklatur 198 Godkendelse af biologiske lægemidler 198 Biosimilars Smertefysiologi 201 Smertesystemets funktioner 202 Smertetyper Aminosyretransmitteres farmakologi 208 GABA-/benzodiazepinreceptorer 208 Glutamatreceptorer Eicosanoider 215 Nomenklatur Immunfarmakologi 224 Immunsystemet 224 Immunsuppression 226 Andre biologiske lægemidler anvendt ved organtransplantation 235 Immunstimulation 238 Interleukiner Organismens væske- og elektrolytbalance 242 Vand- og elektrolytbalance hos syge Midler mod fordøjelseskanalens sygdomme 245 Midler mod syrerelaterede sygdomme (ulcusmidler) 245 H 2 -receptor-antagonister 247 Syrepumpehæmmere Parenteral ernæring 262 Indikationer 262 Substrattilførsel 263 Ernæringsprogram 266 Infusionsteknik 266 Komplikationer Midler til behandling af dyslipidæmi 268 Patofysiologi 269 Lipidudredning 270 Behandling af dyslipidæmi Diuretika 276 Fysiologi 277 Henles slynge 278 Diuretikas kliniske farmakologi Antihypertensiva 288 Rationale for medikamentel antihypertensiv behandling 288 Patofysiologi 290 Antihypertensive medikamenter 290 Valg af medikamentel behandling Vasodilatatorer og behandling af stabil angina pectoris 310 Vigtige aspekter af kredsløbsregulationen 310 Organiske nitrater 313 Kalciumkanalblokkere 315 Lægemidler med virkning på kaliumkanaler 318 Andre direkte virkende vasodilatatorer 319 Farmakoterapi ved kronisk stabil angina pectoris Lægemidler ved pulmonal hypertension 323 Patofysiologi 324 Diagnostik 324 Behandlingsprincipper 324 Kombinationsbehandling og klinisk behandlingsalgoritme Antiarytmika 329 Hjertets elektrofysiologi 329 Patofysiologi 330 Generel farmakodynamik 332 Behandling af arytmier 334 Oversigt over antiarytmika 335 Behandlingsstrategier ved arytmier 340

5 Antitrombotisk behandling 343 Trombogenesen 343 Trombocytfunktionshæmmere 346 Trombinreceptor-antagonister (proteaseaktiveret receptor-1 (PAR-1)- antagonister) 350 Glykoprotein IIb/IIIa-receptor-antagonister (glykoprotein IIb/IIIa-inhibitorer (GPI)) 351 Antikoagulantia 352 K-vitamin-antagonister (vitamin K-antagonister (VKA)) 356 Fibrinolytika Medikamentel behandling af hjerteinsufficiens 367 Behandling af hjerteinsufficiens 369 Behandlingsstrategier Respirationsvejenes farmakologi 387 Fysiologi 387 Administration af lægemidler til luftvejene: inhalatorer 390 Astma og KOL Lægemidler ved rygeafvænning 409 Rygeafhængighed Glandula thyroidea og lægemidler ved stofskiftesygdomme 413 Fysiologi 413 Thyroideahormonernes farmakologi 414 Antityroide lægemidler 415 Sygdomme i skjoldbruskkirtlen og deres behandling Midler ved sygdomme i hypothalamus og hypofyse binyrebarksteroider og androgener 420 Hypothalamus og hypofyse 420 Binyrebarken 427 Androgener Midler ved kalcium- og knoglemetaboliske sygdomme 436 Knoglevævets remodellering 436 Kalciumhomøostasen 436 Behandlingsstrategi ved osteoporose 446 Behandlingsstrategi ved hyperkalcæmi Behandling af hyperglykæmi ved diabetes mellitus 449 Diabetes mellitus 449 Insulin 449 Insulin: præparattyper, farmakokinetik og biotilgængelighed 453 Insulinbehandling 455 Antidiabetika fortrinsvis med virkning på den endogene insulinsekretion 459 Antidiabetika med fortrinsvis virkning på insulinresistens 460 Glukosidasehæmmer, acarbose 461 Overordnet behandling af diabetes og forebyggelse af sendiabetiske komplikationer 462 Nye behandlinger af diabetes Lægemidler med virkning på adipositas 464 Adipositas 464 Behandling af adipositas Lægemidler inden for gynækologi og obstetrik 469 Anatomi, biokemi og fysiologi 469 Lægemidler Urinvejenes farmakologi 482 De nedre urinvejes neurofarmakologi 482 Nedre urinvejssymptomer 482 Farmaka med virkning på blære-urethra-funktionen 483 Diuretika og antidiuretika ved natlig polyuri 485 Farmakoterapi ved erektil dysfunktion Midler ved seksuelt overførte sygdomme 489 Makrolider 489 Tetracykliner 489 Cefalosporin 489 Penicillin 490 Nitroimidazoler 490 Flukonazol og itrakonazol 490 Imidazoler 490 Podofyllotoksin 490 Imiquimod 491 Aciclovir 491 Valaciclovir 491 Famciclovir Hudmidler 492 Lokalbehandling af hudlidelser 492 Systemisk behandling af hudlidelser 498 Overvejelser ved anvendelse af hudmidler Analgetika 502 Generelt om opioidanalgetika 502 De enkelte opioider 506 Opioidantagonist 509 Non-opioide analgetika 509 Kombinationspræparater 511 Sekundære analgetika 512 Smertebehandling Lægemidler til behandling af migræne 517 Migræne 517 Lægemidler til migræne Generel anæstesi 521 Præmedicinering 522 Inhalationsanæstesi 523 Intravenøs anæstesi Lokalanalgetika 534 Inddeling 534 Farmakodynamik 534 Farmakokinetik 537 Bivirkninger 538 Klinisk anvendelse Neuromuskulært blokerende stoffer 541 Neuromuskulær transmission 541 Neuromuskulært blokerende stoffers virkningsmekanisme 542 Farmakokinetik 543 Bivirkninger 544 Monitorering af behandlingseffekt 545

