Osteonekrose i kæberne en alvorlig bivirkning til antiresorptiv behandling

Transkript

1 Osteonekrose i kæberne en alvorlig bivirkning til antiresorptiv behandling MORTEN SCHIØDT Summary Osteonecrosis of the jaws. A severe complication to anti-resorptive treatment Osteonecrosis of the jaws (ONJ), in layman s terms dead bone or dead jaw, is a severe complication to anti-resorptive treatment with bisphosphonate, denosumab, and certain chemotherapeutic drugs. These drugs are used against osteoporosis and various malignant conditions (breast cancer, prostate cancer, multiple myeloma) with metastases in the skeleton. ONJ can cause pain, loss of teeth and parts of the jaws, and loss of masticatory function. Thus, ONJ is a severe cancer related complication, or ostoporosis treatment complication. ONJ was first reported in 2003, and during the last 10 year, a large number of cases have been reported worldwide. Key words: Osteonecrosis, jaws, anti-resorptive treatment, bisphosphonate, denosumab, surgery, exposed bone, non-exposed osteonecrosis, jaw symptoms 61

2 Introduktion De første rapporter om osteonekrose i kæberne (osteonecrosis jaws (ONJ)) fremkom i 2003, hvor Marx et al. (1) rapporterede pamidronat (Aredia)- og zolendronate (Zometa)-induceret ava skulær nekrose i kæberne. Kort efter offentliggjordes flere serier af patienter, som dokumenterede starten på en voksende epidemi, der nu, 10 år efter, omfatter det meste af verden. Ruggerio et al. (2) rapportede 63 tilfælde fra New York-området, og Marx et al. (3) beskrev 119 tilfælde af ONJ fra Florida. Den nutidige epidemi blev imidlertid forudgået af en tidligere epidemi i forrige århundrede. I 1879 blev en tilstand, kaldet phossy jaws opdaget blandt arbejdere på tændstikfabrikker, som blev udsat for fosfor. Denne arbejdsmiljøbetingede eksposition for fosfor førte til ophobning af fosfor I kæbeknoglen, som gav anledning til en tilstand, der ligner dét, vi idag kender som osteonekrose i kæberne (4). Denne første epidemi ophørte, efter at import af og arbejde med fosfor i 1912 blev forbudt i mange lande som led i den første arbejdsmedicinske konvention. Gennem de sidste 10 år er der opsamlet stor viden om ONJ. Flere organisationer har offentliggjort konsensusrapporter, som angiver retningslinjer for diagnostik og behandling, risikofaktorer, forebyggelse, og ikke mindst identificering af de mange ubesvarede spørgsmål, som forskningen skal prøve at besvare (5-9). Der er nu etableret eksperimentelle dyremodeller og cellekulturstudier, som er nødvendige værktøjer for opnåelse af ny viden om ONJ (10-12). Terminologi Osteonekrose i kæberne (ONJ) er blevet kaldt bisfosfonat (BF)- associeret eller BP-induceret ONJ i konsensusrapporterne. Siden introduktionen af denosumab, som ikke er bisfosfonat, og fremkomsten af osteonekroser fra denosumab er nomenklaturen insufficient. Dette gælder også de nyligt rapporterede osteonekroser fra 62

3 de nye antiangiogenetiske stoffer som tyrosin-kinase inhibitors (sunitinib, bevacizumab etc.) (13,14). På denne baggrund har American Dental Association Council on Scientific Affairs foreslået navnet: anti-resorptive agent-induced ONJ (ARONJ) (9). I dette kapitel bliver osteonekrose generelt refereret til som ONJ. Definition af ONJ Osteonekrose i kæberne (ONJ) er en klinisk diagnose, som er defineret ved tilstedeværelse af eksponeret knogle i mere end otte uger hos en patient, som er i behandling med bisfosfonat eller andet antiresorptivt medikament, og som ikke har modtaget strålebehandling for hoved-hals-cancer (Fig. 1a-f) (5-9). Patienter behandlet med denosumab og andre nye medikamenter bliver sædvanligvis inkluderet i definitionen. Siden fremkomsten af den kliniske definition har det vist sig, at der eksisterer en type af osteonekroser forårsaget af de samme me- Eksponeret nekrotisk knogle Figur 1 a. Stadie-2 ONJ hos 72-årig mand med prostatacancer behandlet med Zometa i 12 måneder. Der ses eksponeret knogle i venstre mandibel opstået spontant. Patienten har smerter i kæben. Første molar er løsnet. 63

4 Figur 1 b. Status efter blokresektion med fjernelse af død knogle inklusive 6. Patienten er symptomfri, og der er objektiv heling. Figur 1 c. Ortopantomogram viser osteolytisk knogle regio 7 og opklaring omkring -6. Figur 1 d. Knoglescintigrafi viser moderat signal fra venstre mandibel. Der ses også signal fra metastase i venstre skulder. 64

5 Figur 1 f. Postoperativt kontrolrøntgen efter blokresektion. Figur 1 e. Cone-beam-skanning viser destruktion af knoglen i processus alveolaris regio 6,7. dikamenter, men hvor der ikke forekommer blottet knogle. Denne gruppe patienter kaldes non-exposed ONJ (15-17). Non-exposed ONJ tilhører den samme biologiske sygdom som almindelig eksponeret ONJ. Non-exposed ONJ diskuteres yderligere under klassifikation (15-17). Diagnose og klassifikation Diagnosen af ONJ er en klinisk diagnose som defineret ovenfor (6,8). Flere konsensusrapporter offentliggjort af forskellige orga - ni sa tioner har angivet definition og retningslinjer for diagnose og behandling (5-9). Ruggerio et al. (6) opdeler ONJ i tre stadier, som fremgår af Tabel 1. Grundlæggende betyder stadie 1 eksponeret knogle hos en patient med ONJ uden symptomer. Stadie 2 angiver ONJ hos en patient med symptomer og/eller tegn på infektion, hvorimod stadie 3 angiver patienter med udbredt eller svær osteonekrose med fx involvering af sinus maxillaris, nervus alveolaris mandibulae, ekstraoral fistel eller spontan kæbefraktur. Detaljer fremgår af Tabel 1. I 2009 blev Ruggerio et al. kriterierne (8) revi- 65

