Tumorbiologi. Individuelt studieforløb. Kandidatuddannelsen i Folkesundhedsvidenskab. Københavns Universitet. Forårssemesteret 2003

Størrelse: px
Starte visningen fra side:

Download "Tumorbiologi. Individuelt studieforløb. Kandidatuddannelsen i Folkesundhedsvidenskab. Københavns Universitet. Forårssemesteret 2003"

Transkript

1 Individuelt studieforløb Kandidatuddannelsen i Folkesundhedsvidenskab Københavns Universitet Forårssemesteret 2003 Tumorbiologi Antal anslag med mellemrum (eksklusiv tabeller, figurer, noter, indholdsfortegnelse, forside og referencer): = 20,38 sider Vejleder: Lektor Bente Stallknecht Eksamensnummer 21 Afleveret den 4. juni 2003

2 Indholdsfortegnelse 1. Indledning Den normale celle Nomenklatur Molekylærbiologi egenskab: Selvtilstrækkelighed af vækstsignaler egenskab: Ufølsomhed for væksthæmmende signaler egenskab: Undgå programmeret celledød (apoptose) egenskab: Ubegrænset celledeling egenskab: Tiltrække blodårer (angiogenese) egenskab: Vævsinvasion og metastasering En samlet model? Et case-studium - mammacancer egenskab egenskab egenskab egenskab egenskab egenskab En samlet model Konklusion Referencer

3 1. Indledning Cancer er en udbredt og i mange tilfælde fatal sygdom. I 1999 fik danskere stillet diagnosen 1 og døde af en cancersygdom 2. Dette betyder at cancer samlet set er den hyppigste dødsårsag i Danmark 2. Formålet med denne opgave er at få et indblik i de biologiske forandringer, der sker under onkogenesen *. Men lad det være sagt med det samme: En grundig gennemgang vil ikke være mulig! Netop dette forskningsfelt har udviklet sig eksplosivt de sidste årtier 3 og i denne opgave vil jeg kun kunne ridse i overfladen. Det skal også nævnes at selve produktet (denne opgave) ikke har været det væsentligste i kursusforløbet. Det har derimod været at læse biologiske artikler om cancer for at få en forståelse af onkogenese. I opgaven vil pladshensynet derfor komme til at spille en central rolle. Det har bl.a. medført at flere grundlæggende ting ikke præsenteres, men blot antaget kendt. Dette vil gælde elementer, der er blevet præsenteret på det obligatoriske kursus på Folkesundhedsvidenskab. Opgaven vil være opbygget med hovedvægt på cancerens molekylærbiologi (afsnit 4), men inden dette vil jeg præsentere fire emner, der er nødvendige at berøre inden molekylærbiologien (afsnit 2) og opstille en cancer-nomenklatur (afsnit 3). Disse to afsnit vil altså være springbræt for afsnit 4. I afsnit 5 vil jeg sammenholde fundene i en samlet model. Dette afsnit skulle således samle trådene og give afsæt til en præsentation af en enkelt cancerform: Mammacancer (afsnit 6). I dette afsnit vil begrebsapparatet blive benyttet på den hyppigst forekommende cancer hos kvinder i Danmark. Grunden til at det netop er denne cancerform, der vil være i fokus er at den vil spille en central rolle i mit kommende speciale. Opgaven afrundes i afsnit 7 med en konklusion. * Onkos betyder masse eller tumor og genesis begyndelse. 3

4 2. Den normale celle I dette første afsnit vil jeg præsentere fire emner, der er nødvendige at berøre inden den videre beskrivelse af cancerens molekylærbiologi: Gener, cellecyklus og cellecyklus-proteiner, epitelvæv og mutationer. Kroppen består af milliarder af celler, og der bliver hele tiden dannet nye, som erstatter dem, der ødelægges eller slides op. På den måde kan blod, hud og slimhinder gendannes og sår heles, så organismen vedligeholdes og vokser. Hele processen styres nøje af cellernes arveanlæg. DNAs funktion er at initiere og kontrollere proteinsyntesen. Dette er centralt for forståelsen af cancerceller, der er a disease of our genes 4. Cancer opstår på grund af mutation i generne, så visse proteiner ikke dannes, de forkerte proteiner dannes eller for mange proteiner dannes. Disse mutationer kan påvirke homeostasen. Cancer beskrives som en cellecyklussygdom med ukontrolleret eller upassende celledeling (proliferation) 5. Cancerceller deler sig hyppigere end organismens behov. Proliferation deles i fire faser: G 1 : Vækst og forberedelse af kromosomerne til replikation S: DNA-syntese G 2 : Forberedelse til mitosen M: Mitose Forskellige celletyper deler sig med vidt forskellige hastigheder og forskellene ses ved forskellige længder af G 1, da længden af S, G 2 og M stort set er ens for alle celletyper 5. Der findes en yderligere fase, G 0, hvor cellen ikke er under deling. I en cellecyklus foregår altså vækst og replikation, men også kontrol af at det er foregået korrekt. I cellecyklus-modellen bliver kontrollen begrebsliggjort ved fire kontrolpunkter; et i hver fase. Man forestiller Arveanlæg henviser i denne opgave til de proteinkodende gener, dvs. de nuklinsyresekvenser, der er nødvendig for syntesen af visse proteiner. Dermed er generne lokaliseret i DNA-molekylerne (desoxyribonukleo-acidum), dvs. at en specifik DNA-sekvens koder for et specifikt protein 98. Kromosomer er i denne sammenhæng tæt snoede DNA-molekyler. 4

5 sig at der i alle fire faser findes et kontrolpunkt inden cellen begiver sig videre ind i næste fase 6. Regulatorerne af om cellecyklus skal fortsætte forbi et kontrolpunkt har tiltrukket interesse inden for cancerforskning. De primære regulatorer er tre proteinfamilier: Cykliner, cyklin-afhængige kinaser (CDK) og CDK-hæmmere (CKI). Cyklinerne er karakteriseret ved en cyklisk adfærd (deraf navnet), således at syntesen af de forskellige cykliner er konstant og at der derved sker en løbende ophobning gennem cellecyklus. På visse tidspunkter i cellecyklus (forskellige tidspunkter for de enkelte cykliner) sker der en destruktion, hvorefter koncentrationen opbygges igen. CDK derimod har en konstant koncentration gennem cellecyklus. Kinaserne er dog ikke effektive før de bindes med specifikke cykliner. De enkelte cykliner bindes med specifikke CDK og derved kommer de enkelte CDK til at spille forskellige roller gennem cellecyklus. Det er altså cyklin-cdk-komplekserne, der medvirker til reguleringen af cellecyklus. Man kan skelne mellem cyklin-cdk-komplekser, der er forbundet med overgangen mellem G 1 og S og komplekser, der er forbundet med mitosen 5. I den første gruppe findes cyklin D og E, der bindes til CDK2, 4 og 6. I den anden gruppe er cyklin A og B, der bindes til CDK1. Denne opdeling er ikke helt korrekt, hvilket også fremgår af figur 2.1, da cyklin A indgår to steder alt afhængig af hvilken CDK den bindes til. Figur 2.1. Cyklin-kompleksers indvirkning under cellecyklus (fra Musunuru 5, side 41). 5

6 Det skal bemærkes at der findes flere cykliner og CDK end de netop nævnte, men at deres rolle i cellecyklus ikke er endeligt bestemt 5. Det skal også bemærkes at flere af cyklinerne består af flere undertyper. Forskellene mellem disse vil i opgaven blive fremhævet, hvor det er nødvendigt. Den sidste familie er CKI, der hæmmer virkningen af cyklin-cdkkomplekserne 7, hvor der skelnes mellem to grupper: CIP/KIP-familien, der består af p21, p27 og p57 (navnene refererer til proteinernes molekylære vægt). Denne familie hæmmer cyklin-cdk-komplekser med cyklin A, D og E. INK4-familien, der består af p15, p16, p18 og p19. Denne familie har fået navn efter deres inhiberende effekt på CDK4, men påvirker også CDK6. Disse tre protein-familier spiller en central rolle i cancer-udvikling, men som det vil fremgå af afsnit 4 er det nødvendigt at anskue dem i sammenhæng med andre molekylærbiologiske elementer. Man ved at cancer potentielt kan opstå i alle celletyper, men langt hovedparten af tumorer opstår i epitelvæv. Epitelvæv består af cellelag, der giver beskyttelse til kroppens ydre og indre overflader. De spiller en vigtig regulerende rolle, fordi alt hvad der skal ind i kroppen skal gennem dem. Epitelvævet kan bestå af et lag af celler (simpelt epitel) eller flere lag af celler (stratificeret epitel). Det inderste lag er typisk forbundet med basalmembranen. Epitelvæv klassificeres i tre typer efter cellernes form: Plade- (squamous), kubisk- (cuboidal) og cylinderepitel (columnar). Visse specialiserede epitelceller kan være samlet i kirtler, der f.eks. kan udskille enzymer. Dette gælder dog kun for tumorer blandt voksne (over 80% af tumorer blandt voksne har oprindelse i epitelvæv), da pædiatriske tumorer i højere grad har oprindelse i blod, lymfe eller nervevæv. Kun ca. 9% af børnetumorer har oprindelse i epitelvæv 9. 6

7 Figur 2.2 viser stratificeret epitelvæv: Yderst (venstre) ses pladeepitelvæv og under disse findes flere lag af celler, der vil blive skubbet ud når de yderste celler går til grunde. Inderst mod basalmembranen findes det basale cellelag, der ved deling giver ophav til de yderste celler. I epitelvævet er ingen blodårer eller lymfekar. Herunder er basalmembranen, der adskiller epitelvævet fra det underliggende bindevæv, der er rigt forsynet med blodårer og lymfekar. Figur 2.2. Epitelvæv i spiserøret. Som beskrevet koder DNA for proteiner, dvs. rækkefølgen af aminosyrer i proteinet. Sker der ændring i genets kode vil rækkefølgen ændres. En ændring i et gen, der videreføres til næste cellegeneration, kaldes genmutation. Langt hovedparten af mutationer videreføres dog ikke, da cellen under celledeling kontrollerer og reparerer skader på DNA. Mutationer kan ske ved påvirkning af miljømæssige stoffer (f.eks. ultraviolet stråling eller genotoksiske kemikalier), af biprodukter ved normal cellulær metabolisme eller ved at kemiske bindinger i DNA opløses under fysiologiske betingelser 4. Når der sker mutationer uheldige steder får det konsekvenser for genproduktet, proteinet, ved at det får en ny aminosyresekvens, så det enten mister sin funktion, får en ny funktion eller bliver hyperaktivt. Det er kun mutationer i særlige gener, der kan være onkogene (cancergener). 7

8 Da der hele tiden sker celledelinger er der også en betydelig risiko for at udvikle blivende genmutationer. På trods af det optræder der kun få DNA-skader, der bliver vedvarende mutationer. Årsagen er dels et effektivt reparationssystem i cellen og dels et selvmordsprogram, der aktiveres når skaden ikke kan repareres (apoptose). Mindst fire, delvist overlappende, reparations-pathways findes (se Hoeijmakers 4 ). Ved en mutation kan der altså ske en af tre ting: 1) DNA-skaden rettes og cellen fungerer normalt, 2) DNA-skaden rettes ikke og cellen dør eller 3) DNA-skaden forårsager en mutation, der videreføres til næste cellegeneration. Den tredje mulighed sker ved onkogenese, men også ved aldring eller visse medfødte sygdomme. Mangler i et eller flere reparationssystemer øger hyppigheden af mutationer i DNA. Dette er også fundet associeret med visse cancerformer, f.eks. mutationer i generne MLH1 og MSH2, der disponerer for udvikling af coloncancer. Efter at have præsenteret disse emner vil cancernomenklaturen blive præsenteret. 8