6 Revertering af neuromuskulær blokade 545 Klinisk anvendelse Psykofarmakologi 548 Psykofarmaka 548 Etiske og juridiske forhold Anxiolytika og hypnotika 556 Angstens psykobiologi 557 Søvnens psykobiologi 557 Anxiolytika og hypnotika 558 Klinisk anvendelse Antipsykotika 566 Farmakokinetik 568 Farmakodynamik 569 Terapeutiske virkninger 570 Klinisk anvendelse 571 Indikationsområder 571 Præparatvalg og dosis 572 Bivirkninger Stemningsstabiliserende lægemidler og antidepressiva 576 Indledning og afgrænsning 576 Litium 577 Klinisk anvendelse 578 Antipsykotika 581 Antiepileptika 583 Klinisk anvendelse ved affektive lidelser 583 Antidepressiva 584 Benzodiazepiner Psykofarmakologisk behandling af børn 576 Farmakokinetik og farmakodynamik 593 Antipsykotika 594 Centralstimulantia 594 Atomoxetin 595 Antidepressiva 595 Benzodiazepiner 596 Antiepileptika 597 Clonidin 597 Melatonin Antireumatika 598 Svage analgetika 598 Non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) 598 Kraftigere virkende antireumatika 602 Cytostatika 606 Glukokortikoider 606 Hyaluronsyre 607 Biologiske antireumatika 607 Midler mod arthritis urica 609 Urikosuriske midler Antiepileptika 613 Definitioner og klassifikation 613 Patofysiologi 614 Antiepileptika: fokale anfald 616 Karbamazepin 617 Antiepileptika: generaliserede anfald 620 Antiepileptika: bredspektrede 621 Antiepileptika: specielle syndromer 626 Antiepileptika: behandlingsprincipper Lægemidler til behandling af neurodegenerative og neuroinflammatoriske sygdomme 631 Parkinsonisme 631 Tremor 638 Demens 638 Amyotrofisk lateral sklerose 641 Multipel sklerose 642 Patofysiologi 642 Sygdomsforløb og diagnose 642 Farmakoterapi 643 Symptomatisk behandling Midler mod bakterielle infektionssygdomme 657 Baktericide versus bakteriostatiske stoffer 657 Smalspektrede versus bredspektrede antibiotika 658 Farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD) 658 Resistens, resistensmekanismer og resistensudvikling 658 Principper for antibiotisk behandling 659 Antibiotikagrupper 660 Antibiotika med virkning på proteinsyntesen 665 Antibiotika med virkning på nukleinsyresyntesen 671 Andre antimikrobielle midler Midler mod systemiske svampesygdomme 657 Svampeorganismers struktur 679 Polyener 679 Ekinokandiner 680 Pyrimidinderivater (nukleosidanaloger) 681 Azolderivater Midler mod protozosygdomme 687 Malariamidler 687 Midler med virkning på andre protozoer Midler mod virusinfektioner 691 Midler mod herpesvirus 691 Midler mod influenzavirus og andre luftvejsvirus 693 Midler mod hepatitis B-virus 694 Midler mod hepatitis C-virus 695 Midler mod HIV Anthelmintika 698 Midler mod rundorme 698 Midler mod fladorme Midler mod øre- og næselidelser 704 Midler mod sygdomme i ørerne 704 Midler mod sygdomme i næsen Medicinsk behandling af øjensygdomme 708 Basal okulær farmakologi 708 Klinisk okulær farmakologi Hæmatopoietiske vækstfaktorer, B-vitaminer, jern og medikamentel knoglemarvspåvirkning 714 Hæmopoiesen 714 Hæmopoietiske vækstfaktorer 714 Jern 716 B-vitaminer 720 B 12 -vitamin 721 Folsyre (folinsyre) 722 Medikamentel knoglemarvspåvirkning og bloddyskrasi 723

7 Lægemidler med virkning ved maligne sygdomme 726 Cytostatika 726 Cellekinetik 727 Tumorbiologi 727 Resistens 727 Cytostatisk behandling 729 Endokrin behandling 743 Targeteret behandling Kontraststoffer 751 Røntgenkontrastmidler 751 MR-kontrastmidler 756 Ultralydskontrastmidler Rationel brug af lægemidler Bivirkninger 767 Definition og inddeling 767 Indberetning af bivirkninger 769 Epidemiologiske metoder 770 Farmako-epidemiologiske databaser 772 Hvor hyppige er bivirkninger? 772 Bivirkninger i klinikken Lægemiddelinteraktioner 774 Farmakokinetiske interaktioner 775 Farmakodynamiske interaktioner 777 Håndtering af lægemiddelinteraktioner 778 Interaktionsoversigter Toksikologiske principper 780 Dosis-effekt-relationen 781 Eksponeringsbegrebet Akutte forgiftninger 792 Generelle behandlingsprincipper 792 Speciel toksikologi 795 Afslutning Skadelig brug og afhængighed af psykoaktive stoffer 809 Definitioner og terminologi 809 Inddeling 810 Farmakodynamik 811 Farmakokinetik 811 De enkelte stofgrupper 812 Farmakologiske behandlings principper Doping 818 Introduktion 818 Dopinglisten List of prohibited substances 818 Tilladte substanser og metoder 825 Dopingtestning og -analyser 826 Det atletiske biologiske pas Lægemidler, graviditet og amning 828 Lægemidler og graviditet 828 Forekomst 828 Lægemidlers effekt på fostret 829 Faktorer af betydning for fosterpåvirkning 829 Datakilder og datavurdering 829 Regulatoriske forhold 832 Farmakokinetiske forhold under graviditet 833 Lægemidler og uerkendt graviditet 833 Lægemiddelbehandling af gravide 833 Lægemidler og amning 842 Tvivlsspørgsmål og informationskilder 843 Håndbøger Pædiatrisk farmakologi 846 Indledning 846 Farmakokinetik og dosering 846 Administrationsmåder 850 Fejlmedicinering 855 Behandlingsadhærens 856 Børns og unges rettigheder Medicin til ældre 858 Farmakokinetik hos ældre 858 Farmakodynamik hos ældre 859 Komplians og dispensering/ administration af lægemidler 860 Polyfarmaci 861 Hvordan behandles ældre med medicin? Lægemidler ved lever- og nyresygdomme 864 Lægemidler og leversygdom 864 Lægemidler og nyresygdom 868 Praktiske forholdsregler ved farmakoterapi til patienter med nyresygdom Styret terapi og biomarkører 873 Om biomarkører 873 Styret terapi Lægemiddeludvikling 878 Opdagelse af nye lægemidler (drug discovery) 880 Non-klinisk lægemiddeludvikling 881 Dosis-respons-kurver og effektparametre 882 Kliniske lægemiddelforsøg (fase I-IV) Lægemiddelforbrug 888 Lægemiddelforbrugsdata 888 ATC/DDD-systemet Lægemiddelinformation 892 Definition og indhold 892 Oprindelse Ordination af lægemidler 895 Recepten 895 Fejl i recepten 897 Ordination af euforiserende lægemidler 897 Ordination af afhængighedsskabende lægemidler 898 Ordination af dosisdispenserede lægemidler 898 Tilskudsregler 899 Substitution 900 Komplians 900 Årsager til lav komplians Administrativ farmakologi 903 Lovgivning og administrative forhold 903 Godkendelse af lægemidler 904

8 Indberetning af bivirkninger 909 Medicintilskudsnævnet 910 Markedsføring af lægemidler 910 Lægemiddelinformation og reklame 911 Lægemiddelstatistik Naturlægemidler 914 Indledning 914 Naturlægemidler med sandsynlig virkning 915 Fiberprodukter 915 Fiskeolie 915 Ginkgo 916 Hestekastaniefrø 916 Hvidtjørn 917 Perikon 917 Probiotika 917 Savpalme 918 Tranebær 918 Naturlægemidler med mulig virkning 919 Aloe vera 919 Coenzym Q Echinacea 919 Ginseng 920 Hvidløg 920 Ingefærrod 921 Matrem 921 Pebermynte 921 Valerianerod, baldrianrod Udvalgte definitioner 923 Register 931

9 Forfattere Bo Abrahamsen Professor, overlæge, ph.d. Syddansk Universitet, Klinisk Institut Odense Patient Data Exploratory Network (OPEN) Klaus Ejner Andersen Odense Universitetshospital Hudafdeling I og Allergicentret Morten Andersen Seniorforsker Syddansk Universitet Forskningsenheden for Almen Praksis Vibeke Backer Bispebjerg Hospital Lungemedicinsk forskningsenhed Toke Bek Professor, ledende overlæge, dr.med. HD(O) Aarhus Universitetshospital Øjenafdelingen Elisabeth Bendstrup Lektor, overlæge, ph.d. Aarhus Universitetshospital Lungemedicinsk afdeling Carsten Bindslev-Jensen Professor, ledende overlæge, ph.d. Odense Universitetshospital Dermatologisk Afdeling I og Allergicentret Ole Weis Bjerrum Overlæge, klinisk lektor, dr.med. Københavns Universitet, Rigshospitalet Hæmatologisk klinik Søren Boesgaard Klinikchef, overlæge, dr.med. Rigshospitalet Kardiologisk Klinik, Hjertecentret Hans Braüner-Osborne Professor, dr.pharm., ph.d. Københavns Universitet Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi Kim Brixen Professor, ph.d. Odense Universitetshospital, Klinisk Institut Klinisk Forskningsinstitut Søren Brostrøm Enhedschef, overlæge, ph.d., MPA Sygehuse og Beredskab Sundhedsstyrelsen Hans Brændgaard Overlæge Demensklinikken Aarhus Universitetshospital Neurologisk afdeling Birgitte Brock Overlæge, lektor, ph.d. Aarhus Universitetshospital og Aarhus Universitet. Klinisk Biokemisk afd. og Institut for Biomedicin Kim Brøsen Syddansk Universitet IST, Klinisk Farmakologi Niels Henrik Buus Afdelingslæge, dr.med., ph.d. Aarhus Universitetshospital Nyremedicinsk afdeling C Anette Bygum Overlæge Odense Universitetshospital Hudafdeling I og Allergicentret Jan Carstens Overlæge, ph.d. Odense Universitetshospital Nyremedicinsk afdeling Y Jakob Christensen Afdelingslæge Institut for Klinisk Medicin Neurologisk afdeling F, NBG Aarhus Universitet Peter Brøgger Christensen Overlæge Aarhus Universitetshospital Neurologisk afdeling F Hanne Rolighed Christensen Adj. Professor, ledende overlæge, ph.d. Bispebjerg Hospital Klinisk Farmakologisk Afdeling Jens Sandahl Christiansen Klinisk professor Aarhus Universitetshospital Institut for Klinisk Medicin, Medicinsk Endokrinologisk afdeling, MEA, NBG Kim Dalhoff Klinisk Farmakologisk Afdeling Bispebjerg Hospital Per Damkier Overlæge, ph.d. Odense Universitetshospital Afdeling for Klinisk Biokemi & Farmakologi Bent Deleuran Overlæge, professor (MSO), dr.med. Aarhus Universitetshospital Reumatologisk Afdeling U Jan Egebjerg Ph.d., Divisional Director H. Lundbeck A/S