6 deret med introduction af et stadie 0, som indikerede nonspecifikke symptomer, men uden eksponeret knogle. Tabel 1. Klassifikation af osteonekrose i kæberne, efter (6, 8). How to classify a patient suspected for ONJ: 1. Present and/or previous bisphosphonate or other antiresorptive treatment Criteria by AAOMS Ruggerio et al (6), Ruggerio et al (8) Yes 2. Previous radiation to the jaws 3. Exposed bone for >=8 weeks No Yes 4. Staging as follows: Stage 0 Patients with no clinical evidence of necrotic bone, but present with non-specific symptoms or clinical and radiographic findings: Symptoms Odontalgia not explained by an odontogenic cause Dull, aching bone pain in the body of the mandible, which may radiate to the temporomandibular joint region Sinus pain, which may be associated with inflammation and thickening of the maxillary sinus wall Altered neurosensory function 66

7 How to classify a patient suspected for ONJ: Criteria by AAOMS Ruggerio et al (6), Ruggerio et al (8) Clinical findings Loosening of teeth not explained by chronic periodontal disease Periapical/periodontal fistula that is not associated with pulpal necrosis due to caries Radiographic findings Alveolar bone loss or resorption not attributable to chronic periodontal disease Changes to trabecular pattern dense woven bone and persistence of unremodelled bone in extraction sockets Thickening/obscuring of periodontal ligament (thickening of the lamina dura and decreased size of the periodontal ligament space) Inferior alveolar canal narrowing These non-specific findings, which characterise Stage 0, may occur in patients with a prior history of Stage 1, 2 or 3 disease who have healed and have no clinical evidence of exposed bone. Stage 1 Stage 2 Stage 3 Exposed bone No symptoms Exposed bone Symptoms of infection Exposed and necrotic bone in patients with pain, infection and one or more of the following: Exposed necrotic bone extending beyond the region of alveolar bone, that is inferior border and ramus in the mandible, maxillary sinus and zygoma in the maxilla Pathologic fracture Extra-oral fistula Oral antral/oral nasal communication Osteolysis extending to the inferior border of the mandible or sinus floor. 67

8 Skønt der er global accept af denne klassifikation, har den sine begrænsninger. En signifikant andel af patienter, som menes at lide af ONJ, viser rent faktisk ikke eksponeret knogle. Denne gruppe, non-exposed ONJ, er beskrevet i et antal studier (15-17). Andelen af non-exposed ONJ varierer fra 14 til 30 % af en ONJ-population (15,17). Hvis non-exposed ONJ ikke identificeres eller anerkendes, kan det have betydelige konsekvenser for epidemiologiske studier, som vil føre til underrapportering (17). Schiodt et al. (17) publicerede forslag til kriterier for non-exposed ONJ, som fremgår af Tabel 2. Non-exposed ONJ overlapper med stadie 0 af Ruggerio et al (8), og det er foreslået at undgå at anvende stadie 0, og i stedet bruge non-exposed ONJ (Tabel 2). De patienter fra det tidligere stadie 0, som ikke opfylder kriterierne for non-exposed ONJ, bør klassificeres som at risk, altså i risiko for at udvikle ONJ. Eksempler på at risk-patienter er patienter i bisfosfonatbehandling med radiologisk udvidet lamina dura rundt om tænderne, men uden symptomer fra kæben. Fordelingen af stadier af ONJ er ret ens i mange kliniske serier. Stadie 1 optræder i % af tilfældene, og stadie 2 er det hyppigste med % af tilfældene, mens stadie 3 er det mindst almindelige (8-13 %) (17,18). Tabel 2. Kriterier for klassifikation af exposed og non-exposed osteonekrose, efter (17). How to classify a patient suspected for ONJ: Criteria by Schiodt et al Criteria for exposed ONJ (E-ONJ) Criteria for Non-exposed ONJ (NE-ONJ) 1. Present and/or previous bisphosphonate or other antiresorptive treatment Yes Yes 68

9 How to classify a patient suspected for ONJ: Criteria by Schiodt et al Criteria for exposed ONJ (E-ONJ) Criteria for Non-exposed ONJ (NE-ONJ) 2. Previous radiation to the jaws 3. Exposed bone for >=8 weeks 4. Staging as follows: No Yes No No Accepted as ONJ if: 1. Intraoral or extraoral fistula and/or 2. jaw pain and/or 3. swelling, and/or 4. sequestrum formation on imaging and 5. necrotic bone on histopathology. If specimen available. item 5 is mandatory. Stage 0 NA NA Stage 1 Stage 2 Exposed bone No symptoms Name: E-ONJ,stage 1 Exposed bone Symptoms of infection Name: E-ONJ,stage 2 Not exposed bone No symptoms Name: NE-ONJ, stage 1 Not exposed bone Symptoms of Infections Name: NE-ONJ, stage 2 69

10 How to classify a patient suspected for ONJ: Criteria by Schiodt et al Criteria for exposed ONJ (E-ONJ) Criteria for Non-exposed ONJ (NE-ONJ) Stage 3 As AAOMS stage 3 name: E-ONJ, stage 3 Non-Exposed and necrotic bone in patients with pain, infection and one or more of the following: Non-Exposed necrotic bone demonstrated on imaging extending beyond the region of alveolar bone, that is inferior border and ramus in the mandible, maxillary sinus and zygoma in the maxilla Pathologic fracture Extra-oral fistula Oral-antral/oral-nasal communication Osteolysis extending to the inferior border of the mandible or sinus floor. name: NE-ONJ, stage 3 Epidemiologi Siden den første beskrivelse af Marx et al. i 2003 (1) er antallet af ONJ steget. Litteraturen rapporterer varierende incidensrater fra mindre end 0,01 % til 27 % (19-22). Generelt optræder ONJ hyppigere blandt patienter i intravenøs behandling med nitrogenholdige bisfosfonater sammenlignet med tabletbehandling. Incidensen er meget højere blandt cancerpatien- 70

