Asabitsüklilised ühendid valu leevendamiseks ja kesknärvisüsteemi häirete ravimiseks
|
|
- Frode Sommer
- 7 år siden
- Visninger:
Transkript
1
2
3 EE - EP B1 Asabitsüklilised ühendid valu leevendamiseks ja kesknärvisüsteemi häirete ravimiseks TEHNIKAVALDKOND Käesolev leiutis käsitleb ravimkoostisi, eriti selliseid, mis koosnevad ühenditest, mis suudavad mõjutada nikotiin-atsetüülkoliini retseptoreid (nachr). K äesolev leiutis käsitleb ka mitmesuguste haigusseisundite ja häirete, eriti kesk- ja autonoomse närvisüsteemi väärtalitlusega seotud haigusseisundite ja häirete ravimise meetodeid, ning sõltuvuse, kaasa arvatud suitsetamissõltuvus ning narkootikumide ja teiste ravimite sõltuvus, ning rasvumise ravi. TEHNIKA TASE 1 2 Nikotiinile on omistatud mitmesuguseid farmakoloogilisi mõjusid. Vt näiteks Pullan et al., N. Engl. J. Med. 3:811 (1994). Mõned nendest mõjudest võivad olla seotud neurotransmitteri vabanemisega seotud mõjudega. Vt näiteks Sjak-shie et al., Brain Res. 624:29 (1993), kus käsitletakse nikotiini neuroprotektiivseid toimeid. Atsetüülkoliini ja dopamiini vabanemist neuronitest nikotiini manustamisel on märgitud järgmistes töödes: Rowell et al., J. Neurochem. 43:193 (1984); Rapier et al., J. Neurochem. 0:1123 (1988); Sandor et al., Brain Res. 67:313 (1991) ja Vizi, Br. J. Pharmacol. 47:76 (1973). Norepinefriini vabanemise neuronitelt nikotiini manustamisel on ära märkinud Hall et al., Biochem. Pharmacol. 21:1829 (1972). Serotoniini vabanemise neuronitelt nikotiini manustamisel on ära märkinud Hery et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 296:91 (1977). Glutamaadi vabanemise neuronitelt nikotiini manustamisel on ära märkinus Toth et al., Neurochem. Res. 17:26 (1992). Kinnitavad aruanded ja hiljutised täiendavad uuringud on käsitlenud glutamaadi, lämmastikoksiidi, GABA, tahhükiniinide, tsütokiinide ja peptiidide modulatsiooni kesknärvisüsteemis (käsitlenud Brioni et al., Adv. Pharmacol. 37:13 (1997)). Lisaks võimendab nikotiin väidetavalt teatavate kesknärvisüsteemi häirete raviks kasutatavate ravimkoostiste farmakoloogilist käitumist. Vt Sanberg et al., Pharmacol. Biochem. & Behavior 46:3 (1993); Harsing et al., J. Neurochem.
4 2 EE - EP B :48 (1993) ja Hughes, Proceedings from Intl. Symp. Nic. S40 (1994). Samuti on välja toodud nikotiini mitmeid teisi kasulikke farmakoloogilisi mõjusid. Vt näiteks Decina et al., Biol. Psychiatry 28:02 (1990); Wagner et al., Pharmacopsychiatry 21:1 (1988); Pomerleau et al., Ad dictive Behaviors 9:26 (1984); Onaivi et al., Life Sci. 4(3):193 (1994); Tripathi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 221:91 (1982) ja Hamon, Trends in Pharmacol. Res. 1:36. Väga mitmesuguste haigusseisundite ja häirete ravis on täheldatud erinevate nikotiiniühendite kasulikkust. Vt näiteks Williams et al., Drug News & Perspectives 7(4): (1994); Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1):1 (199); Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs (1):79 (1996); Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996); Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:1422 (1996); Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand homme and Eisenbach, Anesthesiology 91:14 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); PCT WO 94/08992, PCT WO 96/3147, ja Ameerika Ühendriikide patent nr,83,140 - Bencherif et al.,,97,919 - Dull et al.,,604,231 - Smith et al. ja,82,041 - Cosford et al. Nikotiiniühendid on eriti kasulikud mitmesuguste kesknärvisüsteemi häirete raviks. Väga erinevatel nikotiiniühenditel on täheldatud raviomadusi. Vt näiteks Bencherif and Schmitt, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 349 (02); Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (02); O Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (02); Ameerika Ühendriikide patent nr,1871,166 - Kikuchi et al.,,672,601 - Cignarella, PCT WO 99/21834 ja PCT WO 97/40049, Ühendkuningriigi patendiavaldus GB ja Euroopa patendiavaldus 297,88. Valu saab klassifitseerida mitmesugusel viisil ning seda on võimalik iseloomustada erinevate geneeside ja etioloogiatega (nt põletikuline valu, neuropaatiline val u, krooniline valu). Praeguses valuravis domineerib kaks ravimite klassi, milleks on mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID) ja opioidid, mis mõlemad evivad olulisi terapeutilisi probleeme. Mitmed ühendid, mille sihtmärgiks on nikotiin-
5 3 EE - EP B1 atsetüülkoliini retseptorid, on osutunud efektiivseks ühte või mitut sorti valu ravimisel loommudelitel. 1 2 Vt näiteks Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291:390 (1999); Damaj et al., Neuropharmacology 39: (00); Chiari et al., Anesthesiology 91:1447 (1999); Lavand homme and Eisenbach, Anesthesiology 91:14 (1999); Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169 (1997); Bannon et al., Science 279: 77 (1998); and Bannon et al., J Pharmacol Exp Ther. 28: (1998). Sõltuvalt valu etioloogiast, on analgeesia sihtmärkidena identifitseeritud nii α4β2 kui ka α7 nikotiin-atsetüülkoliini retseptori alamtüübid (mis on kesknärvisüsteemi nikotiin - atsetüülkoliini retseptori alamtüübid). Otstarbekas oleks üheainsa ravimkoostisega tagada leevendust erinevatele valudele. Samuti oleks otstarbekas tuua taolist leevendust ilma mittesteroidsete põletikuvastaste ainete gastrointestinaalsete probleemide või opioidide kuritarvitamise võimaluseta. Kesknärvisüsteemi häired on üks tüüp neuroloogilisi häireid. Kesknärvisüsteemi häired võivad olla ravimitest tingitud; need võivad olla põhjustatud geneetilisest eelsoodumusest, infektsioonist või traumast; või võivad need olla tundmatu etioloogiaga. Kesknärvisüsteemi häired hõlmavad neuropsühhiaatrilisi häireid, neuroloogilisi haigusi ja vaimuhaigusi; ja need sisaldavad neurodegeneratiivseid haigusi, käitumishäireid, kognitiivseid häireid ja kognitiiv-afektiivseid häireid. Eksisteerib mitmeid kesknärvisüsteemi häireid, mille kliinilisi ilminguid on omistatud kesknärvisüsteemi väärtalitlusele (s.t. neurotransmitteri vabanemise sobimatust tasemest tingitud häired, neurotransmitteri retseptorite sobimatud omadused ja/või sobimatu interaktsioon neurotransmitterite ja neurotransmitterite retseptorite vahel). Mitmed kesknärvisüsteemi häired on tingitud koliini, dopamiini, norepinefriini ja/või serotoniini puudulikkusest. Suhteliselt levinud kesknärvisüsteemi häireteks on preseniilne dementsus (varane Alzheimeri tõbi), seniilne dementsus (Alzheimeri tüüpi), mikroinfarktist tingitud dementsus, AIDSiga seotud dementsus, Creutzfeld-Jakobi tõbi, Picki tõbi, parkinsonism, kaasa arvatud Parkinsoni tõbi, Lewy kehakeste dementsus, progresseeruv supranukleaarne degeneratsioon, Huntingtoni korea, tardiivne düskineesia, hüperkineesia, maania, tähelepanuhäire, ärevus, düsleksia, skisofreenia, depressioon, obsessiivkompulsiivsed häired ja Tourette i sündroom.
6 4 EE - EP B1 1 2 Alzheimeri tüüpi seniilne dementsus (SDAT) on invaliidistav neurodegeneratiivne haigus, mis vaevab põhiliselt vanemaid inimesi, ning mida iseloomustab progresseeruv intellekti ja isiksuse allakäik aga ka mälu, taju, loogilise mõtlemise, orientatsiooni ja otsustusvõime kadu. Üks nimetatud haiguse tunnus on kolinergiliste süsteemide toimimise langus, ning konkreetsemalt, kolinergiliste neuronite (s.t. neuron id, mis vabastavad atsetüülkoliini, mis arvatakse olevat õppimise ja mälu mehhanismides rakendatav neurotransmitter) tugev kahanemine. Vt näiteks Jones et al., Intern. J. Neurosci. 0:147 (1990); Perry, Br. Med. Bull. 42:63 (1986); ja Sitaram et al., Science 1:274 (1978). Täheldatud on seda, et nikotiinatsetüülkoliini retseptorid, mis seovad nikotiini ja teisi suure afiinsusega nikotiini agoniste, kahanevad SDAT progressiooni kestel. See Giacobini, J. Neurosci. Res. 27:48 (1990) and Baron, Neurology 36: 1490 (1986). Antud olukorras oleks soovitatav võimaldada ravimiühendeid, mis kas otseselt moduleerivad (nt mis otse aktiveerivad) nikotiini retseptoreid atsetüülkoliini juures või toimivad nende nikotiiniretseptorite kadu minimeerivana. SDAT-i on püütud mitmel moel ravida. Näiteks on väidetud, et nikotiinil on võime aktiveerida nikotiini kolinergilisi retseptoreid akuutsel manustamisel, ning kutsuda esile taoliste retseptorite arvukuse kasvu kroonilisel manustamisel loomadele. Vt näiteks Rowell, Adv. Behav. Biol. 31:191 (1987) ja Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther. 226:817 (1983). Samuti on väidetud, et nikotiin toimib otse, kutsudes esile atsetüülkoliini vabanemise ajukoes, et parandada kognitiivseid funktsioone ja tähelepanu. Vt Rowell et al., J. Neurochem. 43:193 (1984); Sherwood, Human Psychopharm. 8:1 (1993); Hodges et al., Bio. of Nic. Edit. by Lippiello et al., lk 17 (1991); Sahakian et al., Br. J. Psych. 14:797 (1989); ja Ameerika Ühendriikide patent nr 4,96,074 - Leeson ja,242,93 - Lippiello et al. Esitatud on ka teisi meetodeid SDAT-i ravimiseks, kaasa arvatud Ameerika Ühendriikide patent nr,212,188 - Caldwell et al. ja,227,391 - Caldwell et al., Euroopa patendiavaldus nr 88,917 ja PCT WO 96/372. Üks täiendav SDAT-i ravi on COGNEX, mis on takriin hüdrokloriidi sisaldav kapsel (valmistaja: Parke -Davis Division of Warner-Lambert Company), mis väidetavalt säilitab sellega ravitaval patsiendil olemasoleva atsetüülkoliini tasemed.
7 EE - EP B1 Parkinsoni tõbi (PD) on nõdrendav neurodegeneratiivne haigus, m ille etioloogia pole hetkel teada, ja mida iseloomustavad värinad ja lihasjäikus. Selle haiguse üheks iseärasuseks näib olevat dopamiinergiliste neuronite (s.t. need, mis eritavad dopamiini) degeneratsioon. Ühe haigusega kaasneva sümptomina on märgitud taoliste dopamiinergiliste neuronitega seotud nikotiiniretseptorite kadu, mis arvatakse moduleerivat dopamiini sekretsiooni protsessi. Vt Rinne et al., Brain Res. 4:167 (1991) ja Clark et al., Br. J. Pharm. 8:827 (198). Samuti on pakutud, et nikotiin võib kergendada Parkinsoni tõve sümptomeid, ning seda käsitleb Smith et al., Rev. Neurosci. 3(1):2 (1992). 1 2 Parkinsoni tõbe on püütud mitmel moel ravida. Üheks pakutud ravivõimaluseks on SINEMET CR, mis on modifitseeritud vabastamisega tablett, mis sisaldab carbidopa ja levodopa segu, ja mida pakub The DuPont Merck Pharmaceutical Co. Veel üheks Parkinsoni tõve ravivõimaluseks on ELDEPRYL, mis on selegiliin hüdrokloriidi sisaldav, ja mida pakub Somerset Pharmaceuticals, Inc. Samuti pakutakse Parkinsoni tõve raviks PARLODEL -i, mis on bromokriptiin mesülaati sisaldab tablett, ja mida pakub Sandoz Pharmaceuticals Corporation. Veel üks Parkinsoni tõve ja mitmete teiste neurodegeneratiivsete haiguste ravimeetod on välja pakutud Ameerika Ühendriikide patendis nr,2,076 - Berliner et al. Tourette i sündroom (TS) on autosoomne dominantne neuropsühhiaatriline häire, mida iseloomustavad mitmed neuroloogilised ja käitumuslikud sümptomid. Tüüpilisteks sümptomiteks on (i) häire puhkemine enne 21. eluaastat, (ii) korduvad motoorsed ja vokaalsed tikid, kuid mitte tingimata samaaegselt, (iii) lihastõmbluste kliinilise fenomenoloogia vastuolu, ja (iv) pool päeva kestvate tõmbluste esinemine aastast pikema ajaperioodi kestel. Motoorsed tikid hõlmavad enamasti silmapilgutamist, peajõnksatamist, õlgadekehitamist ja näolihaste tõmblemist; vokaalsed tikid hõlmavad köhatamist, nuhutamist, haugatamist, keelenaksatust ja kontekstiväliste sõnade lausumist. TS-i patofüsioloogia on hetkel teadmata, kuid arvatakse, et neurotransmissiooni düsfunktsioon on selle häirega seotud. Vt täiendavat arutelu: Calderon-Gonzalez et al., Intern. Pediat. 8(2):176 (1993) ja Oxford Textbook of Medicine, Weatherall et al., eds., lk 218 (1987).
8 6 EE - EP B1 1 2 Nikotiini farmakoloogia arvatakse olevat efektiivne TS-iga seotud sümptomite allasurumisel. Vt Devor et al., The Lancet 8670: 46 (1989); Jarvik, Brit. J. of Addic. 86: 71 (1991); McConville et al., Am. J. sychiatry 148(6): 793 (1991); Newhouse et al., Brit. J. Addic. 86: 21 (1991); McConville et al., Biol. Psychiatr y 31: 32 (1992); ja Sanberg et al., Proceedings from Intl. Symp. Nic. S39 (1994). TSi raviks on pakutud ka järgmisi ravimeid: HALDOL, mis on McNeil Pharmaceutical-i poolt pakutav haloperidool; CATAPRES, mis on klonidiin, mida pakub Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., ORAP, mis on pimosiid, mida pakub Gate Pharmaceuticals; PROLIXIN, mis on flufenasiin, mida pakub Apothecon Division of Bristol-Myers Squibb Co. ja KLONOPIN, mis on klonasepaam, mida pakub Hoffmann-LaRoche Inc. Tähelepanuhäire (ADD) on põhiliselt lapsi mõjutav häire, kuigi see võib puudutada ka noorukeid ja täiskasvanuid. See Vinson, Arch. Fam. Med. 3(): 44 (1994); Hechtman, J. Psychiatry Neurosci. 19(3): 193 (1994); Faraone et al., Biol. Psychiatry 3(6): 398 (1994) ja Malone et al., J. Child Neurol. 9(2): 181 (1994). Selle häire all kannatajatel on tavaliselt raskusi keskendumisega, kuulamisega, õppimisega ja ülesannete täitmisega; nad on rahutud, nihelevad, impulsiivsed ja nõrga keskendumisvõimega. Hüperaktiivsuse ja tähelepanupuudulikkuse häire (ADHD) sisaldab nii ADD sümptomeid kui ka suurt aktiivsuse taset (nt ärevus ja liikumine). ADD ravimiseks on manustatud järgmisi: DEXEDRINE, mis on modifitseeritud vabastamisega kapsel, mis sisaldab dekstroamfetamiinsulfaati ja mida pakub SmithKline Beecham Pharmaceuticals; RITALIN, mis on metüülfenidaat hüdrokloriidi sisaldav tablett ja mida pakub Ciba Pharmaceutical Company; ning CYLERT, mis on premolini sisaldav tablett ja mida pakub Abbott Laboratories. Samuti on märgitud, et nikotiini manustamine parandab selektiivset ja püsivat tähelepanu. Vt Warburton et al., Cholinergic Control of Cognitive Resources, Europsychobiology, Mendlewicz et al., eds., lk 43 (1993) ja Levin et al., Psychopharmacology 123: (1996). Skisofreeniat iseloomustavad psühhootilised sümptomid, kaasa arvatud luulud, katatooniline käitumine ja tugevad hallutsinatsioonid, ning lõpptulemusena päädib see kõnealuse häire käes kannatava isiku psühhosotsiaalse afekti sügava
9 7 EE - EP B1 langusega. Skisofreeniat on tavapäraselt ravitud järgmiste ravimitega: KLONOPIN, mida pakutakse tableti kujul, mis sisaldab klonasepaami ja mida pakub Hoffmann-LaRoche Inc.; THORAZINE, mida pakutakse tableti kujul, mis sisaldab kloorpromasiini, ja mida pakub SmithKline Beecham Pharmaceuticals; ning CLORAZTL, mida pakutakse tableti kujul, mis sisaldab klosapiini, ja mida pakub Sandoz Pharmaceuticals. Taolisi neuroleptikuid peetakse efektiivseks nende interaktsiooni tõttu kesknärvisüsteemi dopamiinergiliste teedega. Lisaks on skisofreenia käes kannatavatel inimestel täheldatud ka dopamiinergilist talitlushäiret. Vt Lieberman et al., Schizophr. Bull. 19:371 (1993) ja Glassman, Amer. J. Psyschiatry :46 (1993). Nikotiini peetakse efektiivseks skisofreeniaga seotud neurotransmitteri düsfunktsiooni moduleerimisel. See Merriam et al., Psychiatr. Annals 23:171 (1993) ja Adler et al., Biol. Psychiatry 32:607 (1992). Vt ka Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94:87 (1997). 1 2 Antud olukorras oleks soovitatav välja töötada efektiivne meetod haigusseisundi või häire vältimiseks ja ravimiseks, manustades nikotiiniühendit kõnealusele haigusseisundile või häirele altile või selle all kannatavale patsiendile. Äärmiselt soovitatav oleks võimaldada teatavate häirete käes kannatatavatele (nt kesknärvisüsteemi haigused) isikutele nendest häiretest tingitud sümptomite katkestust, manustades neile ravimkoostist, mis sisaldaks toimeainet, mis omaks kasuliku mõjuga (nt kesknärvisüsteemi toimimisele) nikotiini farmakoloogiat, kuid mis ei omaks olulisi seotud kõrvaltoimeid. Äärmiselt soovitatav oleks võimaldada ravimkoostis, mis sisaldaks ühendit, mis toimiks nikotiiniretseptoritele, nt sellistele, millel on võime mõjutada kesknärvisüsteemi toimimist, ja ravimeetodid, mis kasutavad antud ühendeid ja ravimkoostisi. Käesolev leiutis võimaldab taolised ühendid, koostised ja meetodid. Nikotiin-atsetüülkoliini retseptorite alamtüübid eksisteerivad nii kesk- kui perifeerses närvisüsteemis, kuid alamtüüpide distributsioon on heterogeenne. Näiteks alamtüübid, mis on valdavad selgroogsete ajus, on 4 2, 7 ja 4 2, samas kui need, mis domineerivad autonoomsetes ganglionides, on 3 4 ja neuromuskulaarses ühendustes on 1 1 ja 1 1 (vt näiteks Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents : 161 (00) ja Schmitt and Bencherif, Annual
10 8 EE - EP B1 1 2 Reports in Med. Chem. 3: 41 (00)). Mõnede nikotiini ühendite probleemiks on see, et need kutsuvad esile erinevaid soovimatuid farmakoloogilisi toimeid oma interaktsiooni tõttu nikotiin-atsetüülkoliini retseptoritega perifeersetes kudedes (nt stimuleerides lihase ja ganglioni nikotiin-atsetüülkoliini retseptori alamtüüpe). Soovitatav oleks võimaldada ühendeid, koostisi ja meetodeid erinevate haigusseisundite või häirete vältimiseks ja/või raviks (nt kesknärvisüsteemi häired), kaasa arvatud nende häirete sümptomite leevendamine, milles kõnealused ühendid omavad kesknärvisüsteemi nikotiin-atsetüülkoliini retseptoritele kasuliku mõjuga nikotiini farmakoloogiat (nt kesknärvisüsteemi toimimisele), kuid ei oma olulisi seotud kõrvaltoimeid perifeersetele nikotiinatsetüülkoliini retseptoritele (kesknärvisüsteemi nikotiin -atsetüülkoliini retseptorite spetsiifilised ühendid, millel puudub oluline toime kardiovaskulaarsete ja/või skeletilihaste retseptorsaitidele). Dopamiini vabanemine on arvatavasti seotud nende sõltuvust tekitavate ainete tarbimisega seotud füsioloogilise tasuga. Dopamiini vabanemise moduleerimist on välja pakutud sõltuvuse ravis kasutamiseks. 4 2 retseptori moduleerimine on üks võimalus dopamiini vabanemist moduleerida, ning see võib olla vähemalt osa mehhanismist, mille kaudu mekamüülamiin ravimisõltuvust ravib. Kuid mõnedel juhtudel on soovitatav moduleerida dopamiini vabanemist ilma 4 2 tegevust vastustamata. Seega pakuvad huvi just erinevad ligandid, mis seonduvad kõrge afiinsusega ja mille selektiivsus on teistele retseptoritele kui 4 2, ja mis moduleerivad dopamiini vabanemist. Mõnede nikotiini ühendite probleemiks on see, et nad on seotud erinevate soovimatute kõrvaltoimetega, näiteks lihas- ja ganglionretseptorite stimuleerimine. Vajalikud oleksid ühendid, koostised ja meetodid erinevate kesknärvisüsteemi häirete raviks ja/või vältimiseks ning narkosõltuvuse ravimiseks ja/või takistamiseks, suitsetamise lõpetamise hõlbustamiseks ja rasvumise tõkestamiseks, mille ühendid omaksid kasuliku toimega farmakoloogiat (nt dopamiini eritumise inhibeerimine), kuid millega ei kaasneks olulisi seotud kõrvaltoimeid. Käesolev leiutis võimaldab taolised ühendid, koostised ja meetodid.
11 9 EE - EP B1 LEIUTISE OLEMUS 1 2 Käesolevaga avaldatakse ühendid ja meetodid taoliste haigusseisundite või häirete nagu kesknärvisüsteemi häired, takistamiseks ja/või raviks. Kõnealused meetodid hõlmavad subjektile efektiivse koguse heteroarüül-asendatud asabitsükloalkeeni või asabitsükloalkaani, kaasa arvatud nende enantiomeerselt rikastatud vormide, manustamist. Avaldatud on ka nende ühendite efektiivset kogust sisaldavad ravimkoostised ja nende ühendite valmistamise meetodid. Koostised hõlmavad ühendit, mis efektiivsetes kogustes kasutamisel, omab võimet toimida subjekti vastavate nikotiin-atsetüülkoliini retseptoritele, ja suudab seetõttu toimida terapeutilise ainena haigusseisundite või häirete takistamisel või ravis. Eelistatud ravimkoostised sisaldavad käesoleva leiutise uudseid ühendeid. Ravimkoostised on kasulikud haigusseisundite või häirete nagu kesknärvisüsteemi häired ja valu, takistamiseks ja/või raviks. Ravimkoostised pakuvad taoliste haigusseisundite ja häiretega ning taoliste haigusseisundite ja häirete kliiniliste ilmingutega isikutele terapeutilist abi. Ravimkoostisega manustatuna saab efektiivsetes kogustes ühendeid kasutada (i) nikotiini farmakoloogia rakendamiseks ja vastavate nikotiini retseptorsaitide mõjutamiseks (nt nikotiiniretseptoritel farmakoloogiliste modulaatoritena toimimiseks), ja (ii) neurotransmitteri sekretsiooni moduleerimiseks ja seega nende haigustega seotud sümptomite vältimiseks või mahasurumiseks. Lisaks on nendel ühenditel võime (i) suurendada patsiendi aju nikotiin-atsetüülkoliini retseptorite hulka, (ii) avaldada neuroprotektiivset toimet ja (iii) efekt iivsetes kogustes kasutatuna mitte põhjustama olulisi kahjulikke kõrvaltoimeid (nt vereõhu ja südame löögisageduse oluline tõus, olulised negatiivsed mõjud seedeelundkonnale ja olulised mõjud skeletilihastele). Ühendeid ja neid sisaldavaid ravimkoostisi peetakse ohutuks ja efektiivseks erinevate haigusseisundite ja häirete vältimisel ja ravil. Ühes teostuses võib antud ühendeid ja neid sisaldavaid ravimkoostisi kasutada nikotiinisõltuvuse, narkosõltuvuse ja/või rasvumise ravi meetodites. Selles teostuses toimivad ühendid dopamiini vabanemist vähendavana, ilma et see 4 2 retseptorit oluliselt mõjutaks. Vähenenud dopamiini vabanemine toob kaasa
12 EE - EP B1 nikotiini või illegaalsete ainete manustamisega seotud füsioloogilise tasu vähenemise, ning aitab seega sõltuvusest üle saada. Eelnevaid ja mitmed teisi käesoleva leiutise aspekte selgitatakse täpsemalt allpool toodud üksikasjalikus kirjelduses ja näidetes. Leiutise üksikasjalik kirjeldus Käesolevaga kirjeldatud ühendid, koostised ja meetodid on kergemini mõistetavad koos järgmiste eelistatud teostustega. Järgmised definitsioonid on kasulikud leiutise käsitlusvaldkonna määratlemisel: Siin kasutatuna tähistab aromaatne 3- kuni -, eelistatavalt - ja 6-liikmega tsükli aromaatseid ja heteroaromaatseid tsükleid. Siin kasutatuna tähistab aromaatset rühma sisaldavad liigid jääke, mis on või sisaldavad aromaatset rühma. Seega hõlmab see definitsioon fenüüli ja bensüüli jääke, sest mõlemad on või hõlmavad aromaatset rühma. 1 Siin kasutatuna sisaldavad C 1-6 alküüli radikaalid (madala alküüli radikaalid) 1 kuni 6 süsinikuaatomit hargnemata või hargnevas ahelas, ning hõlmavad samuti C 3-6 tsükloalküüli jääke ja alküüli radikaale, mis sisaldavad C 3-6 tsükloalküüli jääke. Siin kasutatuna sisaldavad C 1-6 alkoksü radikaalid 1 kuni 6 süsinikuaatomit hargnemata või hargnevas ahelas, ning hõlmavad samuti C 3-6 tsükloalkoksü radikaale ja alkoksü radikaale, mis sisaldavad C 3-6 tsükloalküüli jääke. 2 Siin kasutatuna, vaitakse arüüli radikaalid fenüülist, naftüülist ja indenüülist. Siin kasutatuna sisaldavad heteroarüüli radikaalid 3 kuni liiget, eelistatavalt või 6 liiget, kaasa arvatud ühte või enamat heteroaatomit, mis on valitud järgmistest: hapnik, väävel ja lämmastik. Sobivateks -liikmelise tsükli heteroarüüli jääkide näideteks on järgmised: furüül, tienüül, pürrolüül, imidasolüül, oksasolüül, tiasolüül, isoksasolüül, isotiasolüül, tetrasolüül, triasolüül ja pürasolüül. Sobivateks 6-liikmelise tsükli heteroarüüli jääkide näideteks on järgmised: püridinüül, pürimidinüül, pürasinüül ja püridasinüül, millest eelistatakse püridinüüli ja pürimidinüüli.
13 11 EE - EP B1 Siin kasutatuna on halogeeniks kloriin, jodiin, fluor või bromiin. 1 2 Siin kasutatuna sisaldavad heterotsüklüüli radikaalid 3 kuni liiget, kaasa arvatud ühte või enamat heteroaatomit, mis on valitud järgmistest: hapnik, väävel ja lämmastik. Sobivate heterotsüklüüli jääkide näited hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: piperidinüül, morfolinüül, pürrolidinüül, imidasolidinüül, pürasolidinüül, isotiasolidinüül, tiasolidinüül, isoksasolidinüül, oksasolidinüül, piperasinüül, oksanüül (tetrahüdropüranüül) ja oksolanüül (tetrahüdrofuranüül). Siin kasutatuna sisaldavad tsükloalküüli radikaalid 3 kuni 8 süsinikuaatomit. Sobivate tsükloalküüli radikaalide näited hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: tsüklopropüül, tsüklobutüül, tsüklopentüül, tsükloheksüül, tsükloheptüül ja tsüklooktüül. Farmatseutiliselt sobivate soolade näideteks on anorgaanilised happe liitsoolad, nt kloriid, bromiid, sulfaat, fosfaat ja nitraat; orgaanilised happe liitsoolad, nt atsetaat, galaktaraat, propionaat, suktsinaat, laktaat, glükolaat, malaat, tartraat, tsitraat, maleaat, fumaraat, metaansulfonaat, p-tolueensulfonaat ja askorbaat; happelise aminohappega soolad, nt aspartaat ja glutamaat; leelismetalli soolad, nt naatriumsool ja kaaliumsool; leelismulla metallisoolad, nt magneesiumsool ja kaltsiumsool; ammooniumsool; orgaanilised aluselised soolad, nt trimetüülamiinsool, trietüülamiinsool, püridiinsool, pikoliinsool, ditsükloheksüülamiinsool ja N,N -dibensüületüleendiamiinsool; ja aluselise aminohappega soolad, nt lüsiinsool ja arginiinsool. Need soolad võivad mõnedel juhtudel olla hüdraadid või etanooli solvaadid. Esinduslikke soolasid kirjeldab Ameerika Ühendriikide patent nr,97,919 - Dull et al.,,616,716 - Dull et al. ja,663,36 - Ruecroft et al. Siin kasutatuna on agonist aine, mis stimuleerib oma sidumispartnerit, tavaliselt retseptorit. Stimulatsiooni määratletakse konkreetse testi kontekstis, ent see võib olla mõistetav ka käesoleva arutelu kirjandusest, mis toob võrdluse teguri või ainega, mida aktsepteeritakse konkreetse sidumispartneri agonistina või antagonistina sisuliselt samades tingimustes nagu antud valdkonna asjatundjad seda mõistavad. Stimulatsiooni võib defineerida teatud konkreetse mõju või
14 12 EE - EP B1 funktsiooni tõusu suhtes, mida tekitatakse agonisti või osalise agonisti interaktsioonil sidumispartneriga, ning mis võib hõlmata allosteerilisi mõjusid. 1 Siin kasutatuna on antagonist aine, mis inhibeerib oma sidumispartnerit, tavaliselt retseptorit. Takistamist määratletakse konkreetse testi kontekstis, ent see võib olla mõistetav ka käesoleva arutelu kirjandusest, mis toob võrdluse teguri või ainega, mida aktsepteeritakse konkreetse sidumispartneri agonistina või antagonistina sisuliselt samades tingimustes nagu antud valdkonna asjatundjad seda mõistavad. Takistamist võib defineerida teatud konkreetse mõju või funktsiooni vähenemise suhtes, mida tekitatakse antagonisti interaktsioonil sidumispartneriga, ning mis võib hõlmata allosteerilisi mõjusid. Siin kasutatuna tähistab osaline agonist ainet, mis tagab oma sidumispartnerile stimulatsioonitaseme, mis jääb täieliku antagonisti ja agonisti oma vahele, lähtuvalt mis tahes aktsepteeritavast agonisti tegevuse standardist. Seega arvestatakse, et stimulatsiooni ning järelikult ka inhibitsiooni määratletakse üldomaselt iga aine või ainekategooria suhtes, mida määratletakse agonistide, antagonistide või osaliste agonistidena. Siin kasutatuna tähistab osaline antagonist ainet, mis tagab oma sidumispartnerile inhibitsioonitaseme, mis jääb täieliku antagonisti ja mitteaktiivse oma vahele. 2 Siin kasutatuna käsitleb üldomane toime" või efektiivsus sidumispartneri kompleksi bioloogilise efektiivsuse teatavat määra. Retseptori farmakoloogia osas sõltub kontekst, milles üldomast toimet või efektiivsust määratletakse, sidumispartneri kompleksi kontekstist (nt retseptor/ligand) ja konkreetse bioloogilise tulemusega seotud toime arvestamisest. Näiteks mõnedel juhtudel võib üldomane aktiivsus varieeruda sõltuvalt konkreetsest sekundaarsete virgatsainete süsteemist. Vt Hoyer and Boddeke, Trends Pharmacol Sci. 14 (7): 270 (1993). See, kus taolised kontekstispetsiifilised hinnangud on asjakohased, ja kuidas need võiksid käesoleva leiutise kontekstis asjakohased olla, on antud valdkonna asjatundjatele mõistetav.
15 13 EE - EP B1 Siin kasutatuna hõlmab retseptori moduleerimine retseptori agonismi, osalist agonismi, antagonismi, osalist antagonismi või pöördagonismi. Käesolevas kontekstis viidatud neurotransmitterid, mille vabanemist moduleerivad käesolevaga kirjeldatud ühendid, hõlmavad, kuid ei piirdu järgmistega: atsetüülkoliin, dopamiin, norepinefriin, serotoniin glutamaat, ning siin kirjeldatud ühendid toimivad agonistide või osaliste agonistidena ühes või enamas kesknärvisüsteemi nikotiin-atsetüülkoliini retseptoris. I. Ühendid Käesolev leiutis käsitleb ühendeid, mille üldvalemiteks on 1 ja 2: Valem 1 Valem 2 milles k, m, n ja p on eraldi 0, 1, 2 või 3, tingimusel et k + p = 1, m või n või mõlemad peavad olema suuremad kui 0; milles k + p = 2 ja m + n = 1 või k + p = 2 ja m + n = 0 või k + p = 1 ning m + n = 1; 1 R on vesinik, madal alküül, arüülalküül (kaasa arvatud heteroarüülalküül), atsüül, alkoksükarbonüül või arüüloksükarbonüül; Ar on heteroarüül, kas siis mono- või polütsükliline, mis valikuliselt asendatakse mis tahes positsioonil asendajaga Z nagu allpool näidatakse, tingimusel, et valemi
16 14 EE - EP B ühendites, kui asabitsükliline tsükkel on 6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, Ar ei ole püridiin või asendatud püridiin ning milles, juhul kui ühendid on asabitsüklo[3.2.1]okteenid, valitakse Ar tsükkel järgmistest: püridinüül, pürimidinüül, pürasinüül, püridasinüül, pürrolüül, pürasolüül, tiasolüül, isotiasolüül, triasolüül, oksasolüül või isoksasoüül; Zj tähistab Z-asendajate j-hulka, mis võivad esineda asabitsüklilise tsükli mis tahes süsiniku aatomil. Iga Z on eraldi mittevesiniku asendajaliigid (kinnitunud asabitsükli süsiniku aatomile), mis on valitud järgmistest: alküül, asendatud alküül, alkenüül, asendatud alkenüül, heterotsüklüül, asendatud heterotsüklüül, tsükloalküül, asendatud tsükloalküül, arüül (kaasa arvatud heteroarüül), asendatud arüül (kaasa arvatud heteroarüül), alküülarüül, asendatud alküülarüül, arüülalküül, asendatud arüülalküül, halo (nt F, Cl, Br või I), -OR, -NR R",-CF 3, -CN, -NO 2, -C 2 R, -SR, -N 3, -C(=O)NR R", NR C(=O) R", -C(=O)R, - C(=O)OR, -OC(=O)R, - O(CR R") r C(=O)R, -O(CR R") r NR"C(=O)R, - O(CR R) r NR"SO 2 R, -OC(=O)NR R", -NR C(=O)OR", -SO 2 R, -SO 2 NR R" ja - NR SO 2 R", milles R ja R" on eraldi vesinik madal alküül (nt hargnemata või hargnev alküül, kaasa arvatud C 1 -C 8, eelistatavalt C 1 -C, nt metüül, etüül või isopropüül), tsükloalküül heterotsüklüül, arüül või arüülalküül (nt bensüül) ja r on 1 kuni 6 seast valitud täisarv. R ja R" saavad moodustada tsüklilise funktsionaalsuse. Termin asendatud" tähistab alküüli, arüüli (kaasa arvatud heteroarüül), tsükloalküüli ja teiste sarnaste puhul kasutatuna eelpool kirjeldatud asendajaid, alustades halost ja lõpetades -NR SO 2 R"-ga; ning j on 0, 1 või 2. Leiutise ühendid võivad olla tööstusliku stereoisomeeri või stereoisomeeride segu kujul. Ar on eelistatavalt - või 6-liikmeline heteroaromaatne tsükkel. Seega võib Ar kujutada järgmiselt: milles iga X, X, X", X" ja X"" on eraldi lämmastik, hapnikuga liidetud lämmastik (nt N-oksiid või N-O funktsionaalsus), või H-ga liidetud süsinik või mittevesinikust
17 1 EE - EP B1 1 asendajaliigid (nt käesolevaga näidatud asendajaliigid Z). Mitte rohkem kui kolm X, X, X", X" ja X"" seast on lämmastikud või hapnikuga liidetud lämmastikud, ning eelistatavalt on ainult üks või kaks X, X, X", X" ja X"" seast lämmastikud või hapnikuga liidetud lämmastikud. Lisaks on veel eelistatavam, et mitte enam kui üks X, X, X", X" ja X"" seast oleks hapnikuga liidetud lämmastik; ning eelistatavam on see, et kui üks nendest liikidest on hapnikuga liidetud lämmastik, siis on see liik X". X" on kõige eelistatumalt lämmastik. Teatud eelistatud juhtudel on nii X kui X" lämmastikud. Tavaliselt on X, X" ja X"" asendajaliikidele liidetud süsinik, ning see on tavaline, et X; X" ja X"" asendajaliigid on lämmastikud. Teatud teiste eelistatud ühendite puhul, kus X" on asendajaliigiga liidetud süsinik, nt lämmastik, on X ja X mõlemad lämmastikud. Teatud teiste eelistatud ühendite puhul, kus X on asendajaliigiga liidetud süsinik, nt lämmastik, on X ja X" mõlemad lämmastikud. Ar võib olla samuti -liikmeline heteroaromaatne tsükkel, nt pürrool, furaan, tiofeen, isoksasool, isotiasool, oksasool, tiasool, pürasool, 1,2,4-oksadiasool, 1.3,4-oksadiasool või 1,2,4-triasool. Taoliste tsüklite teisi näiteid kirjeldatakse Ameerika Ühendriikide patendis nr 6,022,868 - Olesen et al., mille sisu on käesolevaga tervikviitena ära toodud. Seega on veel üks Ar kirjeldamise võimalus järgmine: 2 milles Y ja Y" on eraldi lämmastik, asendajaliigile, hapnikule, väävlile või süsinikule liidetud lämmastik või asendajaliigile liidetud süsinik, ning Y ja Y" on lämmastik või asendajaliigile liidetud süsinik. Katkendjooned näitavad, et sidemed (Y ja Y ning Y ja Y" vahel) võivad olla üksik- või kaksiksidemed. Ent kui Y ja Y vahel olev side on üksikside, siis peab Y ja Y" vahel olev side olema kaksikside ning vastupidi. Kui Y või Y" on hapnik või väävel, siis on Y ja Y" seast ainult üks kas hapnik või väävel. Y, Y, Y ja Y" seast peab vähemalt üks olema hapnik, väävel, lämmastik või asendajaliigiga liidetud lämmastik. Eelistatud on see, et mitte rohkem kui kolm
18 16 EE - EP B1 1 2 Y, Y, Y" ja Y" seast peab olema hapnik, väävel, lämmastik või asendajaliigiga liidetud lämmastik. Täiendavalt on eelistatud see, et vähemalt üks, kuid mitte rohkem kui kolm Y, Y, Y" ja Y" seast peavad olema lämmastik. Kuid kui m + n = 0, siis pole Ar ei 1,2,-oksadiasool ega 1,2,-tiadiasool ega selle asendatud variant. X, X, X", X", X"", Y, Y, Y" ja Y" -ga seotud asendajaliikidel (kui neist mõni on asendajaliigile liidetud süsinik) on tavaliselt sigma m väärtus vahemikus umbes - 0,3 ja 0,7, sageli vahemikus umbes -0,2 ja 0,6; ning iga sigma m väärtus võib eraldi olla 0 või mitte võrdne nulliga; mis saadakse vastavalt tekstile Hansch et al., Chem. Rev. 91:16 (1991). X, X, X", X", X"", Y, Y, Y" ja Y" -ga seotud (kui neist mõni on asendajaliigile liidetud süsinik) sobivate asendajaliikide näideteks on järgmised: vesinik, alküül, asendatud alküül, alkenüül, asendatud alkenüül, heterotsüklüül, asendatud heterotsüklüül, tsükloalküül, asendatud tsükloalküül, arüül (kaasa arvatud heteroarüül), asendatud arüül (kaasa arvatud heteroarüül), alküülarüül, asendatud alküülarüül, arüülalküül, asendatud arüülalküül, halo (nt F, Cl, Br või I), -OR, - NR R", -CF 3, -CN, -NO 2, -C 2 R, -SR, -N 3, -C(=O)NR R", -NR C(=O) R", -C(=O)R, - C(=O)OR, -OC(=O)R, -O(CR R") r C(=O)R, -O(CR R") r NR"C(=O)R, - O(CR R") r NR"SO 2 R, -OC(=O)NR R", -NR C(=O)OR", -SO 2 R, -SO 2 NR R" ja - NR SO 2 R", milles R ja R" on eraldi vesinik, madal alküül (nt hargnemata või hargnev alküül, kaasa arvatud C 1 -C 6, eelistatavalt C 1 -C 4, nt metüül, etüül või isopropüül), tsükloalküül, heterotsüklüül, arüül või arüülalküül (nt bensüül) ja r on 1 kuni 6 seast valitud täisarv. R ja R" saavad moodustada tsüklilise funktsionaalsuse. Termin asendatud" tähistab alküüli, arüüli (kaasa arvatud heteroarüül), tsükloalküüli ja teiste sarnaste puhul kasutatuna eelpool kirjeldatud asendajaid, alustades halost ja lõpetades -NR SO 2 R"-ga;. Sobivate Ar-rühmade näidete hulka kuuluvad järgmised: 3-püridinüül (asendamata või asendatakse. ja/või 6. positsiooni(de)l mis tahes eelpool mainitud asendajaga), -pürimidinüül (asendamata või asendatakse 2. positsioonil mis tahes eelpool mainitud asendajaga), 2-pürasinüül ja 3-püridasinüül, 4 ja - isoksasolüül, 4 ja -isotiasolüül, - oksasolüül, - tiasolüül, -(1,2,4- oksadiasolüül), 2-(1,3,4-oksadiasolüül) või 3-(1,2,4-triasolüül).
19 17 EE - EP B1 X, X, X", X", X"", Y, Y, Y" ja Y" külgnevad asendajad (asendajate kohalolekul) ühenduvad, et moodustada ühe või enama küllastatud või küllastumata, asendatud või asendamata karbotsüklilise või heterotsüklilise ahela, mis hõlmab, kuid ei piirdu järgmiste funktsionaalustega: eeter, atsetaal, ketaal, amiin, ketoon, laktoon, laktaam, karbamaat või uurea. Ühendid võivad esineda stereoisomeersetes vormides, kaasa arvatud taoliste ühendite üksikud enantiomeerid ja ratseemilised segud kui ka enantiomeerse ülejäägi erinevatel tasemetel segud. Valmistamise lihtsuse huvides tuleks eelistada sümmeetriatasandiga ühendeid, selliseid, milles ühend ei oleks kiraalne. 1 Ühendid võivad olla vaba aluse või soola kujul (nt farmatseutiliselt sobivad soolad). Eespool on toodud farmatseutiliselt sobivate soolade näited. Esinduslikke soolasid kirjeldab Ameerika Ühendriikide patent nr,97,919 - Dull et al.,,616,716 - Dull et al. ja,663,36 - Ruecroft et al., mille avaldused on käesolevaga tervikviitena ära toodud. Käesoleva leiutise ühendid on lämmastikalused ja mõnedel juhtudel suudavad need alküülivate ainetega (nt alküül haliidid) reageerides moodustada kvaternaarse ammooniumi soolasid. Taolised kvaternaarse ammooniumi soolad on ka käesoleva leiutise ühenditeks. Järgnevalt on toodud konkreetsed allstruktuurid, mis jäävad valemite 1 ja 2 käsitlusalasse:
20 18 EE - EP B1 seal, kus katkendlik side tähistab kaksiksideme valikulist olemasolu (ja milles külgnevate katkendlike sidemete olemasolu viitab sellele, et üks (aga mitte mõlemad) katkendlikest sidemetest võib olla topeltside), seal X on N, või H-ga või asendaja Z-ga liidetud süsinik, vastavalt eeltoodud määratlusele, ning R, Z ja j on nõnda nagu eelpool defineeritud. Eelpool näidatud struktuuride rühmas, mis jäävad valemite 1 ja 2 alla, on eelistatud alamosaks järgmine struktuuride rühm:
21 19 EE - EP B1 milles R, Z ja j on nõnda nagu eelpool defineeritud, ning katkendlik side tähistab kaksiksideme valikulist olemasolu. Selle alamosa spetsiifilised ühendid hõlmavad järgmisi:
22 EE - EP B1 Käesoleva leiutise esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2-(3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een,
23 21 EE - EP B1 1 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2 2-(-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een,
24 22 EE - EP B (-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2-(6-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(6-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(6-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(6-metoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een,
25 23 EE - EP B1 1 8-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(6-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(6-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(6-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(6-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(6-metoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(6-metoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(6-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(6-metoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(6-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(6-metoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2 2-(-isopropoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-isopropoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-isopropoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-isopropoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-isopropoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een,
26 24 EE - EP B1 1 3-(-isopropoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-isopropoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(-isopropoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-isopropoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-isopropoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-isopropoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-isopropoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-isopropoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-isopropoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2 2-(-fenoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-fenoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-fenoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-fenoksü-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-fenoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(-fenoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-fenoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een,
27 2 EE - EP B1 9-(-fenoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-fenoksü-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-fenoksü-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-fenoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-fenoksü-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-fenoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-fenoksü-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: (-fenüül-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-fenüül-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-fenüül-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-fenüül-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-fenüül-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(-fenüül-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-fenüül-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(-fenüül-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan,
28 26 EE - EP B1 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-fenüül-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-fenüül-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-fenüül-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-fenüül-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-fenüül-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-fenüül-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: (6-kloro-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(6-kloro-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(6-kloro-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(6-kloro-3-püridinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(6-kloro-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(6-kloro-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(6-kloro-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(6-kloro-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan,
29 27 EE - EP B (6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(6-kloro-3-püridinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(6-kloro-3-püridinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(6-kloro-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(6-kloro-3-püridinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(6-kloro-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(6-kloro-3-püridinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: 2-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(-pürimidinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(-pürimidinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(-pürimidinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(-pürimidinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 2-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 3-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 4-(-pürimidinüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan,
30 28 EE - EP B1 6-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 8-(-pürimidinüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 6-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 7-(-pürimidinüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]nonaan, 4-(-pürimidinüül)-8-asabitsüklo[.1.1]nonaan, 3-(-pürimidinüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dekaan, 8-(-pürimidinüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dekaan, ja 9-(-pürimidinüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undekaan. Käesoleva leiutise täiendavad esinduslikud ühendid hõlmavad järgmisi: (3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-2-een, 3-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 4-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]okt-3-een, 6-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 7-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(3-pürrolüül)-3-asabitsüklo[3.2.1]okt-6-een, 6-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 6-(3-pürrolüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-pürrolüül)-3-asabitsüklo[3.3.1]noon-6-een, 7-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 8-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.3.1]noon-7-een, 4-(3-pürrolüül)-8-asabitsüklo[.1.1]noon-3-een, 3-(3-pürrolüül)-8-asabitsüklo[4.3.1]dek-3-een, 8-(3-pürrolüül)-4-asabitsüklo[.2.1]dek-8-een, 9-(3-pürrolüül)-4-asabitsüklo[.3.1]undek-8-een, 2-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 3-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 4-(3-pürrolüül)-6-asabitsüklo[3.2.1]oktaan, 6-(3-pürrolüül)-2-asabitsüklo[3.2.1]oktaan,
ZUBRIN NÜÜD ON VALU LEEVENDAMISEKS KAKS TEED
ZUBRIN NÜÜD ON VALU LEEVENDAMISEKS KAKS TEED Sisukord Lk. Sissejuhatus............................................................ 4 Zubrin kuulub mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) uude
Læs mereSISSEJUHATUS ORGAANILISSE KEEMIASSE
SISSEJUATUS RGAANILISSE KEEMIASSE Kaido Viht Õppematerjal TÜ teaduskooli õpilastele Tartu 2016 1. Aatomiehitus ja keemiline side rgaaniliste ühendite struktuurides on enamlevinud elementideks mittemetallid:,
Læs mere6. Peatükk. KEEMILISE SIDEME OLEMUS. MOLEKULIDE MOODUSTUMINE
6. Peatükk. KEEMILISE SIDEME OLEMUS. MOLEKULIDE MOODUSTUMINE 6.1. Keemilise sideme olemus Küsimus keemilise sideme olemusest on (bio)keemia põhiküsimus. Mis on molekul? Üldiselt igasugune püsiv aatomite
Læs merePAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE. Clopidogrel HEXAL 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Klopidogreel
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Clopidogrel HEXAL 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Klopidogreel Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel
Læs mereAnalüütiline geomeetria
Sügissemester 2016 Loengukonspekt Loengukonspektid 1 Aivo Parring, Algebra ja geomeetria, (IV. peatükk, Vektoralgebra, V. peatükk, Sirged ja tasandid, VI. peatükk, Ellips, hüperbool ja parabool), math.ut.ee
Læs mereLISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS YTRACIS, radiofarmatseutiline prekursor, lahus. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Ütrium ( 90 Y) -kloriid: 1 ml steriilset lahust
Læs merePAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE. PRADAXA 75 mg kõvakapslid PRADAXA 110 mg kõvakapslid dabigatraaneteksilaat
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE PRADAXA 75 mg kõvakapslid PRADAXA 110 mg kõvakapslid dabigatraaneteksilaat Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda
Læs merePUUDE LOENDAMINE. Teema 7.3 (Lovász: Ch 8) Jaan Penjam, Diskreetne Matemaatika II: Puude loendamine 1 / 55
PUUDE LOENDAMINE Teema 7.3 (Lovász: Ch 8) Jaan Penjam, email: jaan@cs.ioc.ee Diskreetne Matemaatika II: Puude loendamine 1 / 55 Loengu kava 1 Märgendatud ja märgendamata puud 2 Puude esitamine arvuti mälus
Læs mereUus pärimisseadus: vastuvõtusüsteem vs loobumissüsteem muinasajast tänapäeva
Uus pärimisseadus: vastuvõtusüsteem vs loobumissüsteem muinasajast tänapäeva Vaike Murumets Justiitsministeeriumi eraõiguse talituse nõunik Selle aasta 17. jaanuaril võttis Riigikogu vastu uue pärimisseaduse,[i]
Læs mere4. 农业科学 (AGRICULTURAL SCIENCES): 203 种
(AGRICULTURAL SCIENCES): 203 种 1 J AGR FOOD CHEM 16788 264988 15.78 253 2.912 3.269 0021-8561 2 FOOD CHEM 13173 209998 15.94 441 3.391 3.901 0308-8146 3 J NUTR 4040 92702 22.95 173 3.875 4.445 0022-3166
Læs mereORGAANILINE KEEMIA II osa
ORGAANILINE KEEMIA II osa (Pildiallikas: http://crdp.ac-amiens.fr/edd/compression/bio/hevea.jpg ) 7.2 ALKEENID Alkeenideks nimetatakse küllastumata süsivesinikke, kus süsiniku aatomite vahel esineb üks
Læs mereProcedure 2(b) (obvious errors in a number of language versions)
COU CIL OF THE EUROPEA U IO Brussels, 18 April 2012 8693/12 Interinstitutional File: 2005/0191 (COD) JUR 217 AVIATIO 64 CODEC 969 LEGISLATIVE ACTS A D OTHER I STRUME TS: CORRIGE DUM/RECTIFICATIF Subject:
Læs mereÜldinfo. Me teeme elu kasutajate jaoks lihtsamaks, arendades pidevalt töökindlaid ja pika elueaga süsteeme.
TOOTEÜLEVAADE 2014 Üldinfo Me teeme elu kasutajate jaoks lihtsamaks, arendades pidevalt töökindlaid ja pika elueaga süsteeme. Meie tooted teevad läbi mitmeastmelise korrosioonikaitsetöötluse*. Kõik tooted
Læs mereOptimeerimine. Pidu, silindrilkäik ja pank. Lauri Tart
Optimeerimine. Pidu, silindrilkäik ja pank. Lauri Tart Sissejuhatus Peatükk 7 (ja edasi kuni kümnendani) uurib nn optimisatsiooniprobleeme ja püüab nende lahendamiseks mingeid vahendeid anda. Optimisatsiooniprobleemide
Læs mereWilcoxoni astaksummatest (Wilcoxon Rank-Sum Test )
Peatükk 3 Wilcoxoni astaksummatest Wilcoxon Rank-Sum Test 3.1 Teststatistiku konstrueerimine Wilcoxoni astaksummatest on mitteparameetriline test kahe sõltumatu populatsiooni võrdlemiseks. Testprotseduuri
Læs mereI LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Cymbalta 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid Cymbalta 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Cymbalta
Læs mereI LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest
Læs mere8. Peatükk. AINETE AGREGAATOLEKUD. VEDELIKUD
8. Peatükk. AINETE AGREGAATOLEKUD. VEDELIKUD 8.1. Aine olekufaasid Vedelik on juba teine ainete olekufaas, mida me oma kursuses käsitleme. Eelmise loengu lõpus nägime, et aine võib teatud tingimustel ühest
Læs mereLISA I RAVIMITE NIMETUSTE, RAVIMVORMIDE, TUGEVUSTE, MANUSTAMISVIISIE, TAOTLEJATE, MÜÜGILOA HOIDJATE LOETELU LIIKMESRIIKIDES
LISA I RAVIMITE NIMETUSTE, RAVIMVORMIDE, TUGEVUSTE, MANUSTAMISVIISIE, TAOTLEJATE, MÜÜGILOA HOIDJATE LOETELU LIIKMESRIIKIDES 1 Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis
Læs mereDVD loomise tarkvara võrdlemine
Tallinna Ülikool Informaatika Instituut DVD loomise tarkvara võrdlemine Seminaritöö Autor: Jevgeni Salnikov Juhendaja: Andrus Rinde Tallinn 2008 Sisukord SISSEJUHATUS... - 3-1. DVD AJALUGU... - 4-2. VÕRDLEMISPROTSESSIST
Læs mere11. KONDENSEERITUD AINE
11. KONDENSEERITUD AINE 11.1. Ainete olekufaasid Vedelik on juba teine ainete olekufaas, mida me oma kursuses käsitleme. Eelmise loengu lõpus nägime, et aine võib teatud tingimustel ühest faasist teise
Læs mere5. TERMODÜNAAMIKA ALUSED
KOOLIFÜÜSIKA: SOOJUS (kaugõppele) 5. ERMODÜNAAMIKA ALUSED 5. ermodünaamika I seadus ermodünaamika I seadus annab seose kehale antava soojushulga, keha siseenergia ja paisumistöö vahel = U + A, kus on juurdeantav
Læs mereVÕLAKIRJA TINGIMUSED. võlakiri nr Aktsiavõlakiri Euroopa 2012
Käesolevad tingimused on algselt koostatud rootsi keeles. Juhul, kui esinevad erinevused rootsi- ja eestikeelsete tingimuste vahel, loetakse õigeks rootsikeelsed tingimused. VÕLAKIRJA TINGIMUSED võlakiri
Læs merePOOLJUHTIDE F00S1KA ALUSED
TARTU KUKUK C4LIKOOL Ы./МОММ POOLJUHTIDE F00S1KA ALUSED TARTU 1958 TARTU RIIKLIK tflikool U, Nõmm POOLJUHTIDE FtmSIKA ALUSED (Loengukursuse konspekt) Tartu 1968 У.Х. Нымы ОСНОВЫ ФИЗИКИ ПОЛУПРОВОДНИКОВ
Læs mereRakenduspedagoogika opik
Rakenduspedagoogika opik Rakenduspedagoogika õpik Kaitsejõudude peastaap 2002 Originaali tiitel: Undervisning i praksis er redigeret af Forsvarets Center for Lederskab, Uddannelsesudviklingsafdelingen
Læs mereSAMMENHÆNGEN MELLEM ADHD, RUSMIDLER OG KRIMINALITET
SAMMENHÆNGEN MELLEM ADHD, RUSMIDLER OG KRIMINALITET Søren Dalsgaard Overlæge, senior forsker, ph.d., lektor Det Nationale Center for Registerforskning (NCRR), Aarhus universitet Sykehuset Telemark, Kragerø,
Læs mereM45, M60, M80 M45E, M60E, M80E, M90E
M45, M60, M80 M45E, M60E, M80E, M90E DA Monterings- og brugsanvisning for elektrisk saunaovn Elektrikerise kasutus- ja paigaldusjuhis M (Sound) ME (Sound) M ME 01022006H INHOLDSFORTEGNELSE 1. ANVISNINGER
Læs mereI LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest
Læs mereAPPENDIX B Member States' specific guidelines on Cost Contribution Arrangements
APPENDIX B Member States' specific guidelines on Cost Contribution Arrangements (as on 1st July 2011) UK has amended its Guidelines on 9 th August 2011 DENMARK...2 ESTONIA...9 ITALY...11 UNITED KINGDOM...14
Læs mereI LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS M-M-RVAXPRO süstesuspensiooni pulber ja lahusti Leetrite, mumpsi ja punetiste (elus)vaktsiin 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Pärast
Læs mere1 de 10 02/07/ :30
1 de 10 02/07/2012 11:30 2011 JCR Science Edition Sorted by: Impact Factor MARKED JOURNAL LIST Abbreviated Journal Title ISSN 2011 Total Cites Impact Factor 5-Year Impact Factor Immediacy Index 2011 Articles
Læs mere8. Peatükk. VEDELIKUD
8. Peatükk. VEDELIKUD 8.1. Aine olekufaas - vedelik Aine läheb vedelasse faasi kui molekulide soojusliikumise kineetiline energia RT on väiksem molekulidevaheliste tõmbejõudude poolt põhjustatud seoste
Læs mereÕpetaja kui teadmiste edastaja, terapeut ja ämmaemand
Dr Lotte Rahbek Schou (haridusfilosoofia dotsent) Danish School of Education Aarhusi Ülikool Haridusteaduskond lrs@dpu.dk Detsember 2009 Õpetaja kui teadmiste edastaja, terapeut ja ämmaemand Lühitutvustus
Læs mereLISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Valtropin 5 mg/1,5 ml pulber ja lahusti süstelahuse valmistamiseks 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks pulbriviaal sisaldab 5 mg
Læs mereMESINIK MESINDUSE INFOLEHT. Trükise väljaandmist toetab Euroopa Liit Eesti Mesindusprogrammi raames
MESINIK MESINDUSE INFOLEHT nr nr 7 1 (87), (99) veebruar 2015 2017 Põhja- ja Baltimaade Mesindusnõukogude aastakoosolek Tallinnas Rohumaade niitmisest Valmar Lutsar. Mee soojendamisest Erki Naumanis. Robotmesilane
Læs mereIII ÜLDINE LINEAARNE MUDEL
VL.09 Loomade aretusväärtuse hindamine ja aretusprogrammid III ÜLDINE LINEAARNE MUDEL 3. PÕHIMÕISED Üldise lineaarse mudeli rakendamiseks jagatakse registreeritud tunnused kahte ossa uuritavateks e sõltuvateks
Læs mereKOLMAPÄEV, 10. NOVEMBER 2010
10-11-2010 1 KOLMAPÄEV, 10. NOVEMBER 2010 ISTUNGI JUHATAJA: Jerzy BUZEK president (Istung algas kell 15.00) 1. Istungjärgu jätkamine President. Kuulutan neljapäeval, 21. oktoobril 2010 katkestatud Euroopa
Læs mereTöö Nr. 6. Vee hapnikusisalduse, elektrijuhtivuse ja ph määramine. (2013.a.)
Töö Nr. 6. Vee hapnikusisalduse, elektrijuhtivuse ja ph määramine. (2013.a.) Vee kvaliteeti iseloomustatakse tema füüsikaliste, keemiliste ja bioloogiliste omadustega. Nii looduslikes veekogudes kui ka
Læs mereEuroopa. Infovihik noortele
Euroopa Liit Euroopa. Infovihik noortele Käesoleva brošüüri Euroopa. Infovihik noortele ja selle juurde kuuluva õpetajavihiku leiate internetis aadressil europa.eu/teachers corner/index_et.htm bookshop.europa.eu
Læs mereSõnastik / KKK www.monbjergpil.dk --- www.a-b.dk --- www.recycler.dk Google Tõlge on kohandatud õige eestlane. *) OEM = Original Equipment Manufacturer. Ümbertöödeldud OEM ühilduvad. Teema vigu materjali.
Læs mereModediagnoser og indikationsskred. IRFs stormøde Michael Lange, Head Public Affairs Scandinavian København 5. februar 2013
Modediagnoser og indikationsskred IRFs stormøde Michael Lange, Head Public Affairs Scandinavian København 5. februar 2013 Hvad vil jeg sige noget om! Tænker industrien i modediagnoser? Har industrien legitimitet
Læs mereEESTI VABARIIGI ÜLEMNÕUKOGU XII KOOSSEISU 78., ERAKORRALINE ISTUNGJÄRK
EESTI VABARIIGI ÜLEMNÕUKOGU XII KOOSSEISU 78., ERAKORRALINE ISTUNGJÄRK 6. 9. juuli 1992 SISUKORD EESTI VABARIIGI ÜLEMNÕUKOGU XII KOOSSEISU 78., ERAKORRALINE ISTUNGJÄRK ESIMENE ISTUNG 6. juuli 1992... 4
Læs mereRüdiger Dorn. Spela till sista tärningen!
Rüdiger Dorn Spela till sista tärningen! SPELET Testa din tur i spel på sex fantastiska Las Vegas-kasinon. Eftersom du kan vinna olika summor på olika kasinon, gäller det att vara smart när du satsar dina
Læs merePHP II. Ivari Horm Ivari Horm,
PHP II Ivari Horm ranger@risk.ee Sissejuhatus Failid Massiivid Eriotstarbelised massiivid Abifunktsioonid E-kirjade saatmine PHP-s Failid Ivari Horm ranger@risk.ee Failid Arvutis olevaid faile on võimalik
Læs mereLugeda tuleb kõikjal ja nähtavalt
Melchior tegutseb jälle 1. mail jõuab kirjastuselt Varrak poelettidele Indrek Hargla Melchiori lugude neljas osa, mis seekord kannab pealkirja Apteeker Melchior ja Pirita kägistaja. Aasta on 1431 ja tegevuspaik
Læs mereUdvikling af ny medicin håb om en kur?
Udvikling af ny medicin håb om en kur? Peter Johannsen overlæge, PhD Hukommelsesklinikken Nationalt Videnscenter for Demens Neurologisk Klinik, Rigshospitalet Kliniske forsøg opdeles i fire faser Fase
Læs mereKasutusjuhend NIBE F1226
Kasutusjuhend Maasoojuspump LEK UHB EE 1127-1 431183 Nuppude funktsioonide üksikasjalikud selgitused on toodud lk 10. Menüüde sirvimise ja erinevate seadistuste määramise kirjeldus on toodud lk 13. Peamenüü
Læs mereI LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Humalog, 100 ühikut/ml süstelahus viaalis 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 2.1 Üldkirjeldus Humalog on steriilne, selge, värvitu
Læs mere21. TÕRV Ajalugu, valmistamine ja kasutamine.
21. TÕRV Ajalugu, valmistamine ja kasutamine. AJALUGU Puutõrva kasutamine ulatub tagasi õige kaugetesse aegadesse. Vanimad kirjalikud teated selle kohta pärinevad kreeka ja rooma autoritelt. Rooma õpetlane
Læs mereSotsiaalkindlustusõigused. Taani
Sotsiaalkindlustusõigused Taani Käesolevas ülevaates esitatud teave on koostatud ja seda on ajakohastatud tihedas koostöös vastastikuse sotsiaalkaitsealase infosüsteemi (MISSOC) kohalike esindajatega.
Læs mereMARKED JOURNAL LIST JCR Science Edition. Sorted by: Impact Factor. Article Influence TM Score Total Cites. 5-Year Impact Factor
Página 1 de 17 2010 JCR Science Edition Sorted by: Impact Factor MARKED JOURNAL LIST Abbreviated Journal Title CA-CANCER J CLIN ACTA CRYSTALLOGR A NEW ENGL J MED REV MOD PHYS ANNU REV IMMUNOL NAT REV MOL
Læs mereHaid puhi! ÜLE VAL LA JÕU LU PI DU. Tõs ta maa rah va ma jas 23. det semb ril
Nr. 9 (182) / detsember 2011 Haid puhi! Foto: Eve Käär ÜLE VAL LA JÕU LU PI DU Tõs ta maa rah va ma jas 23. det semb ril kell 20 väi ke jõu lu kont sert kell 21 peoõh tu koos an samb li ga OR KES TER Õh
Læs mereNøjagtige kemiske analyser -vigtigheden af metrologi i kvalitetskontrol af lægemidler
Nøjagtige kemiske analyser -vigtigheden af metrologi i kvalitetskontrol af lægemidler Cand. pharm., ph.d. Jesper Larsen, Senior Specialist i QC-SOE H. Lundbeck A/S 18-Jun-13 1 Lundbeck in brief We are
Læs mereTARTU RIIKLIK ÜLIKOOL MATEMAATILISE ANALÜÜSI PRAKTIKUM
I TARTU RIIKLIK ÜLIKOOL S.Baron, E.Jürimäe, E.Reimers MATEMAATILISE ANALÜÜSI PRAKTIKUM II tartu saa 1972 TARTU RIIKLIK ÜLIKOOL Matemaatilise analüüsi kateeder S.Baron, E.Jürimäe, E.Reimers MATEMAATILISE
Læs mere, (Ayurveda) Salacia reticulata WIGHT, 2, 3. salacinol (1), maltose
, (Ayurveda) Salacia reticulata WIGT, -, salacinol (1),.,,, voglibose2, acarbose3,, isomaltase acarbose (Tetahedron Lett., 1997, 38, 8367, Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1547)., 1, kotalanol (4), ponkoranol
Læs mereKognitionspsykologi. Hold 4106 Folkeuniversitetet København. ved Ph.d. Kamilla Miskowiak & Cand.psych Thomas Alrik Sørensen
Kognitionspsykologi Hold 4106 Folkeuniversitetet København ved Ph.d. Kamilla Miskowiak & Cand.psych Thomas Alrik Sørensen Onsdag 17.15 19.00 Købmagergade 44, lok. 1 Aftenens program Velkommen Introduktion
Læs mere(12) Translation of European patent specification
(12) Translation of European patent specification (11) NO/EP 2487162 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 277/28 (2006.01) A61K 31/427 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) Norwegian Industrial
Læs mereA.-S. OSKAR KILGAS TRIKO0-, PITSI- JA SUKAVABRIK TALLINN, VOLTA TÄN. 3. TEL.: KONTOR LADU
KAITSE KODU! f A.-S. OSKAR KILGAS TRIKO0-, PITSI- JA SUKAVABRIK TALLINN, VOLTA TÄN. 3. TEL.: KONTOR 426-31 LADU 426-32. S00VITAME::KÕRGEIMAS HEADUSES KLEIDI-, MANTLI-, VOODRI- JA ÜLIKONNARIIDEID: FLAMENGO
Læs mereEn temperaturmåling på dansk biotek. Martin Bonde Formand for Dansk Biotek
En temperaturmåling på dansk biotek Martin Bonde Formand for Dansk Biotek Agenda Introduktion En status Udfordringer mod 2020 Konklusioner Dansk Biotek organisation for danske biotekvirksomheder Startet
Læs mereLisakonstruktsioonid geomeetrias
Lisakonstruktsioonid geomeetrias 1. Tsentraalpunkt Väga sageli piisab geomeetriaülesannete lahendamisel lisakonstruktsioonist, kus tuuakse sisse üksainus sobivalt valitud punkt, mis jagab joonise teatud
Læs mereMO20S4W.
MO20S4W www.gorenje.com Brugsanvisning / Mikrobųlgeovn DK... 4 Kasutusjuhend / Mikrolaineahi EE...22 Käyttöohje / Mikroaaltouuni FI...38 Naudojimo instrukcija / Mikrobangu krosnele LT... 54 Lietotaja
Læs mereTechnical Note. Publications on in vivo delivery of nucleic acid with Polyplus reagents by target organs/tissue
1 Target organ DNA, oligonucleotides and plasmid-based shrna sirna and RNA Blood vessel Bladder Brain by bladder instillation Amit et al., (2011) Int J Clin Exp Med 4, 91 Amit and Hochberg (2010) J Transl
Læs mereTÄHELEPANU KESKMES Lisandväärtus kohalikele toodetele
Euroopa Komisjon TÄHELEPANU KESKMES Lisandväärtus kohalikele toodetele ET 3 2005 4 6 9 17 22 27 32 39 45 48 Leader+ Magazine Leader+ tegevuses Leader+ vaatluskeskus. Partnerotsingusüsteem koostöö edendamine
Læs mereTALLINN A. H. Tammsaare tee 116, Pärnu mnt 69, Tartu mnt 63 TARTU Rüütli 11, Riia 9 PÄRNU Hospidali 3 NARVA Energia 2
Sisustuskangad, kardinad, mööblikangad, voodipesu, padjad, toolipõhjad, kardinatarvikud ja palju muud. TALLINN A. H. Tammsaare tee 116, Pärnu mnt 69, Tartu mnt 63 TARTU Rüütli 11, Riia 9 PÄRNU Hospidali
Læs mereBERIGTIGELSER. a) afskæringsværdien i artikel 11, stk. 3, i forordning (EF) nr. 1272/2008
21.12.2016 Den Europæiske Unions Tidende L 349/1 BERIGTIGELSER Berigtigelse til Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1272/2008 af 16. december 2008 om klassificering, mærkning og emballering
Læs mereIPv6 Application Trial Services. 2003/08/07 Tomohide Nagashima Japan Telecom Co., Ltd.
IPv6 Application Trial Services 2003/08/07 Tomohide Nagashima Japan Telecom Co., Ltd. Outline Our Trial Service & Technology Details Activity & Future Plan 2 Outline Our Trial Service & Technology Details
Læs mereSTART STOP M EDIT M 0 0 0 04 05 06 07 08 09 0 4 5 6 7 8 9 0 4 5 6 7 8 9 0 4 5 6 7 8 9 40 4 4 4 44 45 46 47 48 49 50 5 5 5 54 55 56 57 58 59 60 6 6 6 64 65 66 67 68 69 70 7 7 7 74 75 76 77 78 79 80 8
Læs mereHINNAPARAAD tel AUTODIAGNOSTIKA / ELEKTRITÖÖD Stik AS Rakvere Vabaduse tn 12 mob Võida gaasigrill!
LK 3 AUSAMBAMÄGI SAAB UUE ILME LK 6-7 TÖÖPAKKUMISED Nüüd ka 6 kohaline! HELISTA 1300 17227 tel. 515 0068 17. märts 2017 Nr. 11 (947) Tasuta nädalaleht EESTI HINNAPARAAD TOODE ÄRTS 10.-26. M 17 ERIPAKKUMINE
Læs mereLembitu vaim : õppida.
Suure-Jaani linna, Suure-Jaani valla ja Olustvere valla ajaleht Nr. 3 (36) Märts 2003 LEOLE MÄRTS Anno Domini 2003 Siin ta siis ongi - märts. Esimese kevadelõhna kuu. Varsti ta tuleb. Kevadlõhnadele lisaks
Læs merePsykiske problemer hos misbrugere. Udbredelse og konsekvenser
Psykiske problemer hos misbrugere Udbredelse og konsekvenser Introduktion til oplægget Jeg gennemgår først overhyppigheder baseret primært på befolkningsundersøgelser Dernæst nogle få kommentarer til årsager
Læs mereLISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS Kexxtone 32,4 g toimeainet pidevalt vabastav intraruminaalne ravivahend veistele. Monensiin 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Toimeaine:
Læs mereTingimus Põhjus +/- Kaugemal Maa kuumast tuumast - Õhuke atmosfäärikiht + Päike on lähemal -
LAHENDUSED Enne lahendama asumist soovitame Sul kogu tööga lühidalt tutvuda, et saaksid oma tegevusi mõistlikult kavandada. Ülesannete lahendamise järjekord ei ole oluline. Püüa vastused vormistada võimalikult
Læs mereHvad er ADHD hos voksne og hvordan behandles det? Boris Velander Maribo 21.04.2010
Hvad er ADHD hos voksne og hvordan behandles det? Boris Velander Maribo 21.04.2010 Tak til Torben Isager Russell Barkley Stephen Stahl Program Historie og baggrund Hvad er ADHD ADHD i forskellige aldre
Læs mereI KOHALEJÕUDMINE TERMOPÜÜLID. Termopüülid Delfi Atika Maraton
I KOHALEJÕUDMINE Termopüülid Delfi Atika Maraton TERMOPÜÜLID KREEKA ÕHK ON PUHTUSE JA SELguse poolest tuntud, seega näeb rändur, kui tal vähegi õnne on, Ateenasse viiva tee algust juba kaugelt üle Malise
Læs merePeatükk 1. Arvuteooria
Peatükk 1 Arvuteooria I Täisarvu esitus positsioonilises arvusüsteemis Põhimõisted 1) Arvu esitamisel positsioonilises arvusüsteemis, mille aluseks on valitud ühest suurem positiivne täisarv k, kasutatakse
Læs mereI LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest
Læs mereاقرأ EESTI MOSLEMITE KUUKIRI. juuni 2013 / RAŽAB ŠABAAN 1434
اقرأ EESTI MOSLEMITE KUUKIRI NR 45 juuni 2013 / RAŽAB ŠABAAN 1434 السالم عليكم ورحمة الله وبركاته Armas lugeja, sinu ees on juba Iqra 45. number, mašaallah! Seekordseks peateemaks on vähe käsitletud kuid
Læs merePå nedenstående billede skal du finde den figur som optræder nøjagtig 3 gange.
Navn: Klasse: Materiale ID: PIC.33.1.1.da Lærer: Dato: Klasse: Materiale ID: PIC.33.1.1.da Navn: Klasse: Materiale ID: PIC.33.2.1.da Lærer: Dato: Klasse: Materiale ID: PIC.33.2.1.da Navn: Klasse: Materiale
Læs mereKui räägitakse töökohtade loomisest siis tekib mul küsimus miks peaks keegi tegema oma tootmisüksuse Vigalasse?
Vigala Sõnumid Vigala valla ajaleht NR. 10 (145) November 2013 TASUTA head vallaelanikud, Vigala Vallavolikogu esimeheks valiti mind tormilisel ajal hetkel, kui Kivi-Vigala nagu ka teised piirkonnad vallas
Læs mereGHCN Global Historical Climatology Network Peterson and Vose, 1997
COBE-SST 1. 2. 3 NCDCNational Climate Data Center 1880 2000 NCDC GHCN Global Historical Climatology NetworkPeterson and Vose, 1997 Rayner et al., 2003 3003900 2001 CL 100 1200 COBE Centennial in-situ Observation
Læs mereANTIDEPRESSIVE EFFEKTER AF METHYLENBLÅT OG ANALOGER: EN NY KLASSE ANTIDEPRESSIVA?
ANTIDEPRESSIVE EFFEKTER AF METHYLENBLÅT OG ANALOGER: EN NY KLASSE ANTIDEPRESSIVA? GREGERS WEGENER, LEKTOR, OVERLÆGE, PH.D. CENTER FOR PSYKIATRISK FORSKNING AARHUS præsen TATION 1 TAK & DISCLOSURES Forsknings
Læs mereELEKTROONIKA KOMPONENDID
Uudo Usai ELEKTROONIKA KOMPONENDID Elektroonika alused TPT 1998 ELEKTROONIKAKOMPONEND1D lk.1 SISSEJUHATUS Kaasaegsed elektroonikaseadmed koosnevad väga suurest hulgast elementidest, millest on koostatud
Læs mereSelective Estrogen Receptor Modulatorer er farmaka, der kan binde sig til østrogen
SERMs v/bente L Langdahl Selective Estrogen Receptor Modulatorer er farmaka, der kan binde sig til østrogen receptor og/eller. Det er forskellen i affinitet for de to typer østrogen receptorer, der giver
Læs mere3. ENERGIA JA SOOJUSHULK
Soojusõpetus 3 1 3. ENERGIA JA SOOJUSHULK 3.1. Termodünaamiline süsteem ja termodünaamilised protsessid Termodünaamilise süsteemina võib vaadelda iga piiritletud keha või kehade hulka. Süsteemi võib liigendada
Læs mereEr hash blevet mere skadeligt?
Er hash blevet mere skadeligt? FORMIDLINGSDAG KRISTINE RØMER THOMSEN Kan cannabisbrug føre til fald i IQ? Ja Nej Hvorfor er resultaterne så blandede? Cannabis indeholder 144 forskellige cannabinoider To
Læs mereMOS EE FIGHTER 2020 M10539 PAIGALDUS- JA HOOLDUSJUHEND NIBE FIGHTER 2020 LEK
MOS EE 0738-1 M10539 PAIGALDUS- JA HOOLDUSJUHEND NIBE LEK Sisukord Süsteemi kirjeldus 3 Hooldusjuhided Üldjuhised paigaldajale 5 Transport ja ladustamine 5 Paigaldamise kontroll 5 Paigaldamine 5 Juhtimne
Læs mereTTÜ elektriajamite ja jõuelektroonika instituut RaivoTeemets ELEKTRIPAIGALDISED Elektrilised veesoojendusseadmed
4.3 Elektrilised veesoojendusseadmed Tekst põhineb raamatul Elamute elektripaigaldised 1(48) ÜLDALUSED Elamutes kulub sooja vett temperatuuriga 45 o C inimese kohta keskmiselt 30 liitrit ööpäevas ja selle
Læs mereKey words: HSVE, Serological Diagnosis, ELISA
Key words: HSVE, Serological Diagnosis, ELISA Fig. 1 IgM and IgG antibody levels in acute phase CSF of patients with HSVE by age as determined by ELISA index at 1: 10 dilution of CSF age in years Fig.
Læs mereESL4510LO. DA Opvaskemaskine Brugsanvisning 2 ET Nõudepesumasin Kasutusjuhend 23 FI Astianpesukone Käyttöohje 44
ESL4510LO DA Opvaskemaskine Brugsanvisning 2 ET Nõudepesumasin Kasutusjuhend 23 FI Astianpesukone Käyttöohje 44 2 www.electrolux.com INDHOLDSFORTEGNELSE 1. OPLYSNINGER OM SIKKERHED... 3 2. SIKKERHEDSANVISNINGER...4
Læs mereArvu mõiste kujunemise alused
Peatükk 1 Arvu mõiste kujunemise alused 1.1 Lühiülevaade arvu mõiste kujunemise ajaloolistest aspektidest Tundub, et kõige lihtsam hulkade võrdlemise viis on üksühese vastavuse moodustamine. Hulga elementide
Læs mereIfö. Pneumatic gen II. Monsa Terrum Terrum
Ifö 08-6/06-09-0 Pneumatic gen II SE Spolknapp DK Skylleknap NO Spyleknapp GB RU EE Loputusnupp LT Nuleidimo mygtukas LV Spiedpoga Monsa Terrum Terrum 40 0 50 5 50 Semita 50 Semita 50 70 70 9547 SE DK
Læs mere5. RÕHK JA ÜLESLÜKKEJÕUD
5. RÕHK JA ÜLESLÜKKEJÕUD 5.1. Rõhumisjõud ja rõhk Jõud ja rõhk on erinevad asjad. Rõhk oleneb peale jõu ka kokkupuutepindalast. Rõhumisjõud on pinnaga risti. Joonis 5.1. Kahe käe nimetissõrme vahel on
Læs meretähelepanuväärset naist elvi reiner ja Mai Sipelgas
Vigala Sõnumid Vigala valla ajaleht NR. 3 (127) Märts 2012 TASUTA Elvi Reiner alustas õpetaja tööd 1958. a Peru Koolis. Seejärel töötas ta Kivi-Vigala Põhikoolis, Vana-Vigala Põhikoolis ning Tehnika- ja
Læs mere1. VIHIK. Materjalid ja nende omadused ning üldised nõuded müürile ja müüritöödele. AS Columbia-Kivi Vana-Kastre Tartu maakond
1. VIHIK Materjalid ja nende omadused ning üldised nõuded müürile ja müüritöödele 1998 2 Columbiakivi projekteerimisjuhend 1 Saateks 1.1 Sissejuhatus Käesolevas juhendis antakse juhised AS Columbiakivi
Læs mereVoltmeetri sisendtakistus on ideaaljuhul väga suur: R sis Voltmeetrit võib lülitada pinge mõõtmiseks paralleelselt mistahes vooluringi osaga.
PINGE MÕÕMINE. ALALISPINGE OLMEERID oltmeetri sisendtakists on ideaaljhl väga sr: R sis oltmeetrit võib lülitada pinge mõõtmiseks paralleelselt mistahes voolringi osaga. + + Ampermeetri sisendtakists on
Læs merePARKINSONS SYGDOM Compliance Behandling Stephen Wørlich Pedersen
Parkinsonforeningen PARKINSONS SYGDOM Compliance At tage eller ikke at tage medicin som ordineret Behandling Hvordan medicinerer man hvad og hvorfor Stephen Wørlich Pedersen parkinsons sygdom 2008 til
Læs mereAntipsykotika hvornår og hvorfor?
Antipsykotika hvornår og hvorfor? Høring om personlig medicintilpasning Bjørn H. Ebdrup 1. reservelæge, ph.d. Christiansborg, 13. december 2016 Center for Clinical Intervention and Neuropsychiatric Schizophrenia
Læs mere(12) Translation of European patent specification
(12) Translation of European patent specification (11) NO/EP 2793862 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61K 31/67 (2006.01) A61K 9/14 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07F 9/661 (2006.01)
Læs mereP 59. Assinadas pelo ISCTE- IUL. 5-Year Impact Factor Journal Impact Factor Total Cites ISSN. Rank. JCR Abbreviated Title
JCR PSICOLOGIA 2016 (APPLIED PSYCHOLOGY, BIOLOGICAL PSYCHOLOGY,CLINICAL PSYCHOLOGY, DEVELOPMENTAL PSYCHOLOGY, EDUCATIONAL PSYCHOLOGY, EXPERIMENTAL PSYCHOLOGY, MATHEMATICAL PSYCHOLOGY, MULTIDISCIPLINARY
Læs mereÕPIOBJEKT Binaarsete tunnuste analüüsimeetodid
ÕPIOBJEKT Binaarsete tunnuste analüüsimeetodid Tanel Kaart http://ph.emu.ee/~ktanel/ bin_tunnuste_analyys/ Tanel Kaart EMÜ VLI 1 Sisukord 1. Sissejuhatus... 3 1.1. Binaarsete tunnuste olemus ja kodeerimine...
Læs mere