9 3. Nomenklatur Cancer betyder krabbe på latin, da man i antikken så at cancervæv strakte sig ind i normalt væv ligesom en krabbeklo. Tumor, der ofte benyttes om cancer, betyder masse. Begrebet gælder uanset om massen har inflammatorisk, patologisk eller fysiologisk oprindelse. Et tredje begreb er neoplasme, der betegner væv, der vokser abnormt og ikke opfylder brugbare eller nødvendige funktioner for værtsorganismen. Både tumor og neoplasme dækker således bredt. Normalt skelnes mellem benigne (godartede) og maligne (ondartede) tumorer/neoplasmer. Benigne opstår når normale celler deler sig for meget, hvilket kaldes hyperplasi **. Benigne tumorer/neoplasmer spreder sig ikke til andre organer og må ikke forveksles med cancer. De kan forsvinde af sig selv eller blive siddende. Her kan de give irriterende gener (f.eks. forstoppelse i tarmen) eller være livstruende, hvis de presser på sårbart væv (f.eks. i hjernen). I en malign tumor er cellerne derimod ikke normale. Cellerne deler sig for meget og de får en unormal form og indbyrdes placering. Dette kaldes dysplasi. Hvis denne udvikling fortsætter vil dysplasi efterfølges af karcinoma in situ, som er en malign tumor, der ikke er vokset gennem basalmembranen. Hvor normale celler begår selvmord, hvis de er syge, fortsætter cancerceller med at dele sig. Bliver de ikke behandlet kan de vokse ind i de nærtliggende organer. Når tumoren bryder igennem det omkringliggende væv (f.eks. basalmembranen), er der tale om invasiv cancer. Hvis cancercellerne når blod- eller lymfebanen kan de blive ført videre rundt i kroppen og vokse i andre organer. Dette kaldes metastase. Neo betyder ny og plasi dannelse. ** Betyder for meget dannelse. Dårlig dannelse. Betyder en malign tumor med oprindelse i epitelvæv på sin rette plads. Betyder omflytning. 9

10 Cancer kan i princippet opstå i alle kroppens celler. Ved navngivelsen af en tumor er hovedreglen at det sker med henvisning både til organet, hvor canceren er opstået samt om tumoren er benign eller malign. Endelsen -oma betyder tumor af og når endelsen kun er dette henviser det til benigne tumorer. Tre endelser beskriver en malign tumor: Karcinoma, sarkoma og blastoma. Karcinoma henviser til en malign tumor med oprindelse i epitelvæv, sarkoma til en malign tumor fra bindevæv, mens en gruppe af maligne børnetumorer har endelsen blastoma 8. Det er karcinomer, der er den langt hyppigste cancertype 9. Det skal bemærkes at denne nomenklatur har visse undtagelser, f.eks. melanoma, der er en malign tumor med oprindelse i pigmenteret hud. 10

11 4. Molekylærbiologi Gennem de sidste årtier har cancerforskning givet en stadig større og mere kompleks viden. Cancer beskrives som en sygdom, der involverer mange molekylærbiologiske forandringer. Disse ændringer fra normal til malign celle vil være omdrejningspunktet i dette afsnit. Kompleksiteten kan enten beskrives med en stor detaljerigdom og mange nuancer, der skaber et indtryk af kompleksiteten. Eller den kan beskrives ud fra nogle få og (relativt) enkle principper, der så eventuelt kan suppleres med flere detaljer. Formålet med nærværende opgave vil ikke være at beskrive al viden om de enkelte onkogener, cykliner, integriner, etc. (det vil kræve flere bøger), men vil derimod være at skabe et overblik, der så kan bruges som en begrebsramme de enkelte proteiner kan indplaceres i. Begrebsrammen vil indeholde seks dimensioner, som går igen ved mange cancertyper 3; Den bagvedliggende idé til denne skematisering er ældre. Foulds beskrev i 1954 cancer som en sygdom, der udvikles progressivt fra normale celler via en serie af præmaligne tilstande til invasiv cancer 13. Denne opfattelse er blevet underbygget af studier, der viser at maligne celler har flere mutationer 10. Det diskuteres stadig om disse egenskaber er nødvendige og/eller tilstrækkelige og om de genfindes ved alle cancer-former. Dette vil jeg ikke berøre i nærværende opgave, men blot understrege at modellen ikke har status som sikker viden. De seks egenskaber kan ses i tekstboks 4.1. Tekstboks 4.1. Cancercellers seks egenskaber 1. Selvtilstrækkelighed af vækstsignaler 2. Ufølsomhed overfor væksthæmmende signaler 3. Undgå programmeret celledød (apoptose) 4. Ubegrænset celledeling 5. Tiltrække blodårer (angiogenese) 6. Vævsinvasion og metastase 11

12 Hver af disse ændringer i maligne celler repræsenterer en succesfuld overlevelsesevne, som en normal celle ikke evner. De seks egenskaber vil blive gennemgået i det følgende. 1. egenskab: Selvtilstrækkelighed af vækstsignaler Normale celler er afhængige af vækstsignaler for at kunne begive sig fra hvilefase (G 0 ) til en aktiv proliferativ fase. Cancerceller adskiller sig fra denne afhængighed, da de udviser en markant reduceret afhængighed af eksogen vækststimulation. Dette skyldes både at cancerceller genererer en betydelig andel af vækstsignaler selv samt at de begynder celledeling ved en lavere påvirkning af vækstfaktorer. Denne uafhængighed bryder med en væsentlig homeostatisk mekanisme, der normalt medfører en passende opførsel af celler i et væv. Onkogener modulerer netop denne egenskab ved cancerceller. Et onkogen er et muteret proto-onkogen. Proto-onkogeners funktion er regulering af normale cellers vækst og differentiering og indgår i signaleringen fra det ekstracellulære rum til cellekernen. Gennem en kaskade af begivenheder bliver et eksternt signal ført gennem cellemembranen og ind til kernen og skaber derved en respons oftest gennem specifikke ændringer af transkriptionen. De enkelte protoonkogener indgår specifikke steder i denne kaskade. Se tabel 4.1. (Proto)onkogens funktion Vækstfaktor Vækstfaktorreceptor Intracellulært signalprotein Genreguleringsprotein Eksempel PDGF TGFα Beskrivelse Cancerceller kan selv skabe og udskille vækstfaktorer, der påvirker egne receptorer (autokrin signalering) Cancerceller kan have receptorer, der erbb-1 Integriner signalerer uden vækstfaktor ras I cancerceller kan et signalprotein afsende vækststimulerende signaler uden aktivering af en receptor Myc Et genreguleringsprotein kan aktivere et specifikt vækst- og delingsgen uden stimulering fra et signalprotein Andre proteiner Bcl-1 Bcl-1 koder cyklin D1 MDM2 (cellecyklusprotein) og MDM2 er antagonist til p53 Tabel 4.1. Proto-onkogener og onkogener klassifikation i forhold til deres funktionelle rolle. Omskrevet fra McKinnell 8, side

13 Tabel 4.1 er en forsimpling, men giver dog et indtryk af hvor onkogener kan påvirke signalvejen fra det ekstracellulære miljø til proteinsyntese eller celledeling. Den første gruppe onkogener fremtvinger afvigende produktion og udskillelse af vækstfaktorer. Mens de fleste vækstfaktorer, der fremmer celledeling og vækst, udskilles af en celle for at fremme celledeling hos en anden celle (parakrin eller endokrin signalering) formår cancerceller ofte at udskille vækstfaktorer de selv responderer på (autokrin signalering). Et eksempel er TGFα ***, der udskilles fra karcinomer. Denne fremmer deling og kan binde sig til samme cancercelle, der udskilte dem. En anden type onkogener kan ændre membranbundne receptorer, så de får en unormal funktion. En afvigende proteinstruktur kan afsende vedvarende signaler til cellekernen uden at der bindes et signalstof til receptoren. Et eksempel er erbb-1 receptoren for EGF, der fremmer deling af flere typer epitelvæv. En anden gruppe membranbundne proteiner er integriner, der er receptorer som bindes til den ekstracellulære matrix (ECM) 14. Ved binding til specifikke dele af ECM fikseres cellen, men fremmer desuden at signaler sendes ind i cytoplasma, der påvirker celleadfærd f.eks. aktivering af celledeling 15;15. Den tredje gruppe koder for proteiner, der indgår i signalvejen fra cellemembranen til kernen. Et eksempel er ras-familien, der er lokaliseret på indersiden af cellemembranen, hvor den ved aktivering videresender receptor-medierede stimuli 16. Et muteret ras-gen kan medføre, at der konstant afsendes signal til kernen uafhængigt af signal fra receptoren. Det er vist at ras signaleringen påvirker cellecyklus gener (f.eks. cyklin D1 og E) 17. Den fjerde gruppe proto-onkogener koder for proteiner, der indgår i genreguleringen i kernen. Heriblandt findes myc-familien. Normalt fremstilles myc kun når cellen stimuleres med en vækstfaktor, men ved flere cancerformer er koncentrationen af myc vedvarende forhøjet 18. myc påvirker celledeling på flere måder 18 : Ved at aktivere *** Transforming Growth Factor α. Epidermal growth factor. 13

14 cyklin/cdk-komplekser 19 (f.eks. medfører c-myc en hurtig stigning i transkription af CDK4 20 og aktivering af kinaser associeret med cyklin D1 og E), ved at aktivere E2F-afhængig transkription 21 (se næste afsnit) og ved at regulere proteinsyntese i celler positivt. Den femte gruppe indvirker ikke et specifikt sted i signalvejen. Bcl-1 spiller en rolle i sammenhæng med cyklin D1 22 og MDM2 er tæt forbundet med tumorsuppressorgenet p53 (se næste afsnit). Ud over disse onkogener er også cellecyklusproteinerne centrale. Cyklin A vil umiddelbart være speciel interessant, da den er involveret i både overgangen fra G 1 til S-fasen samt under mitosen, men der findes kun få studier der viser en sammenhæng mellem cyklin A og cancer 5. Cyklin A/CDK2 spiller en væsentlig rolle ved initieringen af DNA-replikation samt ved kontrol af at kun en DNAreplikation gennemføres per celledeling. Under mitosen er cyklin As rolle stadig uklar, men proteinet spiller måske en rolle i stabilisering af cyklin B 23. Cyklin Bs rolle under mitosen er stadig uklar 5 24 og der er ikke fundet en sammenhæng mellem cyklin B og cancer 5. D-type cykliner (D1, D2 og D3) spiller en afgørende rolle ved kontrolpunktet i G Det er vist at cyklin D1 og D2 er forbundet med flere cancerformer 5;22, men visse studier viser at effekten af D1 og D2 ikke er ens 26 og at effekten af D2 ikke er ens for forskellige cancertyper 27. Som beskrevet ovenfor regulerer c-myc cyklin D 19. E- type cykliner er fundet associeret med flere cancerformer, men sammenhængen med onkogener er stadig uklar 5. Sammenhæng mellem CDK og cancer stemmer i større eller mindre grad overens med de resultater, der netop er fremstillet for cyklinerne. D-type cykliner kombineret med CDK4 og 6 er aktive i starten og slutningen af G 1 -fasen, mens cyklin E/CDK2 aktiveres i slutningen af G 1 og ved inaktivering af prb (se næste afsnit) 28. Desuden er cyklin D/CDK4 og 6 ofte overaktivt ved onkogenese, mens cyklin E/CDK2 sjældent spiller en aktiv rolle i onkogenesen. Et andet studie 25 fremhæver at cyklin D og E spiller forskellige roller i overgangen, således at cyklin D/CDK4 og 6 spiller en central rolle, men at cyklin E/CDK2 støtter ved inaktivering af prb. De foregående sammenhænge kompliceres dog yderligere af at et cyklin påvirker andre cykliner. Et eksempel er cyklin D-afhængige 14