11 ter med metastaser i knoglerne (inkl. myelomatose) sammenlignet med osteoporosepatienter. De varierende incidensrater kan influeres af studiedesigns, da nogle studier er retrospektive eller baseret på spørgeskemaer og uden en objektiv oral undersøgelse af en tandlæge eller maxillofacial specialist. Prospektive undersøgelser af den sidstnævnte type viser incidenser på mere end 10 % (20,23,24). For eksempel rapporterede Walther et al (20) en forekomst på 18,6 % blandt zolendronat-behandlede kræftpatienter i et prospektivt design med grundig objektiv oral undersøgelse af alle patienter. I modsætning hertil har patienter med osteoporose en meget lavere risiko, som er omkring 0,1 % (25). I et nyligt stort multi-clinic case-control-studie fra Australien om fattende patienter rekrutteret gennem en seksmåneders periode fandtes, at odds ratio for at osteoporosepatienter i bisfosfonatbehandling udviklede forsinket heling (inkl. ONJ) var 11,6 (95 % CI 1,9-69,4; P = 0,01) (26). Et systematisk litteratur-review af Solomon et al (27) omfattede ni studier og patientpopulationer af mere end 500,000 bisfosfonatbehandlede patienter. De rapporterede incidensrater af ONJ blandt osteoporosepatienter varierende fra 0,028 % til 4,3 %. Den relative risiko for ONJ blandt bisfosfonatbehandlede osteoporosepatienter viste odds ratio på 7,2-9,2 (27). Et andet systematisk review blandt osteoporosepatienter fra 2013 viste tilsvarende resultater (28). Et case-kontrol-studie af ONJ-tilfælde diagnosticeret efter 1. januar 2003 i USA identificerede 191 tilfælde af ONJ og allokerede 573 kontrolpatienter (29). Patienter med en canceranamnese af enhver type havde en odds ratio på 14,3 for ONJ sammenlignet med dem uden cancer. Tilsvarende havde patienter med osteoporose (OR = 7,0), diabetes (OR = 1,7) eller anæmi (OR = 3,1) højere sammenhæng med ONJ end personer uden disse tilstande. Bortset fra cancer var bisfosfonatbrug af varierende længde, og lokale risikofaktorer som oral suppuration og tandudtrækning var højt associeret med ONJ (29). Tabel 3 giver overblik over resultaterne af 71

12 Barasch et al. 2011, herunder odds ratio for ONJ med varierende længde af oral behandling med bisfosfonater. Tabel 3. Risikofaktorer for osteonekrose, modificeret efter (28). Risk factor ONJ cases n=30 Controls N=81 Odds Ratio (95% CI) P-value Oral suppuration Yes No 11.9 ( ) Tooth extraction Matched extraction Any extraction 6.6 ( ) Oral Bisphosphonate Bisphosphonate use any type Yes No 7.2 ( ) < 0-2 years 9.9 ( ) 2-5 years 39.8 ( ) > 5 years 38.6 ( ) < < Risikofaktorer Risikofaktorer for ONJ kan være systemiske eller lokale. De kan være til stede både hos patienter med maligne knogletilstande og osteoporose. Systemiske risikofaktorer Grundsygdommen i form af malign sygdom med skeletale metastaser inkl. brystcancer, prostatacancer og myelomatose er associeret med en højere risiko for ONJ end osteoporose. I kliniske serier af ONJ er hovedparten cancerpatienter, mens osteoporosepatienter udgør en mindre andel (17,30,31). Årsagen til den forskellige an- 72

13 del kan skyldes henvisningsselektion eller type af medicinering i forskellige populationer. Uafhængigt af grundsygdom (malign eller osteoporose) er risikoen for ONJ afhængig af potensen af bisfosfonat (nitrogenholdige bisfosfonater har højere risiko end andre bisfosfonater), dosis af bisfosfonat (risiko øges med dosis), administrationsmåde (i.v. behandling indebærer højere risiko end tabletbehandling) og varighed af bisfosfonatbehandling (risiko øges med varighed). Andre antiresorptive stoffer som RANKL-hæmmeren denosumab er associeret med ONJ (32). ONJ optræder både efter behandling med højdosis denosumab (XGEVA) administreret subkutant månedlig for cancerpatienter og ved lavdosis denosumab (Prolia) som gives subkutant hver 6. måned (17). Denosumab blev introduceret på markedet for relativt nyligt og har ikke været anvendt i tilstrækkelig tid, til at solide epidemiologiske data om denosumab-induceret ONJ foreligger. Alder højere end 65 år og diabetes har været associeret med øget risiko for ONJ (2,33,34). Kortikosteroidbehandling er foreslået som en risikofaktor, men fundene er ikke konsistente (9). Tobak og fedme blev påvist som risikofaktorer i et case-control-studie af cancerpatienter behandlet med zolendronsyre, men disse faktorer synes ikke bekræftet hos osteoporosepatienter (35). Andre risikofaktorer som kemoterapi og antiangiogenetiske agentia kan være af vigtighed for opståen af ONJ, men formel statistisk evidens mangler. For nylig blev tyrosinkinasehæmmere som sunitinib (13), bevacizumab og andre stoffer brugt i cancerbehandling rapporteret associeret med ONJ enten alene eller i sammenhæng med bisfosfonater (14). For nylig har et antal studier foreslået, at ONJ kan være associeret med en genetisk disposition. Dette er emne for en række igangværende studier (36, 37). 73

14 Tabel 4. Vigtige risikofaktorer for osteonekrose i kæberne forårsaget af antiresorptiv behandling. Systemic risk factors Type of bisphosphonate- zolendroic acid and pamidronate higher risk IV administration compared to oral tablets Duration of bisphosphonate Cancer diagnosis (compared to osteoporosis) Increased age Diabetes Local risk factors History of tooth extraction or other dento-alveolar surgery Mandibular and palatal tori Ill fitting dentures Oral infection with suppuration Periodontitis Insufficient oral hygiene Lokale risikofaktorer Den vigtigste lokale risikofaktor er tandudtrækning. I stort set alle offentliggjorte kliniske case-serier er en anamnese med tandudtrækning eller andre dentoalveolære kirurgiske procedurer forud for start af ONJ blevet registreret hos mere end 50 % af patienterne. Rapporterede frekvenser spænder fra 38 til 88 % af tilfældene (9, 17-19, 38). I en undersøgelse af Schiødt et al (17), der omfatter 102 patienter, havde 61 % haft en historie af nylig tandudtrækning før start af ONJ. Den gennemsnitlige tid fra tandudtrækning til henvisning for ONJ var over syv måneder med en vifte af 1-36 måneder. Således er der undertiden en manglende opmærksomhed overfor symptomer og tegn på ONJ blandt primærsektorens behandlere, hvilket medfører sene henvisninger. Lokale 74