10 Anders Fink-Jensen Rigshospitalet Psykiatrisk Center Bente Gahrn-Hansen Ledende overlæge, dr.med. Odense Universitetshospital Klinisk Mikrobiologisk Afdeling Christian Gerdes Overlæge, ph.d. Aarhus Universitetshospital Skejby Hjertemedicinsk afdeling B Ulrik Gether Professor, dr.med. Københavns Universitet Institut for Neurovidenskab og Farmakologi Charlotte Graugaard-Jensen Førstereservelæge, ph.d. Aarhus Universitetshospital Skejby Urologisk afdeling K Søren Gregersen Overlæge, lektor, ph.d. Aarhus Universitetshospital. Medicinsk-Endokrinologisk Afdeling MEA THG Jesper Hallas Syddansk Universitet IST - Klinisk Farmakologi Tom Giedsing Hansen Overlæge, ph.d. Odense Universitetshospital Anæstesiologisk-Intensiv afdeling V Elise Røge Hedegaard Adjunkt, ph.d. Aarhus Universitet Institut for Biomedicin Laszlo Hegedüs Odense Universitetshospital Endokrinologisk afdeling M Jørn Herrstedt Forskningsleder, professor, specialeansvarlig overlæge, dr.med. Odense Universitetshospital Onkologisk afdeling R Syddansk Universitet Jørgen Heslop Overlæge, dr.med. Aarhus Sygehus Anæstesiologisk/Intensiv Terapi afdeling ITA Ole Hilberg Lektor, overlæge, dr.med. Aarhus Universitetshospital Lungemedicinsk afdeling Morten Hostrup Cand.scient., humanfysiolog Københavns Universitet Institut for Idræt og Ernæring Bispebjerg Hospital Lungemedicinsk forskningsenhed Steen Elkjær Husted Ledende overlæge, dr.med. Hospitalsenheden Vest Medicinsk afdeling Herning/Holstebro Hans Ibsen Kardiologisk afsnit Holbæk Hospital Medicinsk afdeling Peter-Diedrich Jensen Overlæge, dr.med., ph.d. Ålborg Universitetshospital Hæmatologisk afdeling Troels Staehelin Jensen Aarhus Universitetshospital Dansk smerteforskningscenter Ulrik Stenz Justesen Overlæge, dr.med. Odense Universitetshospital Klinisk Kikrobiologisk afdeling Jens P. Kampmann Overlæge, dr.med. Bispebjerg Hospital Klinisk Farmakologisk afdeling Jens Kjeldsen Overlæge, ph.d. Odense Universitetshospital Gastroenterologisk afdeling S Lisbeth E. Knudsen Professor, ph.d. Københavns Universitet Institut for Folkesundhedsvidenskab Søren Tang Knudsen Overlæge, dr.med., ph.d. Aarhus Sygehus Medicinsk Endokrinologisk Afdeling Helle Kiellberg Larsen Afdelingslæge Bispebjerg Hospital Dermato-venerologisk afdeling D Mogens Lytken Larsen Professor, ledende overlæge, dr.med. Odense Universitetshospital Hjertemedicinsk afdeling B, John Teilmann Larsen Overlæge, klinisk lektor, ph.d. Psykiatrisk Afdeling Odense, Universitetsfunktion Karsten Lauritsen Overlæge, dr.med. Odense Universitetshospital Gastroenterologisk afdeling S Britt Elmedal Laursen Reservelæge, lektor, ph.d. Aarhus Universitetshospital Onkologisk Afdeling Aarhus Universitet Institut for Biomedicin Torben Laursen Overlæge, lektor, dr.med., ph.d. Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital Biomedicinsk Institut og Klinisk Farmakologisk Afdeling Rasmus W. Licht Professor, ledende overlæge, ph.d. Aalborg Universitetshospital - Psykiatrien Henrik Lublin Overlæge, dr.med. Psykiatrisk Afdeling Kolding-Vejle Region Syddanmark René Mathiasen Afdelingslæge, ph.d. Rigshospitalet BørneUngeKlinikken Hans Kræmmer Nielsen Overlæge Hospitalsenheden Horsens Medicinsk afdeling, kardiologi

11 Lars Peter Nielsen Ledende overlæge, lektor Aarhus Universitetshospital Klinisk Farmakologisk Afdeling Aarhus Universitet Institut for Biomedicin Jens Erik Nielsen-Kudsk Lektor, overlæge, dr.med. Aarhus Universitetshospital, Skejby Hjertemedicinsk afdeling B Birte Nygaard Overlæge, ph.d. Herlev Hospital Medicinsk afdeling O, Endokrinologisk afsnit Ulrikka Nygaard Afdelingslæge, ph.d. Rigshospitalet BørneUngeKlinikken Lars Ovesen Overlæge, lektor Slagelse Sygehus Medicinsk Gastroenterologisk afdeling Anders Kirstein Pedersen Overlæge, dr.med. HjerteCenter Varde Court Pedersen Odense Universitetshospital Infektionsmedicinsk afdeling Q Raben Rosenberg Aarhus Universitetshospital Risskov Center for Psykiatrisk Forskning Mette M. Rosenkilde Professor, dr.med, ph.d. Københavns Universitet Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet Institut for Neurovidenskab og Farmakologi Jens-Ulrik Rosholm Overlæge, ph.d. Odense Universitetshospital Geriatrisk afdeling G Jørgen Rungby Aarhus Universitetshospital Klinisk Farmakologisk afdeling Kjeld Schmiegelow Rigshospitalet BørneUngeKlinikken Per Sidenius Ledende overlæge, dr.med. Aarhus Universitetshospital Neurologisk afdeling Ulf Simonsen Professor, dr.med. Aarhus Universitet Institut for Biomedicin - Farmakologi Tage Lysbo Svendsen Ledende overlæge, dr.med. Holbæk Sygehus Medicinsk afdeling Eva Sædder Overlæge Aarhus Universitetshospital Klinisk Farmakologisk afdeling Per Soelberg Sørensen Rigshospitalet Neurologisk Klinik Peer Tfelt-Hansen Dr.med. Speciallæge i neurologi Steffen Thirstrup Adj. professor, Medical Advisor, ph.d. NDA Regulatory Services Ltd Værløse Henrik S. Thomsen Københavns Universitet Det sundhedsvidenskabelige fakultet Per Hove Thomsen Aarhus Universitet Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet Aarhus Universitetshospital Børne- og Ungdomspsykiatrisk Center, Risskov Oluf Borbye Pedersen Hagedorn Research Institute Kresten Rubeck Petersen Overlæge, dr.med. Odense Universitetshospital Gynækologisk-obstetrisk afdeling Sten Rasmussen Dr.med. Speciallæge i kardiologi og intern medicin Pernille Ravn Overlæge, forskningslektor, dr.med. Odense Universitetshospital Gynækologisk-obstetrisk afdeling D Bjørn Richelsen Aarhus Universitetshospital Medicinsk endokrinologisk afdeling Søren Hein Sindrup Syddansk Universitet, Klinisk Institut Neurologisk Forskningsenhed Odense Universitetshospital Neurologisk afdeling Erik Skjelbo Overlæge, ph.d. OUH, Svendborg Sygehus Geriatrisk afdeling Jesper Sonne Overlæge, dr.med. Bispebjerg Hospital Klinisk farmakologisk afdeling Michael Staun Overlæge, dr.med. Rigshospitalet Abdominalcentret, Med. Gastro. Klinik CA Philip Tønnesen Ledende overlæge, dr.med. Gentofte Hospital Lungemedicinsk afdeling Y Søren Vesterhauge Overlæge, dr.med. Aleris-Hamlet Hospitaler Karen Østergaard Aarhus Universitetshospital Neurologisk afdeling F

12

13 Forord 5. udgave af Basal og klinisk farmakologi kommer 4 år efter 4. udgave, og revisionen af kapitlerne har denne gang været gennemgribende fokuseret på en opdatering af fakta og introduktion af de nyeste lægemidler. Mange nye forfattere har bidraget, og langt de fleste kapitler er blevet fuldstændigt revideret. Lærebogens struktur og generelle opbygning er bevaret fra de tidligere udgaver. Som i de tidligere udgaver består bogen af tre dele. Del I: Kapitel 1-16 giver en indføring i den basale farmakologi med en grundig omtale af lægemidlers farmakodynamik, farmakokinetik og receptorsystemer samt et helt nyt kapitel om biologiske lægemidler. Del II: Den midterste del, kapitel 17-62, er orienteret mod farmakoterapi og omhandler den organrelaterede specielle farmakologi. Som i de tidligere udgaver er der lagt vægt på resultater fra randomiserede kliniske forsøg og rationel farmakoterapi. Del III: Den sidste del, der omfatter kapitel 63-80, drejer sig om den kliniske farmakologi. Der er lagt vægt på at formidle den nødvendige viden til brug for alle dem, som ønsker en aktuel og opdateret orientering om lægemidlers samfundsmæssige placering. Bogen indeholder mange oversigtstabeller og figurer, og der er desuden i hvert kapitel indsat faktabokse, hvor vigtige data er sammenfattet. Indholdet Januar 2014 Jens P. Kampmann Kim Brøsen Ulf Simonsen Steffen Thirstrup dækker pensum ved landets fire sundhedsvidenskabelige fakulteter. Studieordningerne på medicinstudiet gennemlever i disse år den ene gennemgribende forandring efter den anden, hvor den traditionelle opdeling i fag erstattes af tværgående tema- eller organbaserede blokke eller moduler. Bogens opbygning er karakteriseret ved, at den moderne molekylærmedicin, klinik og samfundsmæssige aspekter af lægemidler indgår som ligeværdige komponenter, og den understøtter derved de nye studieordninger. Den kan med fordel anskaffes tidligt og benyttes under hele medicinstudiet. Målgruppen er større end de medicinstuderende, idet den også omfatter studerende inden for human biologi, odontologi, farmaci, biomedicin, biomekanik, farmaceutisk kemi og lægemiddelvidenskab for blot at nævne nogle. Bogen kan også benyttes af læger, farmaceuter og ansatte i industrien samt ved postgraduate kurser. Den 5. udgave af Basal og klinisk farmakologi er skrevet af 91 forskellige forfattere, men samordnet af redaktionen med henblik på at sikre en nogenlunde ensartet opbygning af de enkelte kapitler. Opslag på er et godt supplement til lærebogen. Som i de tidligere udgaver er der benyttet danske skrivemåder for lægemidler. Forord 17

14

15 Introduktion Jens P. Kampmann, Kim Brøsen, Ulf Simonsen og Steffen Thirstrup Farmakologi The pharmacologist has been a jack of all trades borrowing from physiology, biochemistry, pathology, microbiology and statistics but he has developed one technique of his own, and that is the technique of bioassay John Henry Gaddum ( ) Farmakologi defineres som læren om, hvordan lægemidler (farmaka, gr. = lægemidler; ental = farmakon) påvirker levende organismer. Grænsefladen mellem farmakologi og andre af de klassiske biomedicinske discipliner, fx fysiologi, biokemi, neurobiologi etc., er uskarp og ændrer sig hele tiden. Det er især den bioteknologiske revolution inden for de seneste 35 år, som har udvisket grænserne næsten fuldstændigt, fordi det er de samme metoder og teknikker, der benyttes overalt i biomedicinen. Allerede Gaddum (se citatet ovenfor) stillede spørgsmålstegn ved, om farmakologi nogensinde har haft en kerne af viden og nogle metoder og teknikker, som er unikke og dermed definerende for faget. Farmakologien er snarere defineret ved sit formål, som er defineret ovenfor, og udgør det videnskabelige grundlag for anvendelse af lægemidler i behandlingen (farmakoterapi), som er den kvantitativt vigtigste terapiform inden for medicinen. Lægemidler defineres i loven som: Varer, der er bestemt til at tilføres mennesker eller dyr for at forebygge, erkende, lindre, behandle eller helbrede sygdom, sygdomssymptomer og smerter eller for at påvirke legemsfunktioner. Lægemidlerne skal tilføres organismen, hvor de med meget få undtagelser indgår i forskellige biokemiske processer, hvilket resulterer i en terapeutisk, diagnostisk eller profylaktisk virkning. Afgrænsningen over for andre helbredsfremmende genstande som proteser, kunstige hjerteklapper og knoglecement, som sammenfattes under betegnelsen medicinske utensilier, kan være svær. Det er således hverken oprindelsesmetoden eller den kemiske sammensætning, der karakteriserer et lægemiddel. Lægemiddelafgrænsningen er alene formålsbestemt, først og fremmest fordi dette er i patienternes interesse. Herved knyttes lægemiddeldefinitionen til sygdomsbegrebet, der igen er kulturelt bestemt. En speciel stilling har de såkaldte naturlægemidler, der, som nærmere omtalt i Kap. 79 og 80, ifølge lovgivningen ikke alene er midler, der i nogenlunde uændret koncentration stammer fra naturen, men også stort set ikke har bivirkninger. Farmakologien inddeles traditionelt i den generelle og specielle farmakologi, hvor den generelle farmakologi beskæftiger sig med de almene regler og tværgående egenskaber, der gælder for alle lægemidler, mens den specielle farmakologi handler om de enkelte lægemidler og lægemiddelgrupper. Der er således ingen forskel på videnmassen mellem de to underinddelinger; de er blot anskuet ud fra hver sin synsvinkel. Denne opdeling mellem generel og speciel farmakologi går igen i bogens to første hovedafsnit. Den almene eller generelle farmakologi opdeles igen i to hoveddiscipliner: farmakodynamik og farmakokinetik samt en række specialdiscipliner som molekylær og basal farmakologi, farmakogenetik, farmakoepidemiologi, administrativ og social farmakologi samt farmakoøkonomi. Farmakodynamik handler om lægemidlers virkninger (hvad man kan iagttage), disses kvantitative Introduktion 19

16 forhold beskrevet i dosis-virknings-kurver og virkningsmekanismer, dvs. de molekylære processer, der ligger til grund for de iagttagne virkninger. Bemærk, at kendskab til virkningsmekanismen om end nyttigt ikke er noget krav til godkendelsen eller brugen af et lægemiddel. Ifølge definitionen på et lægemiddel er det ikke nødvendigt at vide, hvorfor et lægemiddel kan udøve en terapeutisk virkning, blot denne beviseligt er til stede. Dette sidste er et sværere punkt, end det umiddelbart ser ud til. Både hvad man skal måle, og hvordan det skal måles og kvantitativt udtrykkes, er problematisk og kan give anledning til megen diskussion, hvor producenter, myndigheder, læger og patienter ikke altid har sammenfaldende interesser. Det må i det hele taget forstås, at lægemidler har stor samfundsmæssig, ikke mindst økonomisk, betydning. Selv om læger (og patienter) altid vil anskue lægemidler som helbredende substanser, er de for producenter varer som alle andre, der er genstand for børshandler, aktiekurser m.v. Der bliver således et ofte svært gennemskueligt spændingsfelt mellem det rent videnskabelige synspunkt og overvejende kommercielle interesser. Problemet illustreres ved, at Danmark har et årligt lægemiddeleksportoverskud på ca. 25 mia. kr. Farmakokinetik handler om lægemidlernes skæbne i organismen, dvs. absorption, fordeling, metabolisme (biotransformation) og ekskretion (udskillelse), idet de to sidste processer sammenfattes under betegnelsen elimination. Kortfattet kan de to hovedbegreber i den almene farmakologi karakteriseres som det, farmaka gør ved organismen (farmakodynamik), og det, som organismen gør ved lægemidlerne (farmakokinetik). Klinisk farmakologi Klinisk farmakologi beskæftiger sig specielt med lægemidlers farmakokinetik og -dynamik hos såvel syge som raske mennesker, herunder de metoder, der anvendes ved udvikling af nye lægemidler. Klinisk farmakologi udgør bogens tredje hovedafsnit. Den kliniske farmakologi, og farmakologien som helhed, udgør det rationelle grundlag for farmakoterapien, der optimalt bør være evidensbaseret, dvs. bygge på veldesignede, kontrollerede (randomiserede) undersøgelser. Det skal dog straks nævnes, at store dele af den almindelige kliniske behandling af historiske og nødvendige årsager endnu ikke er evidensbaseret. Klinisk farmakologi handler også meget om samspillet mellem brugen af lægemidler og samfundet, dvs. lægemidlernes distribution (apotekervæsnet), deres myndighedsgodkendelse og omkostningsforhold, og det er vigtigt altid også at sætte lægemidler og deres udforskning ind i et større samfundsmæssigt perspektiv. Myndighedskontrollen med lægemidler er begrundet i, at det er umuligt for patienter (og undertiden også for læger) på egen hånd at udforske alle lægemidlets egenskaber, så samfundet sætter krav til lægemidlerne om kvalitet, effekt og sikkerhed, se nærmere i Kap. 75. Toksikologi Toksikologi er benævnelsen for studiet af de beskadigelser af levende organismer, der kan fremkaldes af kemiske midler, herunder farmaka og egentlige giftstoffer. Mens faget tidligere var koncentreret om kendte giftstoffer og deres individuelle biologiske virkninger, herunder kliniske forgiftninger og terapien heraf (veneficiumbehandling, bl.a. med modgifte eller antidoter), har det med den stigende industrialisering og dermed forurening fået tiltagende betydning og almen interesse (øko- eller miljøtoksikologi). I lægemiddeludviklingen spiller toksikologiske undersøgelser en stor rolle. Alle lægemidler har bivirkninger, men det, der gør et givet kemisk stof til et lægemiddel, er, at dets gunstige virkninger overstiger dets bivirkninger i relation til den sygdom, der behandles. Samspillet mellem effekt og bivirkninger over for den enkelte og hele samfundet kan give anledning til spændinger af både videnskabelig, etisk og økonomisk karakter. Historie Oldtidens kulturcentre som Kina, Mesopotamien og Ægypten har anvendt lægemidler, oftest planteekstrakter af fx opiumsvalmue, pilebark og aloe, men deres effekt var ikke bevist, og de anvendtes ukritisk i oftest fantasifulde blandinger. I renæssancen kom kviksølv mod syfilis, senere kinin mod malaria og i 1785 digitalisblade til hjerteinsufficiens. Morfin var det første isolerede alkaloid (1806), men først i det 20. århundrede blev disse midler syntetiseret. Rudolf Buchheim ( ) oprettede i 1847 verdens første farmakologiske institut i Tartu i Est- 20 Introduktion

17 land, og han anses derfor for at være den moderne farmakologis grundlægger. Etablering af farmakologi som en selvstændig videnskabelig disciplin faldt nogenlunde samtidigt med etableringen af andre af de klassiske videnskabsgrene inden for biomedicinen, men også samtidigt med etableringen af den moderne lægemiddelindustri. Parløbet mellem farmakologi og den moderne lægemiddelindustri siden midten af det 19. århundrede, og ikke mindst udviklingen af syntesekemi, har resulteret i, at langt de fleste lægemidler er syntetisk fremstillede kemiske forbindelser, som hverken findes i naturen eller i organismen i forvejen. Midt i det 19. århundrede kom anæstesien med æter, senere kloroform, der muliggjorde større operationer, mens stoffer som acetylsalicylsyre, barbiturater, fenacetin og senere paracetamol kom i slutningen af 1900-tallet. I det 20. århundrede kom mange hormoner (fx insulin i 1921) og vitaminer, og omkring 2. verdenskrig begyndte den antibakterielle kemoterapeutiske æra med penicillin (Kap. 53) og en række andre antibiotika. Udviklingen med glukokortikoider (Kap. 32) begyndte i 1949 og psykofarmakologien i 1952 med klorpromazin (Kap. 45 og 47). Senere markante milepæle er b-adrenoceptor-blokkere (Kap. 8), ACE-hæmmere (Kap. 23), protonpumpehæmmere (Kap. 19) og hele cancerkemoterapien (Kap. 61), der begyndte i 1940 erne med kvælstofsennepsgas og antimetabolitterne. Siden 1980 erne har fremgangen inden for bioteknologi i stigende grad gjort det muligt at anvende biologiske systemer eller levende organismer, eller derivater deraf, til at skabe nye lægemidler, væsentligst i form af antistoffer, hormoner og enzymer, såkaldte biologiske lægemidler. Eksempler herpå er erytropoietin (Kap. 60), mange hormoner og senest mange nye midler til reumatoid artritis (Kap. 13, 17 og 50) og til brug ved transplantationer. De farmakologiske principper for biologiske lægemidler adskiller sig i princippet ikke fra de klassiske lægemidler, hvad enten disse stammer fra naturen eller er syntetisk skabte små molekyler. Lærebogen Den foreliggende lærebog i basal og klinisk farmakologi består som sagt af tre hovedafsnit. Det første indeholder den generelle farmakologi og de basale dele af den specielle farmakologi, specielt centreret omkring forskellige receptorsystemer. Andet afsnit indeholder den specielle farmakologi ordnet efter organsystemer, idet hvert kapitel begynder med den basale farmakologi for at ende med terapeutiske aspekter med vægt på evidensbaseret terapi. Toksikologi, lægemiddelmisbrug og forgiftninger behandles i særskilte kapitler. Tredje del indeholder specielle dele af den kliniske farmakologi omhandlende pædiatrisk farmakologi, gerontofarmakologi, styret terapi, gennemprøvning af nye lægemidler, lægemiddelinformation, receptregler etc. Tværgående kapitelhenvisninger er specielt værdifulde ved repetition og understreger, at hele farmakologien og dens samfundsrelationer skal ses som en helhed. Supplerende litteratur Der er efter hvert kapitel anbragt referencer til relevant supplerende litteratur. Af større, mere generelle lærebøger kan særligt anbefales: Brunton L, Chabner LL, Knollmann BC (red.). Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12. udg. New York: McGraw-Hill, Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Amstrong AW (red.). Principles of Pharmacology. The Pathophysiological Basis of Drug Therapy, 3. udg. Wolters Kluwer, LippinCott Williams & Wilkins, Philadelpia, Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Pharmacology, 7. udg. London: Elsevier, Churchill Livingstone, (En bred lærebog med vægt på farmakologisk metodik og virkningsmekanismer). Fra ADIS Press i Auckland udgives mange tidsskrifter med gode oversigtsartikler. De vigtigste er: Drugs med anmeldelser af alle nye lægemidler og gennemgang af større terapiområder, Clinical Pharmacokinetics med farmakokinetiske og terapeutiske oversigter, Drug Safety om bivirkninger samt PharmacoEconomics. De mest udbredte tidsskrifter er: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (JPET), Pharmacology, British Journal of Pharmacology, European Journal of Pharmacology, Molecular Pharmacology, Clinical Pharmacology and Therapeutics (CPT), European Journal of Clinical Pharmacology, British Journal of Clinical Phar- Introduktion 21

18 macology, Trends in Pharmacological Sciences og Pharmacological Reviews. Fra Norden foreligger Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology (Odense). Litteratur Birkett D et al. Clinical Pharmacology in Research, Teaching and Health Care: Considerations by IUPHAR, the International Union of Basic and Clinical Pharmacology. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2010 Jul;107(1): Introduktion

19 Generelle principper for lægemidlers virkningsmekanisme KAPITEL 1 Ulf Simonsen og Elise Røge Hedegaard Målstrukturer for lægemidler Lægemidler eller farmaka kan defineres som eksogene stoffer, som kan anvendes til at påvirke levende organismers funktioner. For at et lægemiddel kan fremkalde en effekt, skal det interagere med en molekylær målstruktur. For de fleste lægemidler er målstrukturen et protein, men for nogle er makromolekylet et lipid eller en nukleinsyre. De fremherskende typer af proteiner, som lægemidler binder sig til, omfatter receptorer, ionkanaler, enzymer og transportmolekyler (Tabel 1.I). Et lægemiddels virkningsmekanisme eller signaltransduktion omhandler de cellulære mekanismer, som fører til lægemidlets effekt. Lægemiddelinteraktion med receptorer Kort kan en receptor beskrives som et molekyle i organismen, med hvilket et kemisk stof interagerer, og via hvilket det fremkalder en effekt (Kap. 2). Receptorens to funktioner, som består af binding af en ligand og fremkaldelse af en effekt, afspejles også af eksistensen af dels et bindingsdomæne for liganden, dels et effektdomæne i receptoren. Strukturen og funktionen af disse domæner kan undersøges efter oprensning og kloning af receptoren, hvorefter den tredimensionelle struktur kortlægges med fluorescens- og røntgendiffraktionsteknikker eller med molekylærbiologiske teknikker, hvor der eksempelvis ved mutation indføres bestemte ændringer i receptorproteinet, og bindingen af lægemiddel herefter undersøges. Bindingen mellem lægemiddel og receptor kan være ionbinding, hydrogenbinding, hydrofob, van der Waals eller kovalent. Hver receptortype er normalt associeret med kun én endogen stofgruppe, eksempelvis adrenoceptorer med adrenalin og noradrenalin, eller kun én endogen ligand (fx serotonin). Receptorer findes både i cellernes plasmamembran (fx b-adrenoceptorer) og intracellulært i organelmembraner (fx inositoltrisfosfatreceptorer) eller cytoplasma (fx guanylylcyklase). Receptorens regulerende effekt på cellen kan fremkaldes ved, at receptoren er koblet til et effektorprotein, fx et G-protein, der herefter aktiverer signalmolekyler i cellen. Receptoren, det intermediære signalmolekyle og den cellulære målstruktur omtales her som signaltransduktionsvej. Oftest følges aktivering af receptoren af en signalkaskade, som bevirker dannelse, nedbrydning eller fluks af et lille molekyle eller en ion, også betegnet second messenger (eksempelvis kalcium, inositoltrisfosfat, cyklisk AMP osv.). Second messenger vil diffundere gennem cellen og bringe information til flere målstrukturer, som kan bidrage til og forstærke den effekt, et enkelt ligandreceptor-kompleks fremkalder. Receptorerne kan inddeles i fire receptorfamilier, hvoraf de første tre hovedgrupper hovedsageligt er lokaliseret i plasmamembranen og den fjerde intracellulært. Både lokalisationen, strukturen og koblingen af receptoren har betydning for dens egenskaber og for den tid, der går mellem receptoraktivering og fremkomst af cellulært respons. Ved aktivering af receptorregulerede ionkanaler ses det cellulære respons således allerede efter millisekunder, for G-proteinkoblede receptorer efter sekunder, for enzymkoblede receptorer efter minutter til timer og for intracellulært DNA-koblede receptorer efter timer til dage. Kapitel 1 23

20 KAPITEL 1 Tabel 1.I. Eksempler på målstrukturer for lægemidler Målstruktur Receptorer Agonister Antagonister Receptorreguleret ionkanal Nikotin-ACh-receptorer G-protein-koblede b-adrenoceptorer Histamin (H1) Opioidreceptorer Dopaminreceptorer Acetylkolin Nikotin Noradrenalin Histamin Morfin Dopamin Se kapitel Tubokurare Kap. 44 Propranolol Mepyramin Naloxon Klorpromazin Kap. 6, 8 Kap. 11 Kap. 40 Kap. 9, 45, 46 Enzymkoblede receptorer Insulinreceptorer Insulin Ukendt Kap. 34 Intracellulære receptorer Glukokortikoidreceptorer Østrogenreceptorer Progesteronreceptorer Guanylylcyklase Kortisol Etinyløstradiol Noretisteron Nitrogenoxid Tamoxifen Danazol Kap. 29 Kap. 36 Kap. 36 Kap. 24 Ionkanaler Blokker Modulator Spændingsafhængig Na + -kanal Lokalanalgetika Klasse I-antiarytmika Kap. 26, 43 Tetrodotoxin Nyretubuli Na + -kanal Amilorid Aldosteron Kap. 22 Spændingsafhængig Ca 2+ -kanal Dihydropyridiner Kap. 24 Proteinkinase A Spændingsafhængig K + -kanal Sotalol Kap. 26 ATP-sensitiv K + -kanal ATP Sulfonylurea Kap. 34 GABA A -koblet Cl - -kanal Pikrotoxin Benzodiazepiner Kap. 15, 46 Enzymer Hæmmer Falsk substrat Acetylkolinesterase Neostigmin Kap. 6, 7 Organofosfater Cyklooxygenase Acetylsalicylsyre Kap. 50 NSAID Xantinoxidase Allopurinol Kap. 50 Angiotensin converting enzyme Captopril, enalapril Kap. 12, 23 HMG-CoA-reduktase Simvastatin Kap. 21 Monoaminooxidase-A Moklobemid Kap. 48 Monoaminooxidase-B Selegilin Kap. 52 DOPA-dekarboxylase Metyldopa Kap. 23 DNA-polymerase Cytarabin Cytarabin Kap. 61 Thymidinkinase Aciklovir Kap. 56 HIV-protease Indinavir Kap. 56 Revers transkriptase Zidovudin Kap. 56 Transportproteiner Hæmmer Noradrenalingenoptagelse Tricykliske antidepressiva Kap. 48 Serotoningenoptagelse SSRI Kap. 48 Na + /K + /2Cl - -co-transporter Loop-diuretika Kap. 22 Na + /K + -ATPase Digoxin Kap. 28 Protonpumpe Omeprazol Kap. 19 Ligandregulerede ionkanaler Ionkanaler er transmembrane proteiner, som tillader den selektive passage af en bestemt ion, når kanalen er åben. Dersom kanalens åbning reguleres af et endogent molekyle, eksempelvis en neurotransmitter, betragtes kanalen som ligand- eller receptorreguleret (receptor-operated channel, ROC) og beskrives i dette afsnit. Kanalens åbning kan også være kontrolleret 24 Generelle principper for lægemidlers virkningsmekanisme

21 N Liganddomæne C Lukket α β α KAPITEL 1 δ γ Åben Na + ACh α β δ γ α Pore Figur 1.1. Struktur og signaltransduktion af receptorreguleret ionkanal. Her med nikotinreceptor som eksempel, men receptorregulerede ionkanaler omfatter også GABA A -(kloridkanal), glutamat-(kalciumkanal) og en undertype af serotoninreceptorer (5-HT 3 -receptorer). Der findes dels et liganddomæne, dels en central pore for den pågældende ion. To acetylkolinmolekyler, ACh, skal binde sig til receptoren, førend den åbner, og natrium følger sin koncentrationsgradient og strømmer ind i cellen, hvilket følges af depolarisering og dannelse af et aktionspotentiale. af cellens membranpotentiale, og kanalen betragtes da som spændingsreguleret (voltage-operated channel, VOC), se senere. Endvidere kan second messengers binde sig til kanaler og bevirke åbning af disse. Derfor kan ionkanaler inddeles i receptor-, spændingsog second messenger-regulerede ionkanaler eller ud fra den type ion, som passerer gennem kanalen, eksempelvis natrium, kalcium, kalium og klorid. Ligandregulerede ionkanaler (type 1-receptorer) er sammensat af fire til fem subunits, hver bestående af fire transmembrane regioner (helices) (Fig. 1.1). Bindingsstedet for agonisten er beliggende i den ekstracellulære, N-terminale del af receptoren. Ved binding af agonisten til receptoren fremkaldes en konformationsændring af receptorproteinet, hvilket fører til åbning og gennemstrømning af ioner. Gennemstrømningen af ioner, eksempelvis natrium eller klorid, bevirker en ændring i cellens membranpotentiale, enten i form af depolarisering og dannelse af et aktionspotentiale eller i form af hyperpolarisering. Ved depolarisering ændres permeabiliteten for indstrømning af kalciumioner, idet spændingsafhængige kalciumkanaler åbner ved depolarisering, og dermed øges koncentrationen af intracellulært kalcium, hvilket bevirker muskelkontraktion eller sekretion afhængigt af celletypen. De ionkanalkoblede receptorer omfatter receptorer for acetylkolin (nikotinerge receptorer), γ-aminosmørsyre (GABA A -receptorer), 5-hydroxytryptamin (serotonin) (5-HT 3 -receptorer), receptorer for glycin, aspartat samt purinerge receptorer (P 2X -receptorer). Den første receptorregulerede ionkanal, som blev isoleret, sekventeret og karakteriseret tredimensionelt, er den nikotinerge receptor, som findes i skeletmuskulatur og i autonome ganglier (samt i det elektriske organ hos den elektriske ål). Nikotinreceptoren består af fem protein-subunits (2a, b, g og d), som alle er transmembranale og omringer en central pore. Acetylkolin binder sig til a-subunits, og der skal to molekyler acetylkolin til for at åbne kanalen og bevirke influks af natriumioner (Fig. 1.1). Stoffet tubokurare, som blev isoleret fra planteekstrakter og anvendt af indianerne i Amazonområdet til at forgifte pilespidser med, virker som antagonist på nikotinreceptorer i skeletmuskulatur og fremkalder muskellammelse (Kap. 44). Receptorregulerede natriumkanaler findes også i ganglier, binyremarv og centralnervesystemet. Lægemidler, eksempelvis trimetafan og hexamethonium, med blokerende virkning på nikotinreceptorer i sympatiske og parasympatiske ganglier har tidligere været anvendt Kapitel 1 25