15 kinaser (CDK4 og 6), der via flere medierende faktorer, påvirker cyklin A og E 25. Den sidste gruppe er CKI. Ændringer i CIP/KIP hæmmerne er sjældne i cancer, men det er vist at de inaktiverer cyklin E/CDK2 komplekser 28. Selvom der findes flere studier, der viser at p27 har en betydning for udvikling af f.eks. leukæmi og lymfomer, viser hovedparten af studier ikke ændringer af p27 5. INK4-familien binder specifikt til CDK4/6 og hæmmer dermed aktivering af cyklin D. p16 er den regulator, der oftest er ændret ved cancer 5. p16 bindes til CDK4/6 og driver derved cellen ud i G 0 eller stopper cellen i G Vi ved altså nu at cancerceller kan påvirke sig selv til vækst uafhængigt af eksterne stimuli. At cancercellen er fuldstændig uafhængig af omgivelserne er dog ikke korrekt. Man skal derimod anse cancercellen som en celle, der bruger omgivelserne til sit eget bedste. En succesfuld cancercelle er en celle, der kan påvirke naboceller (også ikke-maligne) til at udskille vækstfremmende faktorer 29. Disse celler udvikles sammen med cancercellerne for at støtte med vækstsignaler 30 og studier viser at betændelsesceller tiltrukket til områder med cancervæv kan fremme cancerceller egenskab: Ufølsomhed for væksthæmmende signaler Tumorsuppressorgener (herefter TSG) koder for proteiner, der bremser normale cellers vækst og deling. Mutation af disse gener kan medføre at de enten ikke koder for de korrekte proteiner eller at proteinerne inaktiveres. Dermed ophører en central kontrolmekanisme. En gruppe TSG blokerer signalvejen fra membranbundne receptorer til kernen. To eksempler er DCC, der er relateret til cellulære adhæsions receptorer og NF-1, der bindes til ras, så det ikke kan stimulere til vækst. Celler der mangler NF-1 mangler derfor en hæmmer af ras, der derved vedbliver med at sende signaler til kernen. Forkortelse for Deleted in Colorectal Carcinoma. Receptorer, der binder celler til naboceller. 15

16 En anden gruppe af TSG blokerer kerneproteiner. To centrale er p53 og prb. Inaktive former af disse findes i mange cancerformer og det er foreslået at alle cancere enten mangler den ene eller begge 32. Effekterne af de to TSG vil i det følgende blive præsenteret. **** Retinoblastoma-proteinet (prb) blev først fundet ved en sjælden arvelig børnecancer, hvor børn i en tidlig alder fik bindevævscancer i begge øjne. Forekomsten af Rb-mutationer i hovedparten af menneskelige tumorer er lav. Hvad der derimod gør prb interessant er at proteinet regulerer E2F i tidlig G E2F spiller en væsentlig rolle i at bringe cellen gennem cellecyklus. Tidligt i G 1 er prb og E2F bundet, men gennem G 1 inaktiveres prb af cyklin/cdkkomplekser, hvilket medfører at prb s affinitet for E2F falder. E2F påvirker derefter gener, der muliggør at cellen fortsætter fra G 1 til S- fasen. Herved fremstår prb som en medierende faktor fra cyklin/cdk-komplekset og til aktiveringen af E2F 33. Men cyklin/cdk-komplekset hæmmes af CKIs. Specielt INK4-familien påvirker cyklin D, der er aktiv i starten af G 1. Se figur Figur 4.1. CKI hæmmer cyklin-komplekser, der hæmmer prb. p53 er ofte muteret i cancer og det er at de fleste cancere enten har en defekt i p53 eller i signalvejen til aktivering af p53 ved onkogen stimulation 34. p53 aktiveres ved cellulært stress (f.eks. DNA-skade, aktivering af onkogener eller hypoksi 35 ) og skal ses i sammenhæng med proto-onkogenet MDM2. I ikke-stressede celler er p53 effektivt undertrykt, hvilket hovedsageligt skyldes MDM2. MDM2 virker på den ene side som en effektfuld antagonist til p53 ved fysisk at binde sig eller ved at skabe protease-medieret svækkelse af p På den anden side er MDM2 et mål for p53s aktivitet. Netop denne samtidige hæmning af hinanden kaldes for det basale p53-mdm2 **** Jeg må dog fremhæve at det af pladshensyn har været nødvendigt at tegne et stærkt forenklet billede. En familie af transskriptionsfaktorer. Prote(in)aser er en fællesbetegnelse for enzymer, der spalter specifikke proteiner. 16

17 loop 36. Dette loop vil vægte til fordel for MDM2 hos en ikke-stresset celle, dvs. p53 er inaktivt i den ikke-stressede celle. Når cellen stresses sker der en forskydning i det basale p53-mdm2 loop. Det sker på flere måder, hvoraf kun en skal præsenteres her. Den bedst forståede mekanisme inkluderer ARF TSG. ARF binder sig til MDM2 og hæmmer dets aktivitet, hvilket igen frisætter p53 fra denne hæmning. Flere onkogener er blevet fundet at aktivere p53 via ARF, deriblandt myc, ras og E2F(1) (f.eks. fremmer ras ARF, der hæmmer MDM2, der derefter mindsker hæmningen af p53, som derfor aktiveres) 36. p53 kan medføre flere ting: Cellecyklus kan stoppes, apoptose kan gennemføres eller p53 kan medvirke til reparation af DNA-skader. Hvad der vælges afhænger bl.a. af koncentrationen af p53. Høj koncentration medfører apoptose 34 (se næste afsnit). Men prb og p53 er også koblet på flere måder. Den første er E2F, da et inaktivt prb fremmer E2F-transkriptionsfaktorens aktivitet. Samtidig har studier vist at E2F også fremmer ARF, som igen hæmmer MDM2, hvilket i sidste ende aktiverer p En yderligere kombination sker også over E2F og ARF, da høj ras-aktivitet både fremmer E2F og ARF aktivitet, der igen hæmmer MDM2 og p53 bliver derfor aktiveret. Det samme gælder for myc, der påvirker E2F 37. Pga. disse mekanismer vil muterede TSG medføre at celler vil fortsætte proliferation i situationer, hvor værtsorganismen ikke har behov for det. 3. egenskab: Undgå programmeret celledød (apoptose) Flercelleorganismer er afhængige af forskellige celletypers funktion. Når organismen er færdigudviklet behøver kroppen at bevare og forny disse celletyper, hvilket sker ved en konstant celledeling og død 38. Som beskrevet i de to foregående afsnit er proliferation en stærk reguleret proces. Reguleringen af celledød er en ligeså kompleks proces. Der findes grundlæggende to former for celledød: Nekrose og apoptose. Nekrose er en passiv proces, der f.eks. kan ske ved mekanisk skade eller forgiftning. Cellen svulmer op, 17

18 plasmamembranen går i stykker og organellerne i cytosolen løber ud i det ekstracellulære rum, hvilket resulterer i inflammation. Apoptose derimod er en aktiv proces, der foregår ved at cellen skrumper ind, cellemembranen omdannes til blærer, cellekernen fragmenterer og DNA opsplittes. Herefter omdannes cellen til små vesikler (apoptotic bodies), der optages af fagocytter. Herved undgås inflammation 39. Generelt skelner man mellem to pathways ved apoptose 40 : 1. Den ydre pathway 2. Den indre pathway Ved den ydre pathway aktiveres apoptose via membranbundne death receptors, der påvirkes af ekstracellulære signalstoffer, f.eks. TNF ***** og FasL 41. Disse bindes til specifikke receptorer, der sender signal ind i cellen, der fremmer visse caspaser. Disse udløser andre caspases, der eksekverer apoptosen gennem selektiv destruktion af cellulære organeller og DNA 10. Det skal bemærkes at kaskaden kan hæmmes flere steder, hvilket ikke vil blive beskrevet her (se eventuelt French 42 ). Et eksempel kan ses i figur 4.2. Figur 4.2. En ydre pathway, der medfører apoptose. Ved både den ydre og den indre pathway spiller mitokondria ofte en central rolle 43;44. Ved påvirkning eksternt kan den aktiverede caspase 8 udover at aktivere caspase 3, 6 og 7 også påvirke mitokondrier til at udskille cytokrom c, der igen aktiverer caspase 9, som aktiverer apoptose 40. Udskillelsen af cytokrom C sker ved at mitokondriernes yderste membran bliver permeabel for proteiner, der findes i intermembranøse rum (heriblandt cytokrom C) samtidig med at den inderste membrans transmembrane potentiale formindskes. I dette tilfælde er den indre pathway relevant, der aktiveres ved f.eks. DNA- Den indre pathway kan desuden skilles mellem pathways, der involverer caspases og pathways, der ikke involverer disse 45. Det vil fremgå i den videre beskrivelse. ***** Tumor necrosis factor, som den overraskende hedder! En familie af intracellulære proteaser. 18

19 skader. Som beskrevet i det foregående afsnit vil p53 blive aktiveret ved DNA-skader, der herefter vil aktivere bax (et pro-apoptotisk medlem af bcl-2 familien; se nedenfor), der igen påvirker mitokondrier til at udskille cytokrom C 34. En anden indre pathway inddrager ikke caspaser, men virker direkte på cellekernen 45. Eksempler i denne gruppe er AIF og endonuclease G, der også udskilles fra mitokondrias intermembranøse rum. En anden gruppe af proteiner er bcl-2 familien, der både er proapoptotiske (f.eks. bax og bak), anti-apoptotiske (bcl-2 og bcl-x) og nogle der gør cellen mere følsom for apoptose-stimuli (BH3 proteinerne). Bcl-2 familien optræder som kontrolproteiner af apoptose-signaler. Skematisk er pathways og proteiner opstillet i figur 4.3. Figur 4.3. Oversigt over forskellige pathways til apoptose. Apoptosis-inducing factor. 19

20 4. egenskab: Ubegrænset celledeling Selv med de tre ovenstående egenskaber vil en cancercelle møde endnu en barriere: At celler kun kan dele sig et endeligt antal gange. Denne begrænsning sker sandsynligvis uafhængigt af celle-til-celle signaler 10. Når en celle har delt sig et antal gange (ca gange for humane celletyper 3 ) stopper delingen, en fase kaldet senescence. Dette stop kan dog overkommes ved at TSG prb og p53 hæmmes, hvorved cellen kan fortsætte deling indtil den når ind i en fase kaldet krise 46. I denne fase kan cellen ikke længere dele sig og vil derfor senere hen undergå apoptose. Denne proces forklares ved at der ved hver celledeling mistes et stykke af den yderste del af kromosomet kaldet telomer. Efter et vist antal celledelinger har cellen ikke længere mulighed for deling, fordi telomer er blevet for kort (senescense). Telomer kan altså forstås som et slags replikometer 47, der styrer antallet af gange en celle kan dele sig. I denne fase stopper cellen i G 1 -fasen. Inaktivering af p53 og prb medfører at cellen kan komme fra G 1 til S, hvilket medfører at cellen stadig kan dele sig i senescence. Celler mister dog stadig telomer ved hver deling, hvilket efter endnu nogle delinger medfører at cellen går ind i krisefasen 46. I denne fase vil cellen ikke længere kunne dele sig og vil derfor gennemføre apoptose efter et stykke tid. Se figur 4.4 for at vise sammenhængen mellem længden af telomer og antallet af celledelinger. Figur 4.4. Sammenhæng mellem antal celledelinger og længden af telomer (fra Bryan 48 ). Normale celler vil således kun kunne dele sig et endeligt antal gange. For at overkomme forkortelsen af telomer kan menneskelige celler danne enzymet telomerase, der bevirker at telomer forlænges. Ved at danne dette enzym kan cancercellen overkomme barrieren og opnå 20

21 evnen til ubegrænset deling 3. Disse celler kaldes udødelige celler 10. Det er fundet at telomerase er hæmmet i normalt menneskeligt væv, men aktiveret i cancer, hvor det foreslås at udødelige celler er en nødvendighed for tumorvækst 49. Forekomsten af aktivt telomerase er blevet fundet i langt hovedparten af cancere 50 og samtidig er det vist at aktiviteten af telomerase er korreleret med cancer-sygdommens aggressivitet 3. Mekanismen bag og selve kontrollen af telomerase er ikke endeligt forstået, men flere onkogener og TSG er fundet at indgå i denne kontrol (f.eks. m-myc, p53, prb, Bcl-2) 51. Se f.eks. Greider 52 for en diskussion af sammenhængen mellem myc, HPV og telomerase. 5. egenskab: Tiltrække blodårer (angiogenese) Oxygen og næringsstoffer er nødvendig for alle celler i kroppen og spredes gennem et tæt net af blodårer. Ved tumorvækst er det nødvendigt at nye blodårer tiltrækkes, så alle celler i tumoren ernæres tilstrækkeligt 10. Angiogenese er en proces, hvor nye blodårer knopskyder ud fra allerede eksisterende blodårer 53, der er reguleret af pro- og anti-angiogene faktorer. Angiogenesens centrale rolle ved udvikling og vækst af tumorer har været kendt i flere år uden at mekanismerne var endeligt forstået. Hvis en tumor skal vokse over 2-3 mm 3 er det nødvendigt at udvikle et tæt netværk af blodårer i tumoren til forsyning af cancercellerne samt til afgivelse af affaldsstoffer. I hurtigtvoksende tumorer vil blodårer ofte ikke dannes hurtigt nok til at tumorens inderste celler når at få energi og ilt nok. Derfor vil en tumor ofte fremstå med levende celler yderst og døde celler inderst. Nyere resultater viser dog, at hypoksi har flere konsekvenser, f.eks. en mere aggressiv tumortype, udskillelse af flere vækstfaktorer og større tendens til metatastasering 54. Hypoksi-initieret angiogenese starter med at tumoren udskiller proangiogene faktorer, der diffunderer gennem det nærtliggende væv og binder sig til receptorer på endotelceller i nærtliggende blodårer. Human papilommavirus. 21

22 Dette aktiverer endotelcellerne til at producere enzymer, der opløser basalmembranen, der omslutter blodåren. Endotelcellerne deler sig og udvikler blodåren gennem hullerne i basalmembranen i retning mod tumoren. Adhæsionsmolekyler (f.eks. integriner) fastholder de nye endotelceller samtidig med at andre enzymer opløser væv foran blodåren i bevægelsen fremad. Samtidig med dette remodelleres vævet omkring blodåren. Endelig dannes glat muskulatur omkring blodåren, så det er muligt at regulere blodårens dilationsgrad. 10;53;55 I processen indgår flere faktorer. En gruppe af pro-angiogene vækstfaktorer er VEGF ******. VEGF A-E binder til membranbundne receptorer (VEGFR 1-3) på endotelcellerne og udløser forskellige effekter: Initiering af angiogenese, lavere permeabilitet af blodårerne og kontrol af væksthastigheden 56. VEGF suppleres af angiopoietin 1, der stabiliserer årerne ved at gøre dem mindre følsomme overfor VEGF 56. Desuden indgår andre pro-angiogene faktorer (f.eks. PDGF og EGF) 57. En anden gruppe er anti-angiogene faktorer. Et eksempel er angiostatin, der hæmmer endotelcellers proliferation. Herunder hæmmes også matrix modelleringen, der er nødvendig for at blodåren kan bevæge sig gennem vævet. Det skal bemærkes at gruppen af anti-angiogene faktorer består af op mod 30 faktorer 53, heriblandt p Udover disse faktorer er der også en betydelig celle-celle interaktion, da blodårene skal bane sig vej mellem andre celler. Matrixmetalloprotease er vigtig i nedbrydningen af ECM 58. Integriner, der præsenteres i næste afsnit, er ligeledes centrale 59. Initieringen af angiogenese er ikke en glidende overgang, men beskrives som et angiogent switch 55. Dette betyder at når der ikke er nok pro-angiogene faktorer dannes ingen nye blodårer, hvorimod angiogenesen gennemføres fuldt, hvis der er faktorer nok. Som det vil fremgå af næste afsnit spiller angiogenese også en central rolle ved metastasering, da nærheden af blodårer medfører større risiko for at cancerceller kommer ud i blodbanen. I denne ****** Vascular endothelial growth factor. Platelet-derived growth factor. 22

23 proces spiller lymfekarrene også en central rolle, og det har vist sig at faktorer, der fremmer angiogenese (specielt VEGF-C og D og receptoren VEGFR-3) også fremmer dannelsen af nye lymfekar (lymphangiogenesis) egenskab: Vævsinvasion og metastasering Metastasering er spredning af den primære tumor til andre steder i kroppen 58. Langt hovedparten af cancerforløb med fatal udgang skyldes metastaser og ikke den primære tumor. Dette har sat fokus på at opdage cancer i et så tidligt stadium som muligt 61. Det har længe været kendt at tumorer med oprindelse i forskellige væv har en tilbøjelighed til at metastasere til specifikke organer. Mekanismen bag denne vævsspecificitet er forsøgt forklaret med Seed and soil-hypotesen, der udsiger at metastaser ikke er en tilfældig proces, men derimod at cancercellerne (sæden) har en specifik affinitet for visse organer (jorden). 62 Figur 4.5. Den metastatiske kaskade. Metastaser opstår gennem en række begivenheder, der kaldes den metastatiske kaskade 61. Se figur 4.5. Kaskaden foregår ved en frigørelse af celler fra den primære tumor med lokal invasion i det omgivende væv, indgang af celler i lymfe- eller blodbanen (intravasation), transport og overlevelse i cirkulationen, ophold ved fjerntliggende organer, udgang fra lymfe- eller blodbanen (ekstravasation) og endelig cellevækst til dannelse af en sekundær tumor i det nye organ (metastatisk kolonisering) 58. Ved 23

24 koloniseringen er det nødvendigt for tumoren igen at overvinde de barrierer, der allerede er beskrevet ovenfor (f.eks. at tiltrække blodårer 10 ). Forbedrede teknikker har vist at den metastatiske kaskade ofte opstår tidligt i onkogenesen, men har også vist at dele af kaskaden er ineffektiv. Specielt overlevelse i cirkulationen, ophold ved andre organer og ekstravasation sker ofte hurtigt og effektivt, mens kolonisering derimod er langsom, ineffektiv og med store celletab 61. Dette indikerer at der er betydelige hæmmere i dele af kaskaden, hvilket har affødt forskning i såkaldte metastase suppressorgener, der hæmmer metastaser uden at påvirke den primære tumor. I normale celler bindes den enkelte celle til nabocellerne og forbliver på den måde fastlåst på det korrekte sted. Dette sker ved hjælp af membranbundne proteiner, der bindes til naboceller og til ECM 14. Der findes bl.a. cadherin-familien, der skaber binding mellem naboceller, og integrinerne, der binder cellen til ECM 10. Den mest udbredte mutation i celle-til-celle proteiner i cancer involverer E- cadherin, der er udbredt i størstedelen af karcinomer 63. Det er desuden vist at E-cadherin indgår som effektiv stopklods for progressionen fra adenomer til karcinomer 64. Integriner indgår i bindingen mellem cellen og ECM, og der sker ofte ændringer i disse, således at invasion muliggøres. Der findes flere integriner, der binder cellen til forskellige ECM-typer. Dette medfører at en cancercelle, der ikke bindes til det korrekte sted kan have evnen til at binde sig til ECM andetsteds. Dette fremmer adhæsion et forkert sted. Proteaser fremmer nedbrydningen af ECM og basalmembranen og derved fremmes invasion fra den primære tumor 58. Men gruppen indvirker også i nedbrydningen af vægge i lymfe- og blodkar, samt ved ekstravasationen og koloniseringen. Medlemmer af denne gruppe indvirker også ved angiogenese og vækstsignalering 10. En yderligere kompleksitet til interaktionen mellem cancercellen og omgivelserne er de mange forskellige celletyper omgivelserne består af. I flere karcinomer produceres proteaserne ikke af epitel-vævet selv, men udskilles derimod af stroma og inflammatoriske celler 10 og det er vist at mange cancere bliver suppleret i onkogenesen af 24

25 inflammatoriske celler, der fremmer celledeling, overlevelse og invasion 65. De seks egenskaber er nu blevet præsenteret. Alle seks er brud på den normale homeostatiske kontrol, der medfører at cancerceller kan undgå kontrol af celledeling, celledød, aldring og selv skaffe ilt og energi samt metastasere 3. 25

26 5. En samlet model? I dette afsnit vil egenskaberne blive forsøgt samlet i en model for overgangen fra normal til malign celle. Cancer anses som en sygdom, der udvikler sig progressivt via en serie af præmaligne tilstande 13. Udviklingen begrebsliggøres f.eks. ved hjælp af begreberne initiering, promovering og progression 8. Initiering er fasen, hvor carcinogene stoffer interagerer med DNA, hvorved der skabes irreversible mutationer i cellens DNA. Initierede celler udvikler sig ikke til cancer uden passende omgivelser, hvilket sker under promoveringen. Hvis disse signaler forsvinder vil onkogenesen stoppe. Progression er karakteriseret ved vækst og deling af en kræftcelle til en egentlig klinisk tumor. Denne model for onkogenese udsiger, at hovedparten af tumorer udspringer fra én enkelt celle. Denne antagelse kaldes klonal evolution 66. Se figur 5.1. Figur 5.1. Klonal evolution. Den ene celle deler sig flere gange, hvorunder den muterer ved delinger. I denne udvikling overlever nogle af de muterede celler, mens andre uddør. Denne udvikling beskrives som en darvinistisk overlevelseskamp, hvor kun den stærkeste celle kan overkomme alle barrierer og blive en levedygtig cancercelle (den røde celle i figur 5.1) 67;68. Fearon og Vogelstein har opstillet en model for en specifik genetisk pathway for colorectal cancer (også kaldt adenoma-karcinoma - sekvensen eller Vogelstein-modellen) 68;69. I denne model opstilles overgangen fra normalt epitelvæv til et invasivt metasterende karcinom ved flere mellemliggende stadier 70. Se figur

27 Figur 5.2. Vogelstein-modellen (kilde Kinzler 69 ). I overgangen mellem stadierne indvirker mutationer i protoonkogener og TSG, hvoraf nogle er specifikke for colorectal cancer (f.eks. APC og DCC) og andre er generelle (f.eks. k-ras og p53). Modellens grundliggende struktur er siden hen blevet suppleret med andre pathways 68;71;72, der dog ikke angriber strukturen med en trinvis udvikling af tumoren. Når tumorer opstår fra en enkelt celle (klonal evolution) ved multiple mutationer, betyder det også at tumorvæv består af forskelligartede celler. Antallet af mutationer varierer fra celle til celle i den samme tumor. Dette betegnes cellulær heterogenitet og er en medvirkende årsag til at terapeutika sjældent har effekt på alle tumorceller. Selvom modellen ovenfor fremstiller onkogenesen som en fast rækkefølge af mutationer, hvor visse mutationer sker tidligt (f.eks. inaktivering af TSG og aktivering af cykliner), mens andre sker senere (f.eks. aktivering af onkogener), er rækkefølgen i princippet ikke afgørende. Det er derimod akkumuleringen af mutationer, der er det afgørende for hvilket trin tumoren befinder sig i 26;70. En yderligere komplikation ved modellen er at man ikke har fundet en mutation, der går igen i alle cancere, eller blot går igen i samme cancertype! Denne store heterogenitet mellem cancere medfører også at det ikke er rimeligt at tale om en cancertypes egenskaber. Der kan være stor forskel mellem to coloncancere. Da man således ved at cancerceller skal have et vist antal mutationer har det været diskuteret om tumorer skal være genetisk instabile 67;73;74. Der er enighed om, at de fleste cancere er genetisk Adenopolyposis coli. 27

28 instabile, men at instabiliteten findes i to former. Langt de fleste tumorer er instabile på kromosom-niveau, hvilket vil sige at større dele af DNA tilføjes eller slettes, mens en mindre andel af tumorer er instabil på nukleotid-niveau (en del af DNA) 73. Denne skelnen vil ikke blive yderligere udfoldet (jeg henviser til Lengauer 73 ). Diskussionen er interessant, fordi argumentet har været at en potentiel cancercelle først skulle opnå instabilitet før de andre mutationer ville ske. 28

29 6. Et case-studium - mammacancer I dette afsnit vil begreber fra de foregående afsnit blive benyttet på en konkret cancerform. Afsnittet vil gennemgå de molekylærbiologiske egenskaber, der til sidst samles i en model for udvikling af brystcancer. Men først vil anatomien og nomenklaturen kort blive præsenteret. Brystet er afgrænset cranialt af det andet ribben, medialt af sternum og caudalt af det sjette ribben 75. Anatomisk består brystet hovedsageligt af fedt- og fibrøst bindevæv og deles i lobi. Hver lobus er opdelt i lobuli, der hver indeholder mælkeproducerende kirtler (se figur 6.1). Mælken føres af udførselsgange og samles i et hulrum bag brystvorten. Brystet indeholder også et ekstensivt dræningssystem af mange lymfekar. Figur 6.1. Brystets anatomi (kilde Langt hovedparten af brystcancere opstår i epitelvæv i kirtlerne eller i udførselsgangene 76. Blandt disse karcinomer opdeles de i ikkeinvasive og invasive. De ikke-invasive deles i duktalt karcinoma in situ (DCIS også kaldet intraduktalt karcinoma) og lobulært karcinoma in situ (LCIS). Begge er karakteriseret ved ikke at have invaderet det omkringliggende stroma. De invasive opdeles i flere typer, hvoraf de to hyppigste er det invasive duktale karcinom (70-80% af alle invasive brystcancere) og det invasive lobulære 29

30 karcinom (10-15%). Begge er karakteriseret ved at have gennembrudt basalmembranen % af brystcancere menes at være arveligt betinget 78. Mutationer i to brystcancer følsomme gener, BRCA1 og BRCA2, medfører en stærkt forøget risiko for udvikling af brystcancer i en tidlig alder 78. Det er således estimeret at kvinder med mutation i en af disse to gener har en 60-80% livsrisiko for at udvikle brystcancer egenskab Brystcancer er en hormon-sensitiv cancer, hvilket betyder at østrogen og progesteron eksponering er tumorfremmende. Her skal kun østrogen præsenteres, der til en vis grad er medieret af østrogenreceptorerne (ER), α og β. Man skelner mellem ER-positive (ER+) og negative (ER-) tumorer, hvilket både har prognostiske og terapeutiske konsekvenser % af brystcancere menes at være østrogenfølsomme. 79 Flere onkogener er fundet associeret med brystcancer. ras er sjældent aktivt i normalt væv, benigne tumorer og ved DCIS, hvorimod det ofte er aktivt ved invasive brystcancere. Det er også fundet at der er sammenhæng mellem ras og metastaser til lymfekirtler i armhulen. På denne baggrund mener man at ras først er aktiv i den senere progression af canceren 26. Et aktivt c-myc gen er ligesom ras udtrykt ved invasive cancere og ikke ved DCIS. Dette indikerer at også dette onkogen spiller en rolle ved progression. Forøget niveau af cykliner er også fundet associeret med brystcancer. Omkring halvdelen af brystcancere har således overaktivt cyklin D1 sammenlignet med normalt epitelvæv 22. Samtidig er det fundet at cyklin D1 er aktivt også i præmaligne tilstande (f.eks. DCIS og hyperplasi) 80. Dette mønster gør sig også gældende for cyklin E 81. Dette gør sig specielt gældende for ERnegative celler 26. Det er også vist at cyklin E kan lede til inaktivering af prb og derved cellecyklus progression. Cyklin E er forbundet med dårlig prognose

31 Cyklin D2 derimod fremstår som en regulator, der er inaktiv ved brystcancer. Dette kan betyde at cyklin D2 hæmmer celledeling ved i normale mammaceller 27. Det foreslås at cyklin D2 inaktiveres tidligt i onkogenesen egenskab Et af de bedst undersøgte TSG ved brystcancer er p53. I studier af benigne brysttumorer er det fundet at en betydelig del har muterede p53-gener, hvilket indikerer at denne mutation kan spille en rolle tidligt i onkogenesen. I forhold til andre cancere er der dog færre brystcancere, der har mutation i p53, mens arvelige brystcancere (mutation i BRCA1 og BRCA2) oftere har mutationer 82. Mutation i Rb-genet er også relativt udbredt i brystcancere 76. Studier sandsynliggør at tabet er en tidlig begivenhed i onkogenesen egenskab Regulering af proliferation og apoptose i det normale brystvæv er afgørende for at tilpasse de ændrede stimuli under pubertet, menstruation, graviditet, laktation og menopause. Denne balance kan påvirkes ved mutationer i onkogener, TSG og gener forbundet med apoptose (f.eks. p53 og bcl-2 familien). Umiddelbart ville man forvente at en tumor under udvikling ville have høj proliferation og lav apoptose, men studier viser at duktal hyperplasi og DCIS har forhøjet apoptose, mens graden af apoptose først falder ved invasive duktale karcinomer 83. Det anti-apoptotiske bcl-2 er udtrykt i ca. 80% af brysttumorer og er korreleret med antallet af østrogenreceptorer 83. Mutationer i p53 eller i proteiner forbundet med p53 (f.eks. MDM2) spiller en afgørende rolle i onkogenesen 84. Studier af hvornår en mutation i p53 sker i onkogenesen indikerer at det sker tidligt

32 4. egenskab Telomerase er ofte udtrykt i invasive brystkarcinomer, men aldrig eller sjældent i normalt brystvæv 26. Et studie har vist at også DCIS havde en høj grad af telomerase-aktivitet, hvilket indikerer at telomerase spiller en rolle tidligt i onkogenesen 85. I et andet studie havde 70% af DCIS et aktivt telomerase enzym 86. Disse fund indikerer at aktivt telomerase kan være nødvendigt for udvikling af invasiv brystcancer. Dette understøttes også af at brystcancer udvikler sig over flere årtier og gennem mange generationer af celler. Samtidig viser det også muligheden for at hæmme telomerase som et terapeutisk mål egenskab Brystvævet ændrer sig fysiologisk markant gennem livet, hvilket også påvirker vævets behov for oxygen. Der sker således angiogenese under puberteten, graviditet og laktation. Efter laktation trækker det vaskulære netværk sig sammen igen. Disse mekanismer er styret af f.eks. VEGF, angiopoietin og PDGF, hvoraf VEGF-A fremstår som en meget central regulator af angiogenesen. Det er vist at VEGF-A er reguleret af østrogen 88. De samme mekanismer gør sig gældende for den voksende tumor, når den når en vis størrelse (diameter på ca. 2 mm), hvor de inderste celler i tumorern ikke længere får ilt og næringsstoffer nok. Som bekendt kaldes denne proces angiogenic switch 55. Det er generelt accepteret at de normale blodårer, der ligger omkring den voksende tumor bliver påvirket af tumoren selv til at undergå en hurtig vækst ind i tumoren 88. Stigningen i VEGF findes ved invasive karcinomer, men også ved DCIS. Dette sandsynliggør at tumorer, i stedet for at invadere normalt stromavæv, invaderer det vaskulære stroma og at DCIS derved kan blive invasive

Bilag A Ordforklaringer

Bilag A Ordforklaringer Bilag A Aldersstandardisere Justere talmateriale, så kræftudvik- 16, 17, 18 lingen kan sammenlignes uanset forskelle i aldersfordelingen, f.eks. mellem to lande. Allel De to "ens" genkopier i alle celler

Læs mere

1. Hvad er kræft, og hvorfor opstår sygdommen?

1. Hvad er kræft, og hvorfor opstår sygdommen? 1. Hvad er kræft, og hvorfor opstår sygdommen? Dette kapitel fortæller om, cellen, kroppens byggesten hvad der sker i cellen, når kræft opstår? årsager til kræft Alle levende organismer består af celler.

Læs mere

4. Onkogener og tumorsuppressorer

4. Onkogener og tumorsuppressorer 4. Onkogener og tumorsuppressorer Kræftcellernes svar på speeder og bremse Dette kapitel fortæller, hvorfor kræftceller deler sig ukontrolleret hvad et onkogen er hvad en tumorsuppressor er hvad denne

Læs mere

5. Celler, der deler sig

5. Celler, der deler sig 5. Celler, der deler sig Kræft er en cellecyklussygdom Dette kapitel fortæller, hvad restriktionspunktet er hvorfor kræft kaldes en cellecyklussygdom hvorfor genterapi måske bliver fremtidens behandling

Læs mere

Syv transmembrane receptorer

Syv transmembrane receptorer Syv transmembrane receptorer Receptoren som kommunikationscentral Cellemembranen definerer grænsen mellem en celles indre og ydre miljø, der er meget forskelligt. Det er essentielt for cellens funktion

Læs mere

Indholdsfortegnelse s. Indledning s. Hvad får en normal celle til at dele sig s. 4 Celledeling s. Kræft en cellecyklussygdom s. 8

Indholdsfortegnelse s. Indledning s. Hvad får en normal celle til at dele sig s. 4 Celledeling s. Kræft en cellecyklussygdom s. 8 1 Indholdsfortegnelse Indholdsfortegnelse s. 2 Indledning s. 3 Hvad får en normal celle til at dele sig s. 4 -vækstsignaler Celledeling s. 4 -vækstfaktorer -PDGF -PDGF s receptorer -Hvordan kræftceller

Læs mere

2. Otte barrierer. Cellens naturlige forsvar mod kræft

2. Otte barrierer. Cellens naturlige forsvar mod kræft 2. Cellens naturlige forsvar mod kræft Dette kapitel fortæller, hvordan en normal celle kan blive til en kræftcelle hvorfor kræft er en genetisk sygdom hvad der hindrer kræftudvikling Dine celler kan nå

Læs mere

Studiespørgsmål til celler og væv

Studiespørgsmål til celler og væv Studiespørgsmål til celler og væv 1. Hvad er en celle og hvad vil det sige, at den har et stofskifte? 2. Tegn en figur af en celle og navngiv, på figuren, de vigtigste organeller. Hvad er navnet på den

Læs mere

Der ønskes en redegørelse for udvikling af kræft med fokus på livmoderhalskræft mulig forebyggelse og behandling af livmoderhalskræft

Der ønskes en redegørelse for udvikling af kræft med fokus på livmoderhalskræft mulig forebyggelse og behandling af livmoderhalskræft Side 1 af 29 21/12-2007 Opgaveformulering: Livmoderhalskræft Der ønskes en redegørelse for udvikling af kræft med fokus på livmoderhalskræft mulig forebyggelse og behandling af livmoderhalskræft Du skal

Læs mere

9. Angiogenese. Dannelse af nye blodkar

9. Angiogenese. Dannelse af nye blodkar 9. Angiogenese Dannelse af nye blodkar Dette kapitel fortæller om, blodkarrene, som er livlinen for cellerne i kroppen hvordan kræftcellerne er afhængige af, at blodtilstrømningen forøges hvordan kræftcellerne

Læs mere

8. Metastasering. Kræftceller, der spreder sig

8. Metastasering. Kræftceller, der spreder sig 8. Metastasering Kræftceller, der spreder sig Dette kapitel fortæller, hvordan kræftceller spreder sig i kroppen hvilke egenskaber en celle skal have for at kunne sprede sig Celle bliv på din plads Et

Læs mere

Til denne udfordring kan du eksperimentere med forsøg 4.2 i kemilokalet. Forsøg 4.2 handler om kuliltens påvirkning af kroppens blod.

Til denne udfordring kan du eksperimentere med forsøg 4.2 i kemilokalet. Forsøg 4.2 handler om kuliltens påvirkning af kroppens blod. Gå op i røg Hvilke konsekvenser har rygning? Udfordringen Denne udfordring handler om nogle af de skader, der sker på kroppen, hvis man ryger. Du kan arbejde med, hvordan kulilten fra cigaretter påvirker

Læs mere

ANATOMI for tandlægestuderende. Henrik Løvschall Anatomisk Afsnit

ANATOMI for tandlægestuderende. Henrik Løvschall Anatomisk Afsnit ANATOMI for tandlægestuderende Henrik Løvschall Anatomisk Afsnit CELLEBIOLOGI celleform kubisk celle pladeformet celle prismatisk celle kugleformet celle uregelmæssig stjerneformet celle celleform varierer

Læs mere

kampen mod kemoterapiresistens

kampen mod kemoterapiresistens Brystkræft kampen mod kemoterapiresistens Af Ph.d. Sidsel Petersen, Biologisk Institut, Dette kapitel giver en introduktion til brystkræft og til behandling af denne kræftsygdom. Ligesom andre kræftsygdomme

Læs mere

Multipel Endokrin Neoplasi 1 (MEN1) Patientinformation

Multipel Endokrin Neoplasi 1 (MEN1) Patientinformation Multipel Endokrin Neoplasi 1 (MEN1) Patientinformation MEN1 er en arvelig sygdom, hvor der påvises en eller flere knuder (tumorer) i hormonproducerende kirtler. MEN1 er en sjælden lidelse, som rammer mænd

Læs mere

4. Udvikling af kræft

4. Udvikling af kræft 4. Udvikling af kræft otte barrierer cellerne skal over Dette kapitel fortæller hvordan en normal celle bliver til en kræftcelle hvorfor kræft sjældent opstår hvordan denne nye viden om kræft kan bruges

Læs mere

Vækstspurt. Væksthormon (begge køn) Østrogen (pige (dreng)) Binyre androgen (pige) Testosteron (dreng) Proteinsyntese. Ce ledeling.

Vækstspurt. Væksthormon (begge køn) Østrogen (pige (dreng)) Binyre androgen (pige) Testosteron (dreng) Proteinsyntese. Ce ledeling. Vækstspurt Væksthormon (begge køn) Østrogen (pige (dreng)) Binyre androgen (pige) Testosteron (dreng) Lav konc. Høj konc. Proteinsyntese Hjæ lpehormon (Somatomedin) Ce ledeling - Forbening VÆKST VÆKSTSTANDSNING

Læs mere

Det lyder enkelt, men for at forstå hvilket ærinde forskerne er ude i, er det nødvendigt med et indblik i, hvordan celler udvikles og specialiseres.

Det lyder enkelt, men for at forstå hvilket ærinde forskerne er ude i, er det nødvendigt med et indblik i, hvordan celler udvikles og specialiseres. Epigenetik Men hvad er så epigenetik? Ordet epi er af græsk oprindelse og betyder egentlig ved siden af. Genetik handler om arvelighed, og hvordan vores gener videreføres fra generation til generation.

Læs mere

Menneskets væskefaser

Menneskets væskefaser Menneskets væskefaser Mennesket består af ca. 60% væske (vand) Overordnet opdelt i to: Ekstracellulærvæske og intracellulærvæske Ekstracellulærvæske udgør ca. 1/3 Interstitielvæske: Væske der ligger mellem

Læs mere

6. Apoptose. Når celler begår selvmord

6. Apoptose. Når celler begår selvmord 6. Apoptose Når celler begår selvmord Dette kapitel fortæller, hvad det er, der får en celle til at begå selvmord hvordan kræftceller undgår at begå selvmord hvordan fremtidens behandling kan se ud Dine

Læs mere

Den maligne neoplastiske celle

Den maligne neoplastiske celle Kursus i umorbiologi og klinisk onkologi, Januar 2010 Leif R. Lund Den maligne neoplastiske celle Cancercellers fænotype som grundlag for yp g g biologisk baseret cancerbehanding Cell, Vol. 100, 57-70,

Læs mere

7. Telomere og telomerase

7. Telomere og telomerase 7. Telomere og telomerase Kræftcellers vej til et evigt liv? Dette kapitel fortæller, hvorfor normale celler kun kan dele sig et vist antal gange hvorfor kræftceller kan dele sig i en uendelighed hvordan

Læs mere

Lærervejledning Til internet-spillet Kræftkampen og undervisningshæftet Hvorfor opstår kræft? Biologi 8.-9. klasse

Lærervejledning Til internet-spillet Kræftkampen og undervisningshæftet Hvorfor opstår kræft? Biologi 8.-9. klasse kraeftkampen.dk Kræftens Bekæmpelse Lærervejledning Til internet-spillet Kræftkampen og undervisningshæftet Hvorfor opstår kræft? Biologi 8.-9. klasse Hvorfor arbejde med Kræft? Erhvervsskolernes Forlag

Læs mere

Behandling af diabetisk øjensygdom. Større undersøgelse viser markant forbedret behandlingsresultat efter 12 måneders test. Figur 1.

Behandling af diabetisk øjensygdom. Større undersøgelse viser markant forbedret behandlingsresultat efter 12 måneders test. Figur 1. Figur 1 Nethinden B rterie Vene Øjets opbygning C De små blodårer (kapillærer) Carsten Edmund Overlæge, dr.med. Øjenafdelingen Region Hovedstaden Formand for Øjenforeningen Behandling af diabetisk øjensygdom

Læs mere

Studiespørgsmål til celler og væv

Studiespørgsmål til celler og væv Studiespørgsmål til celler og væv 1. Hvordan kan man definere en celle? 2. Tegn en figur af en celle og navngiv, på figuren, de vigtigste organeller. Hvad er navnet på den væske, der er inde i cellen?

Læs mere

8. Mandag Celle og vævslære del 2

8. Mandag Celle og vævslære del 2 8. Mandag Celle og vævslære del 2 Det er pensum at kunne mitosen og meiosen. Jeg anbefaler at man ikke fortaber sig i de faser der beskrives i bogen, men lærer overordnede principper i celledelingerne.

Læs mere

Eksamensopgavesæt KLADDE

Eksamensopgavesæt KLADDE Eksamensopgavesæt KLADDE Skriftlig eksamen i kandidatuddannelse molekylær medicin i faget patologisk anatomi, fredag den 09.10.2015. Til hver eksaminand udleveres ét eksamensopgavesæt (kladde, som kan

Læs mere

Hvorfor får man kræft?

Hvorfor får man kræft? ISBN 978-87-7082-201-5 Kræftens Bekæmpelse 2010 Kræftens Bekæmpelse kraeftkampen.dk Strandboulevarden 49 2100 København Ø Telefon 35 25 75 00 kraeftkampen.dk Kræftens Bekæmpelse Hvorfor får man kræft?

Læs mere

Brystets anatomi Ammekursus 2012/13 Ingrid Nilsson

Brystets anatomi Ammekursus 2012/13 Ingrid Nilsson Brystets anatomi Ammekursus 2012/13 Ingrid Nilsson Alveole Diameter: 0,12 mm Lactocyt Kilde: Lawrence R. Breastfeeding a guide for the medical profession Mælkegange 9-10 mælkegange udmunder på papillen

Læs mere

Sundheds CVU Nordjylland INTERN PRØVE ANATOMI, FYSIOLOGI OG BIOKEMI S06V D. 15. JUNI 2006 KL. 09.00 13.00

Sundheds CVU Nordjylland INTERN PRØVE ANATOMI, FYSIOLOGI OG BIOKEMI S06V D. 15. JUNI 2006 KL. 09.00 13.00 INTERN PRØVE ANATOMI, FYSIOLOGI OG BIOKEMI S06V D. 15. JUNI 2006 KL. 09.00 13.00 ANATOMI OG FYSIOLOGI Opgave 1 Den menneskelige organisme er opbygget af celler. a. Beskriv cellens opbygning, heri skal

Læs mere

14. Mandag Endokrine kirtler del 2

14. Mandag Endokrine kirtler del 2 14. Mandag Endokrine kirtler del 2 Midt i dette nye spændende emne om endokrine kirtler kan det være nyttigt med lidt baggrundsdiskussion omkring især glukoses (sukkerstof) forskellige veje i kroppen.

Læs mere

Muligheder for behandling af AMD i fremtiden?

Muligheder for behandling af AMD i fremtiden? AF LEKTOR, DR.MED. MOGENS HOLST NISSEN MEDICINSK ANATOMISK INSTITUT, DET SUNDHEDSVIDENSKABELIGE FAKULTET, KØBENHAVNS UNIVERSITET NYT FRA FORSKNINGSFRONTEN Muligheder for behandling af AMD i fremtiden?

Læs mere

1. Cellen og celledelinger. 2. Respiration og gæring

1. Cellen og celledelinger. 2. Respiration og gæring 1. Cellen og celledelinger Gør rede for dyrecellens opbygning og beskriv nogle af de processer der foregår i cellen. Beskriv DNA s opbygning og funktion. Beskriv i oversigtsform mitosen, og diskuter mitosens

Læs mere

Billedet viser udseendet af livmodermunden ved en klinisk undersøgelse.

Billedet viser udseendet af livmodermunden ved en klinisk undersøgelse. Tekst til billede 1 Billedet viser udseendet af livmodermunden ved en klinisk undersøgelse. Skeden er udvidet med et såkaldt speculum. Lige under instrumentets øverste gren ses en blomkålslignende svulst,

Læs mere

Underviser cand.scient Karen Hulgaard

Underviser cand.scient Karen Hulgaard Velkommen til en præsentation i anatomi og fysiologi i forplantningssystemet, med vægt på mandens forplantningssystem. Præsentationen bruges i forbindelse med undervisningen på femte semester. 1 Start

Læs mere

Dansk resumé for begyndere

Dansk resumé for begyndere Dansk resumé for begyndere Dansk resumé for begyndere Dette afsnit introducerer bakteriel genregulation for enhver uden forudgående kendskab til dette emne. Alle nødvendige, videnskabelige betegnelser

Læs mere

1. Kræft. Dette kapitel fortæller, om kræft set med lægens øjne ikke biologens om symptomer om behandling. Kræft

1. Kræft. Dette kapitel fortæller, om kræft set med lægens øjne ikke biologens om symptomer om behandling. Kræft 1. Kræft Dette kapitel fortæller, om kræft set med lægens øjne ikke biologens om symptomer om behandling Hvis denne bog var skrevet for tyve år siden, kunne man næsten sige, at dette første kapitel ville

Læs mere

helbred p l a n f o r s a m ta l e o m 17.1

helbred p l a n f o r s a m ta l e o m 17.1 p l a n f o r s a m ta l e o m 17.1 helbred Samtale og information om helbred kan spille en stor rolle i forbindelse med et rygestop. Klientens forståelse af sammenhængen mellem rygning og specifikke helbredsmæssige

Læs mere

De metastase-fremmende proteiner S100A4 og upas rolle i metastaseprocessen med musemodeller

De metastase-fremmende proteiner S100A4 og upas rolle i metastaseprocessen med musemodeller RUC 2015 De metastase-fremmende proteiner S100A4 og upas rolle i metastaseprocessen med musemodeller Sara Grønlund, Marietta Gugerel, Kristian Jensen Pedersen, Josephine Olsson og Stefan Profft 4. Semester,

Læs mere

Studieretningsprojekt 2012

Studieretningsprojekt 2012 FREDERICIA GYMNASIUM Studieretningsprojekt 2012 Brystkræft Biologi B og matematik A 21-12-12 Brystkræft Side 2 af 35 Abstract This study investigates the options and restrictions in the use of mathematical

Læs mere

Brugsvejledning for 7827.10 dialyseslange

Brugsvejledning for 7827.10 dialyseslange Brugsvejledning for 7827.10 dialyseslange 14.06.07 Aa 7827.10 1. Præsentation Dialyseslangen er 10 m lang og skal klippes i passende stykker og blødgøres med vand for at udføre forsøgene med osmose og

Læs mere

Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Træning øger cellulært genbrug

Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Træning øger cellulært genbrug Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Træning øger cellulært genbrug Træning øger genbrug i museceller. Er det derfor, at motion er

Læs mere

Det hæmostatiske system

Det hæmostatiske system Det hæmostatiske system Hæmostasen omfatter alle de mekanismer, som bidrager til at standse en blødning. Blodets evne til at holde sig flydende under normale omstændigheder og evne til at størkne i et

Læs mere

Kort fortalt om. Mælkesyrebakterier og tarmens funktion

Kort fortalt om. Mælkesyrebakterier og tarmens funktion Kort fortalt om Mælkesyrebakterier og tarmens funktion Tarmen - og dine mange venner! Du kender måske udtrykket Maven er din bedste ven!? Maven er rigtigt nok en god ven, og hvis den har det godt, har

Læs mere

Om nedarvede gener, der øger kræftrisikoen

Om nedarvede gener, der øger kræftrisikoen 11. Arv og kræft Om nedarvede gener, der øger kræftrisikoen Dette kapitel fortæller, at man kan være arveligt disponeret for at udvikle kræft at nedarvede mutationer kan øge risikoen for brystkræft at

Læs mere

Modul 09a F902a-2. Dysregulering og analyser af Calcium-Fosfat Stofskiftet

Modul 09a F902a-2. Dysregulering og analyser af Calcium-Fosfat Stofskiftet Modul 09a F902a-2 Dysregulering og analyser af Calcium-Fosfat Stofskiftet Søren Frank Jørgensen Lektor Navn Navnesen Titel Side 1 Afdelning 10 august 2009 Ændringer til næste gang. FO i dysreg er nu lidt

Læs mere

wilms tumor Børnecancerfonden informerer

wilms tumor Børnecancerfonden informerer wilms tumor i wilms tumor 3 Sygdomstegn De fleste børn med Wilms tumor viser fra starten kun udvendige sygdomstegn i form af stor mave med synlig og/eller følelig svulst i højre eller venstre side. Svulsten

Læs mere

Translationel kræftforskning og individbaseret behandling med udgangspunkt i brystkræft og et konkret forskningsprojekt

Translationel kræftforskning og individbaseret behandling med udgangspunkt i brystkræft og et konkret forskningsprojekt Translationel kræftforskning og individbaseret behandling med udgangspunkt i brystkræft og et konkret forskningsprojekt Anne-Sofie Schrohl Rasmussen, cand.scient. (humanbiologi) Faggruppen Patobiologi,

Læs mere

HVAD BESTÅR BLODET AF?

HVAD BESTÅR BLODET AF? i Danmark HVAD BESTÅR BLODET AF? HVAD BESTÅR BLODET AF? Blodet er et spændende univers med forskellige bittesmå levende bestanddele med hver deres specifikke funktion. Nogle gør rent, andre er skraldemænd

Læs mere

Materialet er produceret med støtte fra Undervisningsministeriets tips- og lottomidler.

Materialet er produceret med støtte fra Undervisningsministeriets tips- og lottomidler. Bogen om kræft Erhvervsskolernes Forlag 2001 Munkehatten 28 5220 Odense SØ Telefon 63 15 17 00 ISBN: 87-7881-274-7 Sats: Erhvervsskolernes Forlag Tryk: Litotryk Svendborg Forfattere: Lasse Foghsgaard,

Læs mere

Blærecancer og urincytologi. Astrid Petersen Patologisk Institut Aalborg acp@rn.dk

Blærecancer og urincytologi. Astrid Petersen Patologisk Institut Aalborg acp@rn.dk Blærecancer og urincytologi Astrid Petersen Patologisk Institut Aalborg acp@rn.dk Blærecancer Klassifikationer Tumortyper med fokus på urotellæsioner gammel (Bergkvist) og ny (WHO 2004) klassifikation

Læs mere

Fordøjelse Formål: Fordøjelsessystemet sørger for at optagelsen af

Fordøjelse Formål: Fordøjelsessystemet sørger for at optagelsen af Fordøjelsen Fordøjelse Formål: Fordøjelsessystemet sørger for at optagelsen af livsnødvendige stoffer (næringsstoffer, vand, vitaminer, mineraler m.m.) foregår bedst muligt. De komplekse molekyler føden

Læs mere

Patientinformation DBCG 04-b

Patientinformation DBCG 04-b information DBCG 04-b Behandling af brystkræft efter operation De har nu overstået operationen for brystkræft. Selvom hele svulsten er fjernet ved operationen, er der alligevel i nogle tilfælde en risiko

Læs mere

MR- skanning forbedrer diagnostik af prostatakræft

MR- skanning forbedrer diagnostik af prostatakræft MR- skanning forbedrer diagnostik af prostatakræft MR-skanning er det bedste billedværktøj til at finde kræft i prostata og kommer til at spille en stor rolle i diagnostik og behandling af sygdommen i

Læs mere

Stress er ikke i sig selv en sygdom, men langvarig stress kan føre til sygdomme.

Stress er ikke i sig selv en sygdom, men langvarig stress kan føre til sygdomme. Stressens fysiologi En artikel om stress - hvad der fysiologisk sker i kroppen under stresspåvirkning samt symptomer på stress. Der er ingen tvivl om, at emnet kan uddybes meget, men artiklen er begrænset

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Sommereksamen 2015 Institution 414 Københavns VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Biologi B Torben

Læs mere

Mitokondrier og oxidativt stress

Mitokondrier og oxidativt stress Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab At gå målrettet mod oxidativ stress i Huntingtons Sygdom Skade på celler skabt af oxidativt stress

Læs mere

Eksamensspørgsmål Biologi C maj-juni 2014 Sygeeksamen: 4cbicsy1

Eksamensspørgsmål Biologi C maj-juni 2014 Sygeeksamen: 4cbicsy1 Eksamensspørgsmål Biologi C maj-juni 2014 Sygeeksamen: 4cbicsy1 HF og VUC Nordsjælland. Helsingørafdelingen Lærer: Lisbet Heerfordt, Farumgårds Alle 11, 3520 Farum, tlf. 4495 8708, mail: lhe@vucnsj.dk.

Læs mere

MAMMOGRAFI. Screening for brystkræft

MAMMOGRAFI. Screening for brystkræft MAMMOGRAFI Screening for brystkræft Invitation til mammografi Du inviteres hermed til en mammografi (røntgenundersøgelse af dine bryster). Alle kvinder i alderen 50-69 år får tilbudt mammografi hvert andet

Læs mere

19. Mandag Blod og lymfesystem del 2

19. Mandag Blod og lymfesystem del 2 19. Mandag Blod og lymfesystem del 2 Bemærk at blodets buffersystem ikke er pensum under kredsløb/hjerte og blod/lymfesystem. Medmindre I er meget glade for fisk, spring da bare figur 174 over. Vi skal

Læs mere

HVAD GØR RØGEN VED KROPPEN?

HVAD GØR RØGEN VED KROPPEN? 42 www.op-i-røg.dk GÅ OP I RØG Kræftens Bekæmpelse KAPITEL 5: HVAD GØR RØGEN VED KROPPEN? www.op-i-røg.dk 43 Kapitel 5: Indhold Dette kapitel tager udgangspunkt i, hvad der sker med røgen i kroppen på

Læs mere

1. Afrikansk plante med mulig gavnlig virkning på diabetes type II. 2. Bestemmelse af genomer hos forskellige arter organismer

1. Afrikansk plante med mulig gavnlig virkning på diabetes type II. 2. Bestemmelse af genomer hos forskellige arter organismer Eksamensspørgsmål til biobu maj 2013 1. Afrikansk plante med mulig gavnlig virkning på diabetes type II Forklar hvordan insulin er opbygget, dets dannelse og virkemåde. Hvad er årsagen til diabetes type

Læs mere

Title Mevalonat Kinase Defekt (MKD) (eller HYper IgD syndrome)

Title Mevalonat Kinase Defekt (MKD) (eller HYper IgD syndrome) www.printo.it/pediatric-rheumatology/dk/intro Title Mevalonat Kinase Defekt (MKD) (eller HYper IgD syndrome) Version af 2016 1. HVAD ER MKD 1.1 Hvad er det? Mevalonat kinase mangel er en genetisk sygdom.

Læs mere

Korte fakta om: Sundhed, kredsløb og hjerte

Korte fakta om: Sundhed, kredsløb og hjerte Korte fakta om: Sundhed, kredsløb og hjerte Når du arbejder med dette materiale, vil du støde på ord og begreber, som måske undrer dig, eller som du ikke kender. I det følgende kan du finde en forklaring

Læs mere

Adrenogenitalt syndrom AGS

Adrenogenitalt syndrom AGS Adrenogenitalt syndrom AGS Information til børn/voksne med adrenogenitalt syndrom og deres pårørende August 2014 Vækst og Reproduktion Afsnit 5064 Opgang 5, 6. sal Rigshospitalet Juliane Marie Centret

Læs mere

EKSAMENSOPGAVER. Eksamensopgaver uden bilag

EKSAMENSOPGAVER. Eksamensopgaver uden bilag EKSAMENSOPGAVER Eksamensopgaver uden bilag Eksaminator: Morten Sigby-Clausen (MSC) 1. Celler, fotosyntese og respiration 2. Den naturlige å og vandløbsforurening 3. Kost og ernæring 4. DNA og bioteknologi

Læs mere

Actin-cytoskelettet og muskelkontraktion

Actin-cytoskelettet og muskelkontraktion Actin-cytoskelettet og muskelkontraktion Actin filamenter a er opbygget af heterodimerer bestående af 1 α- og 1 β-actin subunits b er to-strengede helices opbygget af globulære subunits c er ca 20 nm brede

Læs mere

Gældende fra: April 2014 (Hold SB512) Version: Endelig Side 1 af 5

Gældende fra: April 2014 (Hold SB512) Version: Endelig Side 1 af 5 Molekylærbiologiske analyser og teknikker har viden om teorien og principperne bag udvalgte molekylærbiologiske analyser og teknikker Analyser og analyseprincipper på biomolekylært, celle- og vævs- samt

Læs mere

Kræft. Alex Hansen Euc-Syd Sønderborg HTX 10/1/2010. news/possible-cancer-vaccines/. 29.09.2010. (Billede)

Kræft. Alex Hansen Euc-Syd Sønderborg HTX 10/1/2010. news/possible-cancer-vaccines/. 29.09.2010. (Billede) 2010 Kræft Alex Hansen Euc-Syd Sønderborg HTX 1 Cancer cells. Densley, Ross. Set: http://www.ngpharma.com/ news/possible-cancer-vaccines/. 29.09.2010. (Billede) 10/1/2010 Titelblad Skolens navn: Euc-Syd

Læs mere

Biologi. i fokus. 4. Hormoner kroppens signalveje

Biologi. i fokus. 4. Hormoner kroppens signalveje Biologi i fokus 4. Hormoner kroppens signalveje 70. Kommunikation mellem celler. 71. Hormonproducerende kirtler. 72. a-b. Oversigt over en række hormoner. 72. c-e. Oversigt over en række hormoner. 73.