15 risikofaktorer kan være relateret til anatomisk placering af ONJ læsioner i mundhulen. Se senere. Symptomer på ONJ Almindelige orale symptomer er blottet (eksponeret) knogle og en ikke helet tandalveole efter tandudtrækning, smerter eller hævelse af kæben. Andre orale symptomer kan være løse tænder, orale sår i tunge eller gingiva fra en protese eller fra udragende blotlagt knogle, eller i avancerede tilfælde følelsesløshed af underlæben. Dette sene symptom indicerer avanceret kæbeosteonekrose med involvering af n. mandibularis. I sjældne tilfælde kan en intraoral eller submandibulær abscesdannelse være det første symptom på ONJ, og sjældent kan spontan kæbefraktur forekomme. Kliniske fund ved ONJ Den typiske ONJ-læsion viser sig som blotlagt knogle, oftest i processus alveolaris i underkæben eller overkæben svarerende til en manglende tand (Fig. 1-3). Dette kan forekomme efter tandudtrækning med en ikke-helende alveole. Andre kliniske præsentationer er blotlagt knogle på gummerne hos tandløse patienter, der bærer proteser. To tredjedele af ONJ-læsioner forekommer i underkæben og en tredjedel i overkæben, og en lille procentdel forekommer i begge kæber (17,18,30). Tilstedeværelsen af mandibulære eller maksillære eksostoser (tori) er risikofaktorer for ONJ. ONJ i disse tilfælde er ofte spontane, men kan også skyldes minimale traumer af den overliggende slimhinde, der som oftest er meget tynd. Traumer kan ske ved tygning af hårde fødeemner, ved aftrykstagning til protese, eller ved intubation i forbindelse med generel anæstesi. Et andet lokalt risi- 75

16 Figur 2 a. Stadie-3 ONJ hos 67-årig kvinde med brystcancer. Eksponeret knogle regio 7,6+ pga. manglende heling efter ekstraktion af 6+ hos privat tandlæge 8 måneder tidligere. Figur 2 b. Spejloptagelse af samme. Figur 2 c. Ortopantogram viser ikke helet alveole regio 6+. Figur 2 d. Cone-beam-skanning viser nekrotisk knogle regio 7,6+. Figur 2 e. Udfyldning af sinus maxillaris med pus i højre side fra ONJ. 76

17 Figur 2 f. Knoglescintigrafi viser kraftigt signal fra ONJ i højre maxil. Der ses også signal fra multiple knoglemetastaser. Figur 2 g. Peroperativt billede, som viser grålig nekrotisk knogle regio 7,6+. Figur 2 h. Fjernet tand og nekrotisk knogle. Der foretoges blokresektion og udtømning af pus fra sinus maxillaris, og efterfølgende primær lukning. 77

18 Figur 2 i. Tilstanden ved suturfjernelse 10 dage postoperativt. Figur 2 j. Postoperativt kontrolrøntgen. Figur 2 k. Patienten blev symptomfri og der opnåedes fuldstændig heling postoperativt. koområde er den lingvale slimhinde i underkæben i visdomstandsområdet, både hos betandede og hos tandløse patienter. Det er vigtigt visuelt at undersøge disse områder omhyggeligt, da læsioner let overses her (Fig. 1). Hvis eksponeret knogle efter tandudtrækning ikke behandles, 78

19 kan den nekrotiske læsion progrediere og inddrage de om kringliggende tænder, som derefter ikke kan reddes (Fig. 3). En anden klinisk præsentation af ONJ er uden synlig eksponeret knogle, men kun en fistel; undertiden kan der trykkes pus ud ved tryk på den alveolære proces (Fig. 4 a). Disse ONJ-tilfælde er såkaldte ikke-eksponeret ONJ. Andre typer af ikke-eksponerede ONJ er endnu vanskeligere at diagnosticere, hvis der kun er smerter og hævelse, men ingen blotlagt knogle og ingen fistel. Nyttige billeddannende teknikker ud over røntgenbilleder inkluderer CT-skanning eller cone-beam computertomografi (CBCT) samt knogleskintigrafi, undertiden kombineret med CT (SPECT-CT) (Fig. 4 a-f). Patienterne bør altid have en grundig odontologisk undersøgelse, og periapikal infektion omkring en tand bør udelukkes. Se også diagnostiske kriterier for ikke-eksponerede ONJ (Tabel 2). En ikke-helende alveole efter tandudtrækning, som viser sig ved eksponeret knogle, er som regel uden symptomer eller tegn på infektion i begyndelsen. Andre læsioner kan ses ved den marginale knogle omkring tanden (Fig. 2). Når symptomer og tegn på infektion opstår, er ONJ-læsionen klassificeret som stadie 2. Stadie 3 (jf. Tabel 1-2) udgøres af de avancerede ONJ-tilfælde, der er udbredte i overkæben med involvering af kæbehulen (Fig. 2 e), i underkæben med involvering til n. alveolaris inferior-kana- Figur 3 a. Stadie-2 non-exposed ONJ hos 72-årig mand med prostatacancer i bisfosfonatbehandling, som fik ekstraheret -6 hos egen tandlæge 6 måneder tidligere. Patienten har været i behandling med Zometa gennem 3 år. 79

20 Figur 3 b. Der ses ikke helet alveole regio -6 samt osteolyse, der medinddrager -7. Figur 3 c. Cone-beam-skanning viser nekrotisk knogle af corpus mandibula regio -5,4,7. Figur 3 d. Postoperativt kontrolrøntgen efter blokresektion med fjernelse af nekrotisk knogle og 7,8. Figur 3 e. Heling postoperativt. 80

