Calcium fra kosten. 2 dl yoghurt indeholder ca. 200 mg calcium

Transkript

1 Calcium fra kosten 2 dl yoghurt indeholder ca. 200 mg calcium

2 Calcium fra kosten 1 god skive ost indeholder ca. 150 mg calcium

3 Calcium fra kosten glas mælk x 200 mg = port. ymer o.lign. x 200 mg = skiver ost á 20 g x 150 mg = Øvrige kost I alt mg mg mg 300 mg mg

4 Calcium fra kosten 2 glas mælk x 200 mg = 400 mg 1 port. ymer o.lign. x 200 mg = 200 mg 2 skiver ost x 150 mg = 300 mg Øvrige kost I alt 300 mg 1200 mg

5 Calcium optagelse Fra mælkeprodukter optages ca. 40 % Fra grove grøntsager (kål, bønner og broccoli) optages ca. 30 % Fra spinat og rabarber optages ca. 10 % For at få samme mængde calcium som i 2 dl mælk skal der spises:» 35 g skæreost» 60 g sardiner i olie» 150 g mandler» 350 g broccoli» 400 g rosiner» 450 g kinakål» 800 g spinat» 1300 g blomkål

6 Forskellige typer calcium Calcium-carbonat Billigste Kræver mavesyre for at blive optaget, men alle producerer mavesyre i forbindelse med indtagelse af et måltid Kan give tendens til forstoppelse Calcium-citrat/citrat-maleat 2-4 gange dyrere Optages uafhængig af mavesyre Mindre tilbøjelig til at give forstoppelse

7 Calcium og vitamin D tilskud Optimal indtagelse af calcium Calcium optages bedst, hvis indtagelsen fordeles over dagen, derfor bør calcium tilskud indtages morgen og aften Calcium-carbonat præparater indtages bedst til et måltid Det indbygges lidt mere calcium i knoglevævet om natten, så derfor er det godt at indtage calcium sidst på dagen For at calcium kan optages fra tarmen skal der være tilstrækkeligt med vitamin D Calcium bør ikke indtages sammen med jern og nogle typer antibiotika

8 D-vitamin fra kosten Fødemiddel mikrogram (IE) vitamin D Ål Torskerogn Ørred Makrel Marinerede sild Laks Tun Oksekød Kylling Levertran Æggeblomme Ost Yoghurt pr. 100 g 30,0 (1200) 12,0 (480) 9,0 (360) 8,4 (336) 11,0 (440) 3,0 (120) 2,9 (116) 0,5 (20) 1,5 (60) 500 (20000) 4,0 (160) 0,3 (12) 0,1 (4) pr. portion 37,5 /125 g 2,4 /1 skive 11,3 /125 g 10,5 /125 g 7,0 /1 stk 3,8 /125 g 0,4 /1 spsk 0,7 /125 g 1,9 /125 g 75 /1 spsk 0,8 /1 stk 0,1 /1 skive 0,2 /2 dl

9 Calcium tilskud 1460 postmenopausale kvinder 70 år eller derover 5 år Calcium carbonate 600 mg x 2 Placebo Prince, et al. Arch Intern Med 2006, 166,

10 Calcium tilskud 1460 postmenopausale kvinder 70 år eller derover 89.8% 84.6% 5 år Calcium carbonate 600 mg x 2 Placebo Compliance 57% indtog mere end 80% af tabletter Prince, et al. Arch Intern Med 2006, 166,

11 Calcium + vitamin D mod osteoporose 3270 raske franske kvinder 18 mdr 84 år Boede på alderdomshjem Calciumtilskud i 18 mdr 1200 mg ,9% p=0.02 7,5% 4,2% p=0.04 2,4% Vitamin D tilskud i 18 mdr. 800 IE 0 Placeb Ca + D o Fraktur Placeb Ca + o D Hoftefraktur Chapuy et al. NEJM 327, , 1992, Chapuy et al. BMJ 308, , 1994

12 Calcium tilskud og hjertekarsygdom Bolland et al. BMJ , c3691

13 Calcium tilskud og hjertekarsygdom Bolland et al. BMJ , c3691

14 Calcium tilskud og hjertekarsygdom Der fandtes significant interaction mellem indtagelse af calcium i kosten og risiko for AMI Patienter med høj indtagelse af calcium (>805 mg/d) havde øget risiko for AMI ved samtidig indtagelse af calcium supplement: HR = 1.85 ( ) Patienter med lav indtagelse af calcium (<805 mg/d) havde ikke øget risiko for AMI ved samtidig indtagelse af calcium supplement: HR = 0.98 ( ) Adskillige prospektive observationsstudier har vist at høj indtagelse af calcium i kosten er associeret med ingen eller nedsat risiko for kardiovaskulær sygdom Teori: Forskellen skyldes måske en større akut stigning i plasma calcium ved indtagelse af calcium supplement end calcium fra kost Bolland et al. BMJ , c3691

