Komplementsystemets fysiologi og patofysiologi. Søren Hansen, Cancer og Inflammationsforskning, WP21-1,

Transkript

1 Komplementsystemets fysiologi og patofysiologi C3 Søren Hansen, Cancer og Inflammationsforskning, WP21-1,

2 Detaljeret - aktiveringsmekanismer - opbygning - effektorfunktioner (incl. komplement receptorer) - regulering - hyppige og centrale komplement defekter Mindre detaljeret -mikrobiel komplement evasion - andre komplement defekter - samspil med adaptive immunforsvar Disposition Spørgsmål Skabende gud i et intelligent design: hvad er et godt immunforsvar, og hvad vil vi kræve af et godt immunforsvar mod f.eks ekstracellulære bakterier?

3 Komplementsystemet - overordnet Serum og celle-associerede proteiner, som interagerer med hinanden i nøje reguleret samspil Aktivering af serin proteaser leder til dannelse af protein komplekser med nye specificiteter, og dannelse af nye komplekser (kaskade) Nogle komponenter bliver ko-valent bundet til mikroorganismer mærket ( tagget ) for destruktion Forstærkning af aktiveringssignal: 1 aktiveret molekyle kan blive til mange tags Vores egne normale celler undgår aktivering og/eller nedregulerer aktiviteten. Det gør smarte mikrober også (patogener). Patienter med komplement defekter: hyppige infektioner, autoimmunesygdomme, og angioødem.

4 Komplementsystemet - overordnet Hedder komplement fordi det komplementerer antistof-immunitet. Er evolutionært meget ældre end antistoffer (burde nok være omvendt). Komponenter hedder ofte noget med C (C1-C9) eller faktor (I,D,H) Er navngivet i rækkefølge efter deres opdagelse, som ikke følger deres funktion (C4 før C2 og C3). Kløvnings fragmenter navngivet med at suffix a følger det lille fragment, suffix b følger der store fragment (C4 kløves til C4b (størst) og C4a (mindst)) Tre aktiveringsveje navngivet efter deres opdagelse: klassisk, alternativ og lektin - og ikke efter funktion eller evolutionære udvikling. Alternativ, ældst (meget simpel, medfødt) Lektin (genkendelse af PAMP, medfødt) Klassisk (beror på antistof, erhvervet, effektorfunktion for antistoffer)

5 Effektor mekanismer af komplement systemet overordnet endelige mål p285, Fig Smør på brødet = Alarmering = Direkte drab =

6 Ukontrolerbar tick over på mikrober Antistof-antigen kompleks (IgM>IgG(1/3)>IgA) Mannose-holdige mikrober Aktiver- ingsveje MBL Amplifikations loop Aktiv på mikrober og unormale værts celler C3 convertase C3 convertase + C3b = C5 convertase p273, Fig. 13-6

7 Kovalent nedbinding af C3b (og C4b) Høj reaktiv p275, Fig. 13-8

8 Nedbrydning af C3b - opsoniseringsvejen p283, Fig Især på egne celler Factor H + C4bp Factor I C3d, C3dg p341, Fig Forhindrer dannelse af C3 konvertase = ingen ydereligere amplificering NB: faktor H opløser også C3 convertasen: C3bBb til C3b og frit BbfH

9 Effektor-fuktioner via complement receptorer for C3b og C4b produkter CR1 Opsonisering CR2 Samspil med Adaptiv Immun- forsvar CR3 CR4 p280, Table 13-8

10 Opsummering p285, Fig Smør på brødet = Alarmering = Direkte drab =

11 Alarmering, initiering af inflammation, anaphylatoxiner: C5a > C3a > C4a +C4a C4a Amplifikations loop Aktiv på mikrober og unormale værts celler C3 convertase C3 convertase + C3b = C5 convertase Effekt: -chemotaktiske på granulocytter -motilitet -adhesion til endothel celler -reaktive oxygen radikaler -øger permeabiliteten af endothelet p273, Fig. 13-6

12 Opsummering p285, Fig Smør på brødet = Alarmering = Direkte drab =

13 Direkte drab, dannelse af MAC (membrane attack complex): C5-C9 Alternativ pathway Klasssisk Lectin C3 convertase Man siger: at der skal et sted mellem molekyler C3b på overfladen af en mikroorganisme for C5 convertasen kører og man kan få skabt MAC komplekser. Betydning af MAC? C3 convertase + C3b = C5 convertase p279, Fig MAC = pore formation Influx af H2O = lysis C9 = perforin analog, CTL

14 Opsummering p285, Fig Smør på brødet = Alarmering = Direkte drab =

15 Regulering af komplement aktivering - de vigtigste mekanimser At nedbryde eller undgå C3 konvertase aktivitet Sker på vores egne normale værtsceller. På mikorber og unormale værtsceller er der ingen hæmning og der dannes aktiv C3 konvertase p282, Fig NB: opsoniseringen (ic3b, C3d, C3dg) er jo også en måde at regulere på

16 Regulering af komplement aktivering - de vigtigste mekanimser At forhindre aktivering / initiering af komplement, C1 INH Tillader et vist niveau af (auto) antistoffer uden at der sker aktiveringen (= buffereffekt) p282, Fig NB: C1INH spiller også en særdeles vigtig rolle I regulering I kallikrein og coagulation fxii. Mangel eller defekt C1INH leder til øget bradykinin (vasodilator) og derigennem arveligt angioødem (HAE)

17 Regulering af komplement aktivering - de vigtigste mekanimser At forhindre samling af MAC (membrane attack complex) Nogle Mikrober bruger lignende metoder til at undgå lysis

18 Immunevasion af komplementsystemet Fortykkelse af cellevæg som hindrer funktionen af MAC Fungi & Gram positive Syntese af sialinsyre og/eller rekrutering af faktor H. Derved hæmning af den alternative komplementsaktiveringsvej - Neisseria gonorrhea, Hemophilus, E.coli K1, Strep. pyrogenes, Borrelia burgdorferi, Candida albicans Hæmning af C3 convertase (derimod opsonisering) Indsættelse af regulatoriske membranproteiner som CD59 og DAF i egen membran (HIV) Hæmning af C3 convertase (derimod opsonisering) og MAC Hæmning af inflammation (eksempelvis ved produktion af C5a antagonist) Staph. aureus, ingen alarmering og initiering af inflammation

19 Defekter (deficienser) i komplement systemet Degn et al. The American Journal of Human Genetics 88, , June 10, 2014

20 Defekter (deficienser) i komplement systemet, forsat Degn et al., The American Journal of Human Genetics 88, , June 10, 2014

21 Komplement: mål og værktøj for terapeutiske behandlinger Gruppe 1 Inhiberende, neutraliserende, f.eks InflixiMab (anti-tnfa) Terapeutiske Ab Gruppe 2 Deleterende, leder til depletion af bestemt cellepopulation, f.eks RituxiMab (anti-cd20, på B celler)

22 Komplement: mål og værktøj for terapeutiske behandlinger Terapeutiske Ab Gruppe 2 Deleterende, leder til depletion af bestemt cellepopulation, f.eks RituxiMab (anti-cd20, på B celler) VIRKNINGSMÅDE NK celler, Antibody dependent cell cytoxicity, ADCC KOMPLEMENT, MAC komplement receptorer?

23 Komplement: mål og værktøj for terapeutiske behandlinger VIRKNINGSMÅDE KOMPLEMENT, MAC Antistof-antigen kompleks (IgM>IgG(1/3)>IgA) Gruppe 2, terapeutiske Mabs, IgG1 og IgG3

24 Komplement: mål og værktøj for terapeutiske behandlinger Optimering af gruppe 2, terapeutiske Mabs, IgG1 og IgG3 Hexabodies GenMab: selv-aggregerende Mabs Diebolder, Science, 2014

25 Komplement: mål og værktøj for terapeutiske behandlinger Hexabodies GenMab: selv-aggregerende Mabs Diebolder, Science, 2014

26 Komplement: mål og værktøj for terapeutiske behandlinger Gruppe 1 Inhiberende, neutraliserende, f.eks InflixiMab (anti-tnfa) Terapeutiske Ab Indrammet: inhibering af MAC Melis et al, Mol Immunology, 2015

27 Komplement: Gammelt system Ehrlich, Bordet, Nuttall nye mekanismer - fremtid CL-K1 og MASP-3 mutationer giver anledning til 3MC syndrom

28 Indledende spørgsmål: Skabende gud i et intelligent design: hvad er et godt immunforsvar, og hvad vil vi kræve af et godt immunforsvar mod f.eks ekstracellulære bakterier?