21 len, eller med flere steder af eksponeret knogle (Fig. 4), ekstraorale fistler, eller spontan kæbefraktur. Se også nedenstående afsnit. Figur 4 a. Stadie-3 ONJ hos 67-årig mand med svær hypocalæmi i langvarig bisfosfonatbehandling. Der er blottet knogle multiple steder i mandiblen. Figur 4 b. Ortopantomogram viser osteolyse i højre mandibel. Figur 4 c. Kraftigt scintigrafi signal fra hele højre mandibel. Alvorlige kliniske manifestationer Disse manifestationer af ONJ tilhører per definition stadie 3 (Tabel 1-2). En række patienter præsenterer en kutan (ekstraoral) fistel 81

22 som det første tegn på ONJ. Fistler kan forekomme submandibulært, på hagen eller kinden. Som regel er ekstraorale fistler forbundet med svær knogleeksponering intraoralt. En submandibulær eller intraoral absces som tegn på akut infektion er en anden manifestation. Absces optræder kun sjældent som det første symptom, men under sygdomsforløbet forekommer absces i 30 % af tilfældene, når man følger dem over tid (17), og er dermed ret almindelige. Der kan være varierende grad af suppuration fra fistler. Kutan fistel forekommer i 5-10 % af ONJ-tilfældene (17, 30). Paræstesi, følelsesløshed eller hyposensibilitet af underlæben indikerer mandibulær alveolær nerveinvolvering og forekommer i omkring 11 % af ONJ-tilfælde ved første undersøgelse (17). Under operation erkendes osteonekrose af knoglen omkring nerven ofte tydeligt. Spontan fraktur af underkæben er sjældent set (3-4 %) (17, 39). Alvorlige ONJ-læsioner i overkæben involverer ofte kæbehulen (Fig. 2 e). Billeddiagnostik af ONJ Billeddiagnostik af ONJ har været igennem en betydelig udvikling i løbet af de sidste 10 år. Den traditionelle røntgenundersøgelse, et panoramaradiogram, er grundlaget for billeddannelse af kæberne. De fleste patienter med mistanke om ONJ får i dag også foretaget en CT-scanning eller cone-beam-skanning af kæberne. Knogleskintigrafi er også værdifuld, enten den traditionelle skintigrafi eller kombineret, som SPECT-CT eller PET-CT. MR-skanninger kan anvendes til at evaluere de omkringliggende blødtvævsforandringer, herunder mistanke om absces, og andre former for billedbehandling vil højst sandsynligt finde vej til de diagnostiske værktøjer (31, 40). Ingen af de billeddiagnostiske metoder kan stå alene. ONJ er stadig en klinisk diagnose, og det forventes ikke, at billeddannelse vil være guldstandard for diagnose i den nærmeste fremtid. Billeddiagnostik er imidlertid uhyre vigtig for at vurdere en given ONJ-læsion og for behandlings- og operationsplanlægning samt for 82

23 udforskning af ONJ patogenesen og udvikling af forbedrede behandlingsformer. Røntgenundersøgelser Røntgenundersøgelse med panoramaradiografi giver en god oversigt over kæberne. ONJ-læsioner kan præsentere sig på flere måder. Det typiske sekvester viser sig ved et afgrænset område af radiopak eller normalt udseende (død) knogle omgivet af en radiolucent (oste lytisk) zone (Fig. 4 b). Hos patienter, som har fået tandekstraktion, er alveolen ikke helet inden for et halvt år, som hos raske patienter, men står åben i måneder til år efter ekstraktion. Dette skyldes virkningen af bisfosfonat, som reducerer den naturlige ombygning af knoglen. Et karakteristisk tegn på langvarig bisfosfonatbehandling er udvidet lamina dura omkring tænderne. Udvidelsen af lamina dura er ikke i sig selv et tegn på ONJ, men angiver kun langtidseffekten af bisfosfonat og placerer patienten i gruppen at risk i klassifikationen (Tabel 1). Andre manifestationer er uregelmæssigt eller generelt øgede radiopake områder i kæberne. Ofte ses ved ONJ en blanding af radiolucente og radiopake områder, som i virkeligheden er nekrotisk knogle. I disse tilfælde er en CT-skanning eller en cone-beam-skanning nødvendig. CT-skanning CT-skanninger, herunder cone-beam-skanninger giver mulighed for at kortlægge osteonekrosen i detaljer, herunder tredimensionelt at vurdere relationen til tænderne, og inddragelsen af alveolarkanalen i mandiblen og kæbehulen (Fig. 3). Knogleskintigrafi Knogleskintigrafi udnytter et radioaktivt technetium-sporstof alene (konventionel skintigrafi) eller i kombination med CT-skanninger (SPECT-scan) til at kortlægge omfanget af ONJ-læsioner. Der er 83

24 ofte en god sammenhæng mellem de kliniske og skintigrafiske fund ved en given ONJ-læsion (Fig. 4 d). Det menes, at signalet skyldes den periostale reaktion omkring ONJ-læsionen og derfor ikke den døde knogle selv. Dette kan også forklare, hvorfor nogle patienter viser ringe signal på skintigrafi. Betydningen af skintigrafi er, at den kan identificere læsioner, der udbreder sig længere end omfanget af den kliniske eller radiologiske læsion (40) (Fig. 4). Patogenese af ONJ Patogenesen af ONJ er kompleks og delvis ukendt. Mest sandsynligt skyldes ONJ en multifaktoriel kombination af lokale og systemiske risikofaktorer (se nedenfor). Bisfosfonat blokerer RANKL-receptorer på osteoklaster, der hæmmes, og dette fører til en reduceret knogleombygning af hele skelettets knogler og øger mineralindholdet. Osteoblasterne er kun i ringe grad påvirket. Denosumab har en anden detaljeret virkningsmekanisme end bisfosfonater, men er sammenlignelig med bisfosfonater og har ligeledes en hæmmende virkning på osteoklaster og medfører øget mineralindhold i knoglerne. Det store mysterium er, hvorfor bivirkningen fra antiresorptive midler, osteonekrosen, udelukkende forekommer i kæberne? Det menes, at den generelle knogleomsætning er større i processus alveolaris i kæberne end i andre dele af skelettet. Det er også muligt, at osteoklaster kan være stedsspecifikke og reagerer forskelligt på cytokin- stimuli i kæberne i forhold til andre knogler. Genetiske faktorer kan evt spille en rolle, og er under udforskning i flere studier (36, 37). Det er bemærkelsesværdigt, at tandekstraktioner eller andre orale kirurgiske procedurer går forud for opståen af ONJ i en stor del (50-75 %) af tilfældene (17, 38). Imidlertid er det foreslået, at det er infektionen, som fører til tandudtrækningen, snarere end tandudtrækningen selv, som er af betydning (12, 38, 39, 41). Cellekulturforsøg tyder på, at det sure miljø i inficerede områder i kæben samt frigivelse af frit bisfosfonat kan være af betydning (12). 84