Læs mere

www.printo.it/pediatric-rheumatology/dk/intro

www.printo.it/pediatric-rheumatology/dk/intro www.printo.it/pediatric-rheumatology/dk/intro PAPA syndromet Version af 2016 1. HVAD ER PAPA 1.1 Hvad er det? PAPA er en forkortelse for Pyogen Artritis, Pyoderma gangrenosum og Akne. Det er en genetisk

Læs mere

Morten Tolberg Side 1 27-10-2003. BioB 3.HTX AS 2003-10-20

Morten Tolberg Side 1 27-10-2003. BioB 3.HTX AS 2003-10-20 Morten Tolberg Side 1 27-10-2003 BioB 3.HTX AS 2003-10-20 Morten Tolberg Side 2 27-10-2003 EUC Køge HTX afd. Titelblad Titel: Tema: Projektperiode: Sideantal: Fag: Hvorfor Opstår Kræft? Kræft. Til 31 oktober

Læs mere

Påvirker lysten og evnen til sex. Det kan også godt være, du mener, at du får større selvtillid i takt med at musklerne vokser.

Påvirker lysten og evnen til sex. Det kan også godt være, du mener, at du får større selvtillid i takt med at musklerne vokser. Anabolske steroider Af Fitnews.dk - fredag 02. november, 2012 http://www.fitnews.dk/artikler/anabolske-steroider/ Påvirker lysten og evnen til sex Det kan godt være, du synes, at din krop bliver større

Læs mere

Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Ofte stillede spørgsmål, januar 2011

Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Ofte stillede spørgsmål, januar 2011 Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Ofte stillede spørgsmål, januar 2011 Svar på ofte stillede spørgsmål om HD - den første i en

Læs mere

Spørgsmål til fordøjelse og stofskifte

Spørgsmål til fordøjelse og stofskifte Spørgsmål til fordøjelse og stofskifte 1. Hvad er dentes decidui og dentes permanentes og hvor mange har vi af hver? 2. Beskriv smagsløgenes placering og funktion. Hvilken anden sans spiller en vigtig

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Vintereksamen 2014-15 Institution 414 Københavns VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HF-e Biologi B

Læs mere

Kjers. sygdom. Nyt fra forskningsfronten. Et studie der søger at påvise årsager til og behandling af denne hidtil uhelbredelige øjensygdom

Kjers. sygdom. Nyt fra forskningsfronten. Et studie der søger at påvise årsager til og behandling af denne hidtil uhelbredelige øjensygdom Kjers Nyt fra forskningsfronten sygdom Gitte Juul Almind Reservelæge, ph.d.-stud. Kennedy Centret Illustrationer: Mediafarm arvelig synsnerveskrumpning (ADOA - Autosomal Dominant Opticus Atrofi) Et studie

Læs mere

Forårseksamen 2014. Uddannelse: specialisering. Bacheloruddannelsen i Medicin/Medicin med industriel. Semester: 1. semester

Forårseksamen 2014. Uddannelse: specialisering. Bacheloruddannelsen i Medicin/Medicin med industriel. Semester: 1. semester Forårseksamen 2014 Titel på kursus: Uddannelse: specialisering Semester: Introduktion til basalfagene Bacheloruddannelsen i Medicin/Medicin med industriel 1. semester Eksamensdato: 6. januar 2014 Tid:

Læs mere

Patientinformation DBCG 2007- b,t

Patientinformation DBCG 2007- b,t information DBCG 2007- b,t Behandling af brystkræft efter operation De har nu overstået operationen for brystkræft. Selvom hele svulsten er fjernet ved operationen, er der alligevel i nogle tilfælde en

Læs mere

HS er en hjernesygdom, ikke?

HS er en hjernesygdom, ikke? Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Ændringer i leveren hos patienter med Huntingtons Sygdom antyder, at mere forskning i 'hele kroppen'

Læs mere

Bethesda klassifikation Oversat af Preben Sandahl og Marianne Lidang december 2007

Bethesda klassifikation Oversat af Preben Sandahl og Marianne Lidang december 2007 Bethesda klassifikation Oversat af Preben Sandahl og Marianne Lidang december 2007 Ikke neoplastiske celleforandringer Billeder fra: http://nih.techriver.net/atlas.php Normale celler, LUS UST 45 år, rutine

Læs mere

Forandringer i cylinderepitelet Endocervikalt cylinderepitel Endometriet Klinisk cytologi

Forandringer i cylinderepitelet Endocervikalt cylinderepitel Endometriet Klinisk cytologi Forandringer i cylinderepitelet Endocervikalt cylinderepitel Endometriet Klinisk cytologi Endocervix Endometriet WHO-klassifikation endocervikalt cylinderepitel Histologiske prøver Dysplastisk endocervikalt

Læs mere

9. Mandag Celle og vævslære del 3

9. Mandag Celle og vævslære del 3 9. Mandag Celle og vævslære del 3 Sidst så vi på epitelvæv/dækvæv, herunder kirtelvæv, der kunne fungere enkelcelle som eksokrine bæger celler på epitelvæv, eller samlinger af kirtelceller i indre kirtler,

Læs mere

Pandoras æske eller vejen til forebyggelse af sygdomme?

Pandoras æske eller vejen til forebyggelse af sygdomme? Genetisk hornhindediagnostik: Pandoras æske eller vejen til forebyggelse af sygdomme? Genteknologi et vigtigt værktøj til forebyggelse af hornhindesygdomme? Genetisk diagnostik og dets anvendelsesmuligheder

Læs mere

Tarmkræft. Hvad er tarmkræft? Tarmkræft kaldes også colorektal kræft (eller colorektal cancer) og er en samlebetegnelse for tyk- og endetarmskræft

Tarmkræft. Hvad er tarmkræft? Tarmkræft kaldes også colorektal kræft (eller colorektal cancer) og er en samlebetegnelse for tyk- og endetarmskræft Tarmkræft Hvad er tarmkræft? Tarmkræft kaldes også colorektal kræft (eller colorektal cancer) og er en samlebetegnelse for tyk- og endetarmskræft De fleste tilfælde af tarmkræft starter ved, at godartede

Læs mere

Er der flere farver i sort?

Er der flere farver i sort? Er der flere farver i sort? Hvad er kromatografi? Kromatografi benyttes inden for mange forskellige felter og forskningsområder og er en anvendelig og meget benyttet analytisk teknik. Kromatografi bruges

Læs mere

Information om armplastik

Information om armplastik Information om armplastik Med alderen mister huden sin elasticitet. Yderligere vil vægttab og tab af muskelfylde med alderen bidrage yderligere til slaphed af huden, specielt på overarmene. Meget stort

Læs mere

-Molekylærbiologiske/ gastrointestinale cancere. Histo temadag, Odense 3. november 2012. Mikkel Eld, Aalborg

-Molekylærbiologiske/ gastrointestinale cancere. Histo temadag, Odense 3. november 2012. Mikkel Eld, Aalborg -Molekylærbiologiske/ immunhistokemiske undersøgelser af gastrointestinale cancere - Screening for kolorektal cancer. Histo temadag, Odense 3. november 2012 Mikkel Eld, Aalborg Molekylærbiologiske og immunhistokemiske

Læs mere

BIOLOGI OH 1. Det sunde liv. Livsstil Holdninger Fritid Motion Kost Tobak Alkohol Stress

BIOLOGI OH 1. Det sunde liv. Livsstil Holdninger Fritid Motion Kost Tobak Alkohol Stress BIOLOGI OH 1 Det sunde liv Livsstil Holdninger Fritid Motion Kost Tobak Alkohol Stress Sundhed Psykisk Fysisk Levevilkår Familiesituation Bolig Uddannelse Erhverv Beskæftigelse Indkomst Miljøfaktorer Forurening

Læs mere

SOX9 som biomarkør for cancerstamceller i coloncancer. ROSKILDE UNIVERSITET Medicinalbiologi, Fagmodulprojekt. Vejleder: Maiken Lise Marcker Espersen

SOX9 som biomarkør for cancerstamceller i coloncancer. ROSKILDE UNIVERSITET Medicinalbiologi, Fagmodulprojekt. Vejleder: Maiken Lise Marcker Espersen ROSKILDE UNIVERSITET Medicinalbiologi, Fagmodulprojekt Vejleder: Maiken Lise Marcker Espersen Gruppemedlemmer: Christian Brydegaard Rasmussen (studienummer 50327) Christinna Perez-Merrild (studienummer

Læs mere

Leucocyt-forstyrrelser

Leucocyt-forstyrrelser Leucocyt-forstyrrelser Udarbejdet af KLM med inspiration fra Kako S4 pensum fra bogen Hæmatologi af H. Karle Granulocytsygdomme Lymfocytsygdomme Leukæmier M-proteinæmi Analyser Referenceområde [LKC]: 3.0

Læs mere

INDIVIDUALISERET BEHANDLING ETABLERING OG KARAKTERISERING AF PRIMÆRE LUNGECANCER CELLELINJER

INDIVIDUALISERET BEHANDLING ETABLERING OG KARAKTERISERING AF PRIMÆRE LUNGECANCER CELLELINJER Protokolresume - LUCELLI INDIVIDUALISERET BEHANDLING ETABLERING OG KARAKTERISERING AF PRIMÆRE LUNGECANCER CELLELINJER 6. oktober 2014 Version 1 Forfattere og afdelinger: Birgitte Brinkmann Olsen, Nuklearmedicinsk

Læs mere

www.printo.it/pediatric-rheumatology/dk/intro

www.printo.it/pediatric-rheumatology/dk/intro www.printo.it/pediatric-rheumatology/dk/intro Blau syndrom Version af 2016 1. HVAD ER BLAU SYNDROM/JUVENIL SARKOIDOSE 1.1 Hvad er det? Blau syndrom er en genetisk sygdom. Som patient lider man af en kombination

Læs mere

Patientinformation DBCG 2009- b,t. Behandling af brystkræft efter operation

Patientinformation DBCG 2009- b,t. Behandling af brystkræft efter operation Behandling af brystkræft efter operation information DBCG 2009- b,t Du har nu overstået operationen for brystkræft. Selvom hele svulsten er fjernet ved operationen, er der alligevel i nogle tilfælde en

Læs mere

Hvad er så vigtigt ved målinger?

Hvad er så vigtigt ved målinger? Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Spændende opdagelse i blodceller fra patienter med Huntingtons Sygdom Mængden af huntingtinprotein

Læs mere

Klip-og-kopier DNA: reparér mutationer med 'genom-redigering' DNA, RNA og protein

Klip-og-kopier DNA: reparér mutationer med 'genom-redigering' DNA, RNA og protein Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Klip-og-kopier DNA: reparér mutationer med 'genom-redigering' Forskere kan lave præcise ændringer

Læs mere

Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Fosfodiesterase-hæmmere: nyt HSlægemiddel

Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Fosfodiesterase-hæmmere: nyt HSlægemiddel Forskningsnyheder om Huntingtons Sygdom På hverdagssprog Skrevet af forskere. Til det globale HS-fællesskab Fosfodiesterase-hæmmere: nyt HSlægemiddel testes snart CHDI og Pfizer annoncerer spændende dyreforskning

Læs mere

EKSAMENSOPGAVESÆT (kladde) Skriftlig eksamen i kandidatuddannelse i molekylær medicin i faget patologisk anatomi, fredag d. 15.10.

EKSAMENSOPGAVESÆT (kladde) Skriftlig eksamen i kandidatuddannelse i molekylær medicin i faget patologisk anatomi, fredag d. 15.10. EKSAMENSOPGAVESÆT (kladde) Skriftlig eksamen i kandidatuddannelse i molekylær medicin i faget patologisk anatomi, fredag d. 15.10.2010 Til hver eksaminand udleveres ét eksamensopgavesæt (kladde, trykt

Læs mere