15 Calcium fra kost og tilskud Hvis du får mere end 1200 mg fra kosten vitamin 0 calcium tablet + 40 mikrog D- Hvis du får mellem 800 og 1200 mg fra kosten vitamin 1 calcium tablet + 40 mikrog D- Hvis du får mindre end 800 mg fra kosten vitamin 2 calcium tabletter + 40 mikrog D-

16 Vitamin D Status Optimal serum 25OHD thresholds 1.5 BMD g/cm g/cm RR (95% CL) Colon cancer, RR Fracture, RR S 8`Walk time, s -0, P-25OHD, nmol/l -0,5 16 Bischoff-Ferrari et al. Am J Clin Nutr 2006;84:18 28.

17 High doses of vitamin D 40 IE = 1 mcg 17 Vieth R et al. Am J Clin Nutr :842 56

18 Large annual dose of Vitamin D and Falls and Fracture IU corresponds to µg 18 Sanders R et al. JAMA :

19 Large annual dose of Vitamin D and Falls and Fracture 19 Sanders R et al. JAMA :

20 Large annual dose of Vitamin D and Falls and Fracture 20 Sanders R et al. JAMA :

21 Large annual dose of Vitamin D and Falls and Fracture 21 Sanders R et al. JAMA :

22 Large annual dose of Vitamin D and Falls and Fracture 22 Sanders R et al. JAMA :

23 Large annual dose of Vitamin D and Falls and Fracture 23 Sanders R et al. JAMA :

24 Behandling Som ved forebyggelse Medicinsk behandling Bisfosfonater: Fosamax, Optinate, Aclasta, Bonviva, Denosumab: Prolia Strontium: Protelos SERM: Evista Østrogen eller testosteron PTH: Forsteo, Preotact Hoftebeskyttere

25 Antiresorptiv behandling Knogleomsætning med tabknogleomsætning ved bisfosfonater efter 35 år denosumab, SERM og strontium Osteoklaster resorberer knogle Osteoklaster resorberer knogle Osteoblaster danner ny knogle, men resorptionslakunen fyldes ikke helt op Den vigtigste effekt er at remoduleringsaktiviteten nedsættes

26 Bisfosfonater (1) Effekter Hæmmer osteoklaster og øger dermed knoglemassen og nedsætter risikoen for frakturer Fosamax (Alendronat) 10 eller 70 mg eller Fosavance 70 mg+2800 IE D-vitamin 1 tablet dagligt eller ugentligt Tages med 1 glas vand 30 minutter før morgenmad (skal forblive oprejst) Optinate 5 eller 35 mg 1 tablet dagligt eller ugentligt Tages med 1 glas vand 30 minutter før morgenmad (skal forblive oprejst)

27 Bisfosfonater (2) Bonviva 150 mg 1 tablet om morgenen én gang om måneden Tages med 1 glas vand 1 time før morgenmad (skal forblive oprejst) Bivirkninger Kvalme, opkastninger, mavesmerter Ledsmerter

28 Bisfosfonater (3) Bonviva 3 mg 1 intravenøs injektion hver 3. måned Aclasta 5 mg 1 intravenøs infusion én gang årligt Bivirkninger Influenza lignende symptomer Ledsmerter Tilskud (gælder for både tabletter og indsprøjtning) Efter ansøgning til personer, der opfylder 1 af nedenstående kriterier: T-score -2,5 og mindst én risikofaktor Lavenergi brud af vertebrae eller af hofte Behandling med Prednison >5 mg dagligt i minimum 3 måneder og T-score -1

29 Bisfosfonater (Alendronat) Antal patienter med rygsammenfald i pct % reduktion p<0,001 placebo Fosamax Nye brud 51 % reduktion p<0,01 placebo Fosamax 2027 kvinder år osteoporose ryg sammenfald 3 års behandling med Fosamax 10 mg placebo 500 mg calcium IE vit.d Symptomatiske ryg sammenfald Hoftebrud Black, et al. Lancet 1996; 348:

30 Bisfosfonater (Zoledronsyre) Antal patienter med frakturer I pct Frakturer 70% reduktion p< % reduktion p<0.01 placebo Zol placebo Zol 7765 postmenopausale kvinder år osteoporose T-score (fem.neck) < -2.5 T-score (fem.neck) < -1.5 og en vertebral fraktur Behandling I 3 år Zoledronic acid 5 mg årligt placebo mg calcium mikrog vit. D Morfometriske vertebrale frakturer Hofte frakturer Black et al. NEJM 2007; 356:

31 Bisfosfonater (Zoledronsyre) Frakturer Antal patienter med nye frakturer I pct % reduktion p= % reduktion p=0.03 placebo Zol placebo Zol 2127 postmenop kvinder og mænd (~25% mænd) > 50 år osteoporose Lav-energi hofte fraktur indenfor 90 dage Behandlingsperioden var afhængig af hændelser 19 mdr (median) Zoledronic acid 5 mg årligt placebo mg calcium mikrogram vitamin D Klinske vertebrale frakturer Non-vertebrale frakturer Lyles et al. NEJM 2007; 357:

32 Mange faktorer stimulerer osteoblaster til at udtrykke RANK Ligand Glukokortikoider PTH CFU-GM Præosteoklast RANKL RANK Vitamin D PGE 2 IL-11 IL-1 Multinucleær osteoklast PTHrP TNF-α Aktiveret osteoklast Osteoblast CFU-GM = colony-forming unit- granulocyte macrophage; PTH = parathyroid hormone PGE 2 = prostaglandin E 2 ; IL = interleukin; PTHrP = PTH-related peptide RANKL = RANK ligand Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:

33 mediator af osteoklast dannelse, funktion og overlevelse CFU-GM Præosteoklast RANKL RANK Multinucleær Osteoklast Hormoner Vækstfaktorer Cytokiner Osteoblaster Aktiveret Osteoklast Knogle formation Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Knoglenedbrydning

34 binding til RANK og forhindrer osteoklast dannelse, funktion og overlevelse CFU-GM Præosteoklast RANKL RANK OPG Hormoner Vækstfaktorer Cytokiner Osteoklast dannelse, funktion, og overlevelse forhindres Osteoblaster Knogle formation Knoglenedbrydning forhindres Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

35 Øget RANK Ligand medfører accelereret knogle-nedbrydning nedbrydning som ved osteoporose CFU-GM Præosteoklast Multinucleær Osteoklast RANKL RANK OPG Nedsat østrogen øger RANK Ligand Osteoblaster Aktiveret Osteoklast Knogle formation Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Knoglenedbrydning

36 Mindre østrogen tipper balancen af knogleremodelering imod accelereret Hos postmenopausale kvinder, øges mængden af RANK Ligand knoglenedbrydning hvilket medfører accelereret knoglenedbrydning 1 Den accelererede knoglenedbrydning medfører Knogletab svækkelse af knogle-arkitekturen med øget risiko for fraktur 2 RANK Ligand OPG David W. Dempster, PhD, Hofbauer LC et al. JAMA 2004;292: Seeman F et al. N Engl J Med 2006;354:

37 RANK Ligand og forhindrer osteoklast dannelse, funktion og overlevelse CFU-GM Præosteoklast RANKL RANK OPG Denosumab Hormoner Vækstfaktorer Cytokiner Osteoklast dannelse, funktion, og overlevelse forhindres Osteoblaster Knogle formation Knoglenedbrydning forhindres Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

38 Prolia s (denosumab) farmakologiske egenskaber RANK Ligand er medlem af TNF superfamilien Prolia (denosumab) er et fuldt humant monoklonalt antistof til RANK Ligand IgG 2 isotype Høj affinitet og specifitet for human RANK Ligand Ingen påvist binding til andre medlemmer af TNF familien: TNF-, TNF-, TRAIL eller CD40 ligand Prolia (denosumab) model TNF = tumor necrosis factor; Ig = immunoglobulin; TRAIL = TNF- related apoptosis-inducing ligand; FDA = Food and Drug Administration Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149 and poster. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Data on file, Amgen.

39 Biologiske Lægemidler BIOLOGISKE LÆGEMIDLER SOM BENYTTES I KLINISK PRAKSIS Therapi Insulin 1 Hepatitis B virus vaccination Erythropoieti 2 n (Aranesp) 3 Adalimumab (Humira ) 4 Denosumab (Prolia ) 5 Teknologi Recombinant DNA teknologi benyttes til at frembringe syntetisk humant insulin til patienter med type 1 eller 2 diabetes. Recombinant hepatitis B vacciner er produceret ved at dyrke S (surface) antigen af hepatitis B virus i vektorer. Recombinant DNA teknologi kan benyttes til at producere syntetisk erythropoietin til behandling af anæmi. Adalimumab er et monoklonalt antistof der binder til TNF- og forhindrer binding til dets receptorer. Denosumab er et fuldt humant monoklonalt antistof (IgG2) der binder sig med høj affinitet og specificitet til RANKL og forhindrer aktivering af RANK på overfladen af præosteoklaster og osteoklaster. 1. Endocrineweb. Accessed December Recombivax US prescribing information. 3. Aranesp EU prescribing information. 4. Humira EU prescribing information. 5. Prolia EU prescribing information.

40 Studiedesign Fase 3: FREEDOM studiet Dag Studie måned Studie population 7868 Postmenopausale kvinder T-score (lumbar spine eller total hip) < 2.5, men ikke < 4.0 S C R E E N I N G R A N D O M I S E R I N G Denosumab 60 mg SC Q6M n = 3902 Calcium and vitamin D Placebo n = 3906 A F S L U T N I N G Eksklusion: alle svære eller > 2 moderate vertebrale frakturer Primære endepunkt Nye vertebrale frakturer over 36 måneder Sekundære endepunkter Tid til første non-vertebrale fraktur Tid til første hofte fraktur Internationalt, placebo-kontrolleret forsøg SC = subcutaneously; Q6M = once every 6 months Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

41 Ændring i markører for knogleomsætning Fase 3: FREEDOM studiet Bone turnover markør substudie n = 160 Median procentvis ændringer Serum CTx-1 * * * * Studie måned Placebo Denosumab 60 mg Q6M Median procentvis ændringer P1NP % * -40 * * 76% * * Studie måned * *P < for denosumab vs placebo denosumab group relative decrease vs placebo at month 36 CTx-1 = type 1 C-telopeptide; P1NP = intact N-terminal propeptide of type I procollagen Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

42 Ændring i Bone Mineral Density Fase 3: FREEDOM studiet Bone Mineral Density Substudie n = 441 Placebo Denosumab 60 mg Q6M Procentvis ændirnger i BMD * * Lumbar Spine * * 9.2% * Procentvise ændringer i BMD * * Total Hip * * 6.0% * Studie måned Studie måned Intent-to-treat, last observation carried forward analysis *P < for denosumab vs placebo denosumab group relative increase in BMD vs placebo at month 36 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

43 Frakturreducerende effekt af Prolia efter 36 måneder Fase 3: FREEDOM studiet Incidens ved måned 36 (%) 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 7.2% RR = 68% P < % 8.0% RR = 20% P = % RR = 40% P = 0.04 Placebo Denosumab 1% 0% Primære Endepunkt RR = risk reduction Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361: % Nye Vertebrale Non-vertebral Hofte 0.7%

44 vertebrale frakturer ved måned 12, 24 og 36 Fase 3: FREEDOM studiet 8.0% Placebo RR = 68% P < % Denosumab 7.2% 6.0% RR = 71% P < Incidens (%) 5.0% 4.0% 3.0% 2.0% 2.2% RR = 61% P < % 2.3% 1.0% 0.0% 0.9% 1.4% 0 12 Måneder 0 24 Måneder 0 36 Måneder Intent-to-treat, last observation carried forward analysis Data on file, Amgen.

45 Sikkerhed ved behandling med Prolia over 36 måneder Fase 3: FREEDOM studiet Adverse events, n (%) Placebo (n = 3876) Denosumab 60 mg Q6M (n = 3886) P value Alle adverse events 3607 (93.1) 3605 (92.8) 0.91 Alvorlige adverse events 972 (25.1) 1004 (25.8) 0.61 Døde 90 (2.3) 70 (1.8) 0.08 AEs som medførte studiestop 81 (2.1) 93 (2.4) 0.39 AEs som medførte stop af 202 (5.2) 192 (4.9) 0.55 studiemedicin AEs = adverse events Adapted from: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

46 Sikkerhed ved behandling med Prolia over 36 måneder (fortsat) Fase 3: FREEDOM studiet Placebo (n = 3876) Denosumab 60 mg Q6M (n = 3886) Adverse events, n (%) Adverse events Infektion 2108 (54.4) 2055 (52.9) Malignitet 166 (4.3) 187 (4.8) Lokal injektions reaktion 26 (0.7) 33 (0.8) Klinisk hypocalcæmi 3 (0.1) 0 (0) Nedsat fraktur heling 4 (0.1) 2 (0.05) Femur fraktur 3 (0.1) 0 (0) Humerus nonunion fraktur 1 (0.03) 0 (0) Osteonekrose af kæben 0 (0) 0 (0) Adverse events med 2% incidens og P 0.05 Eksem 65 (1.7) 118 (3.0) Fald* 219 (5.7) 175 (4.5) Flatulens 53 (1.4) 84 (2.2) *Excludes falls occurring on the same day as a fracture Adapted from: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

47 Sikkerhed ved behandling med Prolia over 36 måneder (fortsat) Fase 3: FREEDOM studiet Placebo Denosumab 60 mg Q6M P value Adverse events, n (%) (n = 3876) (n = 3886) Serious adverse events Malignitet 125 (3.2) 144 (3.7) 0.28 Infektion 133 (3.4) 159 (4.1) 0.14 Kardiovaskulære events 178 (4.6) 186 (4.8) 0.74 Stroke 54 (1.4) 56 (1.4) 0.89 Coronar hjerte sygdom 39 (1.0) 47 (1.2) 0.41 Perifer vaskulær sygdom 30 (0.8) 31 (0.8) 0.93 Atrieflimren 29 (0.7) 29 (0.7) 0.98 Serious adverse events med 0.1% incidens og P 0.01 Cellulitis (+ erysipelas) 1 (< 0.1) 12 (0.3) Commotio 11 (0.3) 1 (< 0.1) Adapted from: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361:

48 Prolia s farmakokinetiske egenskaber Administration via en subkutan injektion 2 gange årligt Signifikant reduktion af knoglemarkører indenfor 12 til 72 timer og vedvarende effekt i op til 6 måneder Halveringstiden er ca. 30 dage Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059. Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23: Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.

49 Fase 2 studie hos postmenopausale kvinder med lav BMD Inklusions kriterier Postmenopausale kvinder med T-score (lumbar spine) 1.8 til 4.0 eller T- score (femoral neck eller total hip) 1.8 til 3.5 N = 412 Denosumab 6 mg SC Q3M Denosumab 14 mg SC Q3M Denosumab 30 mg SC Q3M Denosumab 14 mg SC Q6M Denosumab 60 mg SC Q6M Denosumab 100 mg SC Q6M Primære endepunkt n = 46 Placebo Ændring i BMD (lumbar spine) fra baseline til måned 12 for placebo og denosumab Tillægsanalyse Ændring i BMD (total hip, distal 1/3 radius og lumbar spine) over 4 år, faktiske værdier af knoglemarkører på 4 år samt sikkerhed R A N D O M I S E R I N G n = 44 n = 44 n = 41 n = 54 n = 47 n = 42 n = 47 n = 47 Denosumab 210 mg SC Q6M Open-label alendronate 70 mg PO QW BTMs = bone turnover markers. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354: Miller PD, et al. Bone. 2008;43:

50 Dosisregimer Fase 2: Postmenopausale kvinder med lav BMD 12 Mdr 24 Mdr 36 Mdr 48 Mdr 6 mg Q3M 14 mg Q3M 14 mg Q6M 60 mg Q6M 100 mg Q6M 210 mg Q6M Alendronate (open-label) 30 mg Q3M Placebo Fortsat behandling 60 mg Q6M Afbrudt behandling Afbrudt Genbehandling behandling 60 mg Q6M McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354: Lewiecki EM, et al. J Bone Miner Res. 2007;22: Adapted from Miller PD, et al. Bone. 2008;43:

51 knogleomsætning Fase 2: Postmenopausale kvinder med lav BMD Serum CTx BSAP Placebo denosumab Median ng/ml (Q1, Q3) Afbrudt behandling Genbehandling 60 mg Q6M Median mcg/l (Q1, Q3) Afbrudt behandling Genbehandling 60 mg Q6M Måneder Måneder Adapted from Miller PD, et al. Bone. 2008;43:

52 Ændring i ryg og hofte BMD Fase 2: Postmenopausale kvinder med lav BMD Placebo denosumab Procentvis ændring (LS Mean ± SE) Lumbar Spine Måneder Afbrudt behandling Genbehandling 60 mg Q6M Procentvis ændring (LS Mean ± SE) Total Hip Måneder Afbrudt behandling Genbehandling 60 mg Q6M Adapted from Miller PD, et al. Bone. 2008;43:

53 Konklusion Det bør tilstræbes at Prolia gives med 6 måneders interval Hvis en dosis er udeladt bør næste injektion gives så hurtigt som muligt. Herefter bør injektionerne planlægges hver 6. måned Effekten af Prolia på BMD og knoglemarkører er reversibel efter behandlingsophør Ved genbehandling med Prolia er BMD tilvæksten lig den observerede under initial

54 Studiedesign Fase 3: DECIDE studiet Day 1 Visit 1 3 Studie måned Studie population 1189 postmenopausale kvinder T-score (lumbar spine eller total hip) 2.0 S C R E E N I N G R A N D O M I S E R I N G Denosumab 60 mg Q6M + oral placebo ugtl n = 594 Calcium and vitamin D Alendronat 70 mg ugtl + placebo SC injektion Q6M n = 595 A F S L U T N I N G Primære endepunkter Ændring i BMD (total hip) ved måned 12 Sekundære endepunkter Ændring i BMD (lumbar spine, femoral neck, trochanter og 1/3 radius) ved måned 12 Multicenter, dobbelt-blindt, dobbelt-dummy, aktiv-kontrolleret studie Q6M = once every 6 months; QW = once weekly; SC = subcutaneous; BMD = bone mineral density Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:

55 BMD ved måned 12 for alle målte områder Fase 3: DECIDE studiet Procentvis ændirng i BMD Least Squares Mean (95% CI) %* 1.1%* 1.0%* Alendronat 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M 0.6%* 0.6%* 0 Total Hip Lumbar Spine Trochanter Femoral Neck 1/3 Radius *P Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24: Brown JP, et al. Presented at: 35th Annual European Symposium on Calcified Tissues; May 24-28, 2008; Barcelona, Spain. Late breaking abstract LB2.

56 Studiedesign Fase 3: STAND studiet Dag 1 Studie måned Studie population 504 postmenopausale kvinder tidligere behandlet med alendronat 70 mg ugtl eller tilsvarende for 6 måneder A L N 6 M Å N E D E R S C R E E N I N G 1 Mdr run-in fase: ALN 70 mg ugtl mg calcium + minimum 400 IU vitamin D R A N D O M I S E R I N G Denosumab SC 60 mg Q6M n = 253 Calcium og vitamin D Alendronat PO 70 mg ugtl n = 251 A F S L U T N I N G T-score (lumbar spine eller total hip) 2.0 og 4.0 Primære endepunkt Ændring i BMD på total hip ved måned 12 Sekundære endepunkter Ændring i lumbar spine BMD ved måned 12 Ændring i serum CTX-I ved måned 3 ALN = alendronate; QW = once weekly; SC = subcutaneously; Q6M = once every 6 months; PO = orally; BMD = bone mineral density; CTX-I = type 1 C-telopeptide Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25: Kendler D, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.

57 Effekt af behandlingen på BMD Fase 3: STAND studiet Procentvis ændring (Least Squares Mean ± 95% CI) Alendronat 70 mg QW (n = 241) Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) Total Hip (primært endepunkt) * 1.90% (95% CI: 1.61%, 2.18%) 1.05% (95% CI: 0.76%, 1.34%) Studie måned Lumbar Spine (sekundært endepunkt) 3.03% (95% CI: 2.63%, 3.44%) 1.85% (95% CI: 1.44%, 2.26%) Studie måned n = number of patients who have a baseline and 1 postbaseline evaluation. *P < 0.05; P < CI = confidence interval Adapted from: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81

58 Alendronat på Total Hip BMD ændringer Fase 3: STAND studiet Procentvis ændirng i total hip BMD (Least Squares Mean ± 95% CI) Alendronat 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M * * 6 to < 12 Mdr 12 to 24 Mdr > 24 Mdr *P < 0.05 P < 0.01 Adapted from: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81

59 Denosumab (1) Beskrivelse Et antistof, der neutraliserer RANKL, som aktiverer osteoklasterne Effekter Hæmmer osteoklasterne og øger dermed knoglemassen og nedsætter risikoen for brud Prolia 60 mg En subkutan injektion hver 6. måned

60 Denosumab (2) Bivirkninger Hudforandringer (meget sjældent) Tilskud Efter ansøgning til personer, der opfylder 1 af nedenstående kriterier: T-score -2,5 og mindst én risikofaktor Lavenergi fraktur af vertebrae eller af hoften Behandling med Prednison >5 mg dagligt i minimum 3 måneder og T-score -1

61 Denosumab Patienter med nye frakturer (i pct) % reduktion p<0.001 placebo Dmab Symptomatiske rygsammenfald Frakturer 20% reduktion p=0.01 placebo Dmab Andre brud 7868 postmenopausale kvinder 72.3 ± 5.2 år osteoporose T-score < -2.5 lumbar spine eller hofte, men ikke < -4.0 Eksklusion: alvorlige eller > 2 moderate vertebrale frakturer 36 måneder Denosumab 60 mg hver 6. måned placebo calcium + vitamin D Cummings et al. NEJM :

62 Strontium (1) Effekter Hæmmer osteoklasterne og øger dermed knoglemassen og nedsætter risikoen for fraktur Protelos 2 g 1 pulver dagligt Tages oprørt i 1 glas vand 2 timer efter indtagelse af mad (oftest ved sengetid)

63 Strontium (2) Bivirkninger (sjældne) Kvalme og løs afføring (første 1-2 måneder) Hovedpine Venøs tromboemboli ( meget sjælden) Tilskud Efter ansøgning til personer, der opfylder 1 af nedenstående kriterier: T-score -2,5 og mindst én risikofaktor Lavenergi fraktur af vertebrae eller af hoften Behandling med Prednison >5 mg dagligt i minimum 3 måneder og T-score -1

64 Strontium % reduktion p<0.01 Placebo Protelos 36% reduktion p<0.05 Placebo Protelos SOTI 1472 kvinder år osteoporose ryg sammenfald TROPOS 3642 kvinder år BMD < g/cm 2 3 års behandling med Protelos 2 g Placebo Ryg sammenfald Hoftebrud calcium + vit.d Meunier et al. NEJM ;

65 SERM (1) Beskrivelse Et stof, der i nogle organer (hjerte, blodkar og knogler) er en østrogen agonist, i nogle er en østrogen antagonist (brystvæv) og i nogle (livmoder) ikke har nogen effekt Effekter Hæmmer osteoklasterne og øger dermed knoglemassen og nedsætter risikoen for frakturer Beskytter mod brystkræft (66% reduktion efter 8 år) Evista 60 mg Tages 1 gang dagligt

66 SERM (2) Bivirkninger Hedestigninger Lægkramper Blodprop i benet og hjernen (meget sjælden) Tilskud Efter ansøgning til personer, der opfylder 1 af nedenstående kriterier: T-score -2,5 og mindst én risikofaktor Lavenergi fraktur af vertebrae eller af hoften Behandling med Prednison >5 mg dagligt i minimum 3 måneder og T-score -1

67 SERM Forekomst af nye vertebrale frakturer % reduktion p<0,01 placeborlx 60 Patienter uden tidl. vertebrale frx 30 % reduktion p<0,01 placeborlx 60 Patienter med tidl. vertebrale frx 7705 kvinder år osteoporose ryg sammenfald T-score (ryg) < - 2,5 T-score (hofte) < -2,5 3 års behandling med Evista 60 mg placebo calcium Ettinger et al. JAMA 1999; 282(7):

68 SERM beskytter mod brystkræft Antal tilfælde i forhold til placebo (pct) RR: 0,35(0,21-0,58) 100 1, Placebo Raloxifen 1,0 0,5 0,0 Placebo 4,3/1000 Raloxifen 1,5/ År efter randomisering Ettinger et al. JAMA 1999; 282(7):

69 Valg af behandling Ingen sammenlignende studier!! Bedømt på BMD ændringer: Fosamax = Aclasta = Prolia Protelos Optinate = Bonviva Evista = Didronate Bedømt på forebyggelse af vertebrale frakturer: Ingen sikker forskel Bedømt på forebyggelse af hoftebrud: Fosamax, Aclasta, Optinate og Prolia har data Andre positive effekter: Evista beskytter mod brystkræft

70 Valg af behandling SERM BISFOSFONAT STRONTIUM DENOSUMAB Evista Alendronat Protelos Prolia Bonviva Optinate Aclasta Indtagelse til måltid faste i min til natten Indsprøjtning dagligt uge/mdl/kure dagligt hver 6. md Bivirkninger hedeture mavesmerter/sår kvalme og hudforandringer uro i benene ledsmerter løs mave meget sjælden Andre beskytter - -

71 Varighed af behandling Behandling med SERM og denosumab virker formentlig kun så længe behandlingen gives Både bisfosfonater og strontium bindes til knoglevævet og kan derfor have en effekt, der strækker ud over behandlingsophør, længst for bisfosfonater

72 Varighed af behandling Der er lavet et enkelt studie der sammenlignende behandling med alendronat i 5 år eller 10 år: Knoglemineralindholdet var højere hos kvinder, der havde fået behandling i 10 år Risikoen for frakturer var ens i de to grupper Risikoen for smertefulde vertebrale frakturer var større hos kvinder, der kun havde fået 5 års behandling For bisfosfonater som alendronat kunne man derfor overveje behandlingspause efter 5 år hos patienter der endnu ikke har haft vertebrale frakturer Ikke har pådraget sig frakturer i behandlingsperioden Har T-scores > -2,5

73 Knogleopbyggende behandling Knogleomsætning med tab efter 35 år Knogleomsætning Ved PTH Osteoklaster resorberer knogle Osteoklaster resorberer knogle Osteoblaster producerer ny knogle, men fylder ikke resorptionslakunen helt op Osteoblaster producerer ny knogle i overskud

74 PTH (1) Effekter Stimulerer osteoblasterne og øger dermed knoglemassen og nedsætter risikoen for frakturer Forsteo 20 ug 1 daglig subkutan injektion i mdr Preotact 100 ug 1 daglig subkutan injektion i mdr

75 PTH (2) Bivirkninger Kvalme Hovedpine Knoglesmerter Tilskud Efter ansøgning til personer med T-score mindre end -3 og mindst én vertebral fraktur inden for de seneste 3 år. Patienten skal desuden være over 40 år og kvinder skal være postmenopausale

76 PTH Forekomst af nye vertebrale frx Forekomst af nye perifere frx % reduktion p<0, % reduktion p<0, placebo PTH 20 0 placebo PTH kvinder med svær osteoporose behandlet med Forsteo 20 ug dagligt i 18 mdr eller placebo Alle fik 1000 mg calcium og IE vitamin D dagligt Neer et al. NEJM 2001: 344,

77 PTH i 2 år? 0.12 Ændringer i BMD i lænderyggen 0.10 *** g/cm *** 5.8 *** 13.1 *** ### *** 3.5 ### *** ## *** 8.6 ## *** 10.2 ## *** 3.8 ### *** 6.2 ## *** 8.4 ### *** 9.8 *** 4.0 *** *** *** NAIVE AR RESP AR NON-RESP TOTAL MONTHS

78 PTH til hvem? Kvinder og mænd > 40 år Kvinder skal være postmenopausale Svær osteoporose T-score < -3 + mindst 1 vertebral frx (25%) 2 eller flere vertebrale frx (25%) Diagnosen skal stilles og behandlingen ordineres af en speciallæge i intern medicin, endokrinologi, geriatri eller reumatologi

79 Calcium og vitamin D ved GIO Ca+D Placebo Ca+D Placebo RCT 65 patienter 52±11 år Prednisolon 6 mg/d Baseline 1 år 2 år -8 Baseline 1 år 2 år Buckley et al. Ann Int Med :961-8.

80 Alendronat ved GIO 14 Fraktur RCT 477 patienter med RA, astma, KOL, hud sygdomme, etc år 10 Prednisolon 11 (5-120) mg/d * Placebo Aln Alendronat 5 or 10 mg/d + calcium mg/d Placebo + calcium 48 uger follow up 2 0 Mænd Prem Kvinder Postm Kvinder Alle Saag et al. NEJM :292-9

81 Zoledronsyre ved GIO 5 BMD lumbar spine 833 patienter (⅔ kvinder and mænd) år Ændring i BMD (procent) *** *** GIO (> 7.5 mg prednisolon/d og forvented behandlingsvarighed mere end 12 mdr) Behandling (patienter, der er behandlet > 3 mdr med GC) Forebyggelse (patienter, der er behandlet < 3 mdr med GC) Behandling i 12 måneder Zoledronic acid 5 mg Risedronat 5 mg dagligt 0 RIS ZOL RIS ZOL 1000 mg calcium IU vitamin D Forebyggelse Reid et al. Lancet : Behandling Forekomsten af frakturer var overraskende lav i begge behandlingsgrupper

82 Bisfosfonat ved GIO Alendronat Risedronat Zoledronsyre

83 Ej godkendte behandlinger ved GIO SERM Evista Strontium-ranelat Protelos Denosumab Prolia