25 Epitelial heling efter oral ulceration faldt i bisfosfonatbehandling med alendronat (42.) For nylig er der rapporteret eksperimentelle dyremodeller for ONJ, herunder i gnavere, hunde (beagler) og minigrise (43, 44). Det ser ud, som om ONJ kan etableres forudsigeligt i disse dyremodeller og giver et værktøj til at studere patogenesen samt behandlingsmetoder for ONJ (44). Histopatologi af ONJ ONJ-afficeret kæbeknogle viser histopatologisk knoglenekrose med tab af osteocytkerner. Osteocytlakunerne er tomme, og de Haverske kanaler indeholder nekrotisk væv. Kæbeknoglens marvrum er nekrotiske, undertiden med tegn på aktiv infektion med pus (neu trofile granulocytter) og andre inflammatoriske celler. Den eksponerede knogleoverflade er ofte dækket af et lag af bakterier og kolonier af Actinomyces, som også kan forekomme i den centrale knoglemarv. Operationspræparater af fjernet ONJ-knogle viser varierende grad af nekrose med nogle vitale knogleceller eller knoglemarv i periferien, hvilket indikerer en periostal reaktion (45). Resektionspræparater kan vise betydelig periostal reaktiv dannelse af ny knogle på overfladen af det centrale nekrotiske knoglevæv (45). Behandling af ONJ En række konsensusrapporter (5-9) har givet anbefalinger til behandling. Grundlæggende anbefales stadie-1 ONJ behandlet konservativt med klorheksidinskylning og observation. Stadie-2 ONJ behandles med antibiotika, overfladisk sekvestrektomi eller mere radikal kirurgi i form af blokresektion, mens stadie-3 generelt kræver mere omfattende antibiotika- og agressiv kirurgisk behandling. I starten af epidemien var tendensen for behandling temmelig 85

26 konservativ, men i de senere år har mange centre erkendt fordelen af mere aggressiv kirurgisk behandling (32, 46-48). Således tilbyder vi mange stadie-1- patienter kirurgi, selvom de ikke har smerter, idet man så kan forebygge, at ONJ-læsionerne kan progrediere og udvikle sig til stadie-2 eller 3-læsioner. Stadie-2 patienter får tilbudt lokal sekvestrektomi med blokresektion til klinisk sund knogle. I stadie-3 kan den kirurgiske behandling enten være blokresektion eller en kontinuitetresektion. Nogle stadie-3-patienter er imidlertid så svage pga. af deres generelle sygdom (cancermetastaser eller osteoporose), at de ikke kan klare at gennemgå en større operation. Disse patienter tilbydes konservativ behandling med tæt kontrol, antibiotika og palliativ behandling. I en undersøgelse af 50 på hinanden følgende ONJ-patienter ved Schiødt et al. (47), blev sværhedsgraden af ONJ-stadier 1-3 præoperativt (stadie-1: 26 %, stadie-2: 54 %, stadie-3: 20 %) reduceret til en postoperativ fordeling af helet (kureret): 88 %, stage-1: 6 %, stage-2: 6 %, og stadie-3: 0 %). Der var samtidig en betydelig reduktion af kæbesmerter (VAS-skala) præoperativt i forhold til 13 måneder postoperativt (48). Kirurgisk behandling er således succesrig i åbne studier, men der savnes randomiserede kontrollerede studier af effekten af kirurgi. C-terminal telopeptid testing Serummarkører for knogleremodellering, inkl. C-terminal telopeptide (CTX) and N-terminal telopeptide, er blevet foreslået til at forudsige risikoen for ONJ efter tandekstraktion i sammenhæng med medicinpause (drug holiday) (49). Imidlertid er CTX ikke blevet videnskabeligt valideret, og der er stillet spørgsmål ved dets værdi i flere publikationer. I konsekvens heraf har American Dental Association Council on Scientific Affairs konsensusrapport ikke anbefalet brug af CTX (9). 86

27 Medicinpause ( drug holiday ) Bisfosfonater Ophør af bisfosfonatbehandling fjerner ikke risikoen for udvikling af ONJ. Bisfosfonaterne indbygges i knoglevævet og er flere år om at blive elimineret efter seponering. Når diagnosen ONJ verificeres, har mange patienter allerede fået seponeret deres bisfos fo natbehandling af deres onkolog (cancerpatienter) eller af deres endokrinolog eller private læge (osteoporose). Pause eller seponering af antiresorptiv medicin kan have negativ indflydelse på resultatet af den antiresorptive behandling for lavt mineralindhold, smerter og frakturrisiko (9). Det ser ud, somom seponering af antiresorptiv medicin ikke er afgørende for at opnå et successfuldt resultat af kirurgisk ONJ-behandling (9). Beslutningen om seponering af bisfosfonatbehandling hos en patient med diagnosticeret ONJ skal altid være en beslutning mellem den ansvarlige læge og den ONJ-behandlende oral og maksillofaciale kirurg/tandlæge, baseret på evaluering af den individuelle patient. Der er imidlertid behov for videnskabelige studier for at adressere vigtigheden af drug holiday i behandlingen af ONJ. Denosumab Denosumab virker via en anden mekanisme end bisfosfonat og kan elimineres hurtigere end bisfosfonat fra knoglerne, når det seponeres. Man kan således overveje at pausere denosumab og udskyde kirurgisk behandling af ONJ i nogle måneder (fx tre måneder). Aktuelt (juni 2014) er der ikke dokumentation for, hvilke anbefalinger der er de bedste. 87

