AtrieFlimren i Danmark. Dansk Atrieflimren Database. Dokumentalistrapport. Version 1.0

Transkript

1 AtrieFlimren i Danmark Dansk Atrieflimren Database Dokumentalistrapport Version 1.0 1

2 Indholdsfortegnelse Indholdsfortegnelse... 2 Forord... 3 Liste over styregruppen for atrieflimren i Danmark... 4 Indikatorer og standarder for atrieflimren... 5 Metodologi... 7 Rekommandationsklasser og evidensniveau... 8 Indikator 1: Ventetid til antikoagulations behandling efter diagnosetidspunkt... 9 Indikator 2: Ekkokardiografi (dette omhandler ikke ekko i forhold til DC-konvertering)...10 Indikator 3