28 Retningslinjer for læger og tandlæger før start af antiresorptiv behandling Alle patienter, der skal starte bisfosfonat- eller denosumab-behandling for deres generelle tilstand, bør informeres om den mulige risiko for at udvikle en komplikation, død knogle (osteonekrose). Risikoen er betydelig for cancerpatienter med metastaser, der skal i højdosis behandling (0,5-27 %), mens risikoen er meget lille for osteoporosepatienter (<0,1 %) (se afsnit om epidemiologi). Der er tale om en potentielt alvorlig kæbesygdom med betydelig morbiditiet med tab af tænder og tyggefunktion, når den forekommer. Risikoen kan fjernes eller reduceres ved at fjerne dentale infektionsfoci før start af behandling (5-9, 19). Alle patienter bør anbefales at konsultere deres egen tandlæge mhp. undersøgelse og behandling. Målet er, at patienterne ikke har behov for tandekstraktioner eller anden dento-alveolær kirurgi, når den antiresorptive behandling startes. Patienterne bør have etableret livslang, regelmæssig tandlægekontrol, idet risikoen for udvikling af ONj øger med varigheden af den fortsatte antiresorptive behandling (Tabel 3, 4). Retningslinjer for tandbehandling og oral kirurgisk behandling under antiresorptiv behandling Bisfosfonater Risikoen for at udvikle ONJ efter tandekstraktion hos en patient som har været behandlet i en periode med bisfosfonat er meget højere for de patienter, som er behandlet for cancer, sammenlignet med osteoporosepatienter behandlet med lavdosis bisfosfonat, fx alendronat 70 mg tablet ugentligt (50). Risikoen hos osteoporosepatienter for at udvikle ONJ er meget lav, og tandekstraktioner kan sædvanligvis udføres uden problemer i primærsektoren, det vil sige hos privat tandlæge. Tandlægen bør imidlertid sikre heling af alveo- 88

29 len og henvise patienter til en kæbekirurgisk afdeling/specialiseret klinik for ONJ, hvis heling ikke er sket efter fire uger (50). Indsættelse af tandimplantater er en rapporteret risikofaktor i de tidlige studier. Imidletid synes risikoen for ONJ lav. Der fandtes ingen tilfælde af ONJ blandt 82 osteoporosepatienter med tandimplantater (51). Tandimplantater synes således at kunne indsættes hos osteoporosepatienter under forudsætning af individuel risikovurdering. Imidlertid er forholdene helt anderledes for cancerpatienter i højdosis bisfosfonatbehandling. Her angives fortsat, at implantatbehandling som udgangspunkt er kontraindiceret. Denosumab Det antages, at tilsvarende retninglinjer kan anvendes for patienter i behandling med denosumab, skønt der aktuelt ikke er nogen dokumentation eller validering. Der er endnu ikke systematiske data om tandimplantater på patienter med denosumabbehandling. Retningslinjer for tandbehandling og oral kirurgisk behandling inkl. tandekstraktioner hos patienter med diagnosticeret ONJ Risikoen for at udvikle en ny ONJ-læsion ved at udføre tandekstraktion er temmelig høj, såvel for osteoporosepatienter som for cancerpatienter. Det anbefales, at sådanne patienter henvises til en kæbekirurgisk afdeling eller en specialiseret klinik, hvor ONJ behandles. Tandekstraktion bør udføres under antibiotikumbehandling og så atraumatisk som muligt og inkluderer alveolektomi og primær lukning af den orale mukosa for ikke at efterlade eksponeret knogle. 89

30 LITTERATUR 1. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61: Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62: Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63: Jacobsen C, Zemann W, Obwegeser JA, Grätz KW, Metzler P. The phosphorous necrosis of the jaws and what can we learn from the past: a comparison of phossy and bisphossy jaw. Oral Maxillofac Surg DOI /s z. Published online 28. december Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 2005;136: Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006;102: AAOMS. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg2007;65: Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Mehrotra B. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw 2009 update. Aust Endod J. Dec 2009;35: Hellstein JW, Adler RA, Edwards B, et al. Managing the care of patients receiving antiresorptive therapy for prevention and treatment of osteoporosis: executive summary of recommendations from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am Dent Assoc 2011;142:

31 10. Pautke C, Kreutzer K, Weitz J, Knödler M, Mu nzel D, Wexel G, et al. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw: A minipig large animal model. Bone 2012;51: Abtahi J, Agholme F, Aspenberg P. Prevention of osteonecrosis of the jaw by mucoperiosteal coverage in a rat model. Int J Oral Maxillofac Surg 2013;42: Otto S, Pautke C, Opelz C, Westphal I, Drosse I, Schwager J, et al. Osteonecrosis of the jaw: Effect of bisphosphonate type, local concentration, and acidic milieu on the pathomechanism. J Oral Maxillofac Surg 2010;68: Brunello A, Saia G, Bedogni C, Scaglione D, Basso U. Worsening of osteonecrosis of the jaw during treatment with sunitinib in a patient with metastatic renal cell carcinoma. Bone 2009;44: Hopp RN, Pucci J, Santos-Silva AR, Jorge J. Osteonecrosis after administration of intravitreous bevacizumab. J Oral Maxillofac Surg 2012;70: Fedele S, Porter SR, D Aiuto F, et al. Nonexposed variant of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: a case series. Am J Med 2010;123: Patel S, Choyee S, Uyanne J, Nguyen A, Lee P, Sedghizadeh P, et al. Non-exposed bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a critical assessment of current definition, staging, and treatment guidelines. Oral Dis 2012;18: Schiodt M, Reibel J, Oturai P, Kofod T. Comparison of nonexposed and exposed bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: a retrospective analysis from the Copenhagen cohort and a proposal for an updated classification system. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2014;117: Di Fede, Fusco V, Matranga D, Solazzo L, Gabriele M, Gaeta GM, et al. Osteonecrosis of the jaws in patients assuming oral bisphosphonates for osteoporosis: A retrospective multi-hospital-based study of 87 Italian cases. Eur J Int Med 2013;24: Ku hl S, Walter C, Acham S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws a review. Oral Oncology 2012;48:

32 20. Walter C, Al-Nawas B, Grötz KA, Thomas C, JThu roff JW, Zinser V, et al. Prevalence and risk factors of Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in prostate cancer patients with advanced disease treated with Zoledronate. Europ Urol 2008;54: Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Lia A. Moulopoulos LA, Ioannis Melakopoulos, George Bozas, Vassiliki Koutsoukou, Dimitra Gika, Athanasios Anagnostopoulos, Christos Papadimitriou, Evagelos Terpos, and Meletios A. Dimopoulos. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with Bisphosphonates: Incidence and risk factors. Clin Oncol 2005;23: Yamazaki T, Yamori M, Yamanoto K, Saito K, Asai K, Sumi E, et al. Risk of osteomyelitis of the jaw induced by oral bisphosphonates in patients taking medication for osteoporosis: A hospital-based cohort study in Japan. Bone 2012;51: Vahtsevanos K, Kyrgidis A, Verrou E, et al. Longitudinal cohort study of risk factors in cancer patients of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J Clin Oncol 2009; Boonyapakorn T, Schirmer I, Reichart PA, Sturm I, Massenkeil G Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: Prospective study of 80 patients with multiple myeloma and other malignancies. Oral Oncology 2008;44: Lo JC, O Ryan FS, Gordon NP, et al. Prevalence of osteonecrosis of the jaw in patients with oral bisphosphonate exposure. J Oral Maxillofac Surg 2010;68: Borrromeo GL, Brand C, Clement JG, McCullough M, Crighton L, Hepworth G, et al. A large case-control study reveals a positive association between bisphosphonate use and delayed dental healing and osteonecrosis of the jaw. J Bone Mineral Res 2014;Epub ( /JMR.2179). 27. Solomon DH, Mercer E, Woo SB, Avorn J, Schneeweiss S, Treister N. Defining the epidemiology of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: prior work and current challenges. Osteoporos Int 2013;24: Lee S-H, Chang S-S, Lee M, Chan R-C, Lee C-C. Risk of osteonecrosis in patients taking bisphonates for prevention of osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Osteoporosis Int Online published 17.dec DOI /s

33 29. Barasch A, Cunha-Cruz J, Curro FA, Hujoel P, Sung AH, Vena D, et al. for the CONDOR Collaborative Group. Risk factors for osteonecrosis of the jaws: a case-control study from the CONDOR Dental PBRN. J Dent Res 2011;90: Otto S, Abu-Id MH, Fedele S, et al. Osteoporosis and bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: not just a sporadic coincidence--a multi-centre study. J Craniomaxillofac Surg 2011;39: Jacobsen C, Metzler P, Obwegeser JA, Zemann W, Graetz KW. Osteopathology of the jaw associated with boneresorption inhibitors: what have we learned in the last 8 years? A single-centre experience with 110 patients. Swiss Med Wkly 2012;142:w Otto S, Baumann S, Ehrenfeld M, Pautke C. Successful surgical management of osteonecrosis of the jaw due to RANK-ligand inhibitor treatment using fluorescence guided bone resection. J Craniomaxfac Surg 2013;41: Yarom N, Yahalom R, Shoshani Y, Hamed W, Regev E, Elad S. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bishosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofacial Surg 2004;62: Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65: Wessel JH, Dodson TB, Zavras AI. Zolendronate, smoking, and obesity are strong risk factors for osteonecrosis of the jaw: a case-control study. J Oral Maxillofacial Surg 2008;66: Sarasquete et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide polymorphism analysis. Blood.2008;112: Raje et al. Clinical, radiographic, and biochemical characterization of multiple myeloma patients with osteonecrosis of the jaw. Clin Cancer Res 2008;14: Otto S, Schreyer C, Hafner S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws characteristics, risk factors, clinical features, localization and impact on oncological treatment. J Craniomaxillofac Surg 2012;40:

34 39. Otto S, Pautke C, Hafner S, Hesse R, Reichardt LF, Mast G, et al. Pathologic fractures in bisphosphonate-elated steonecrosis of the jaw-review of the literature andreview of our own cases. Craniomaxillofac Trauma Reconstr ;6: Epub 2013 May Chiandussi S, Biasotto M, Dore F, Cavalli F, Cova MA, Di Lena R. Clinical and diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. Dentomaxillofacl Radiol 2006;35Otto: Otto S, Hafner S, Mast G, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: is ph the missing part in the pathogenesis puzzle? J Oral Maxillofac Surg 2010;68: Donetti E, Gualerzi A, Sardella A, Lodi G, Carrassi A, Sforza C. Alendronate impairs epithelial adhesion, differentiation and proliferation in human oral mucosa. Oral Dis Jun 25. doi: /odi Allen MR, Burr DB. Mandible matrix necrosis in beagle dogs after 3 years of daily oral bisphosphonate treatment. J Oral Maxillofac Surg 2008;66: Pautke C, Kreutzer K, Weitz J, Knödler M, Mu nzel D, Wexel G, et al. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw: A minipig large animal model. Bone 2012; Young-Ah C, Hye-Jung Y, Lee JI, Hong S-P, Hong S-D. Histopathological features of bisphosphonate-associated osteonecrosis: findings in patients with partial mandibulectomies. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiolog 2012;114 : Holzinger D, Seemann R, Klug C, Ewers R, Millesi G, Baumann A, et al. Long-term success of surgery in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (BRONJs). Oral Oncol 2013; Voss PJ, Oshero JJ, Kovalova-Mu ller A, Merino EAV, Sauerbier S, Al- Jamali J, et al.. Surgical treatment of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: Technical report and follow up of 21 patients. J CranioMaxilloFac Surg 2012;40: Schiodt M, Rostgaard J, Oturai P, Steno S, Kofod T. Surgical treatment of bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws significantly reduces pain. Int. Association for Oral & Maxillofacial Surgery Biannual Congress, ICOMS13, Barcelona, Spain. October 24-27,

35 49. Marx RE,Cillo JE, Ulloa JJ. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing,and treatment. J Oral Maxillofacial Surg 2007;65: Yazdi P, Schiødt M. Tandekstraktioner på patienter i bbisfosfonatbehandling. (Guidelines for tooth extractions on patients in bisphosphonate treatment. Tandlægebladet (Danish Dental J) 2013;117: Koka S, Babu NMS, Norell A. Survival of dental implants in post-menopausal bisphosphonate users. J Prosthodont Res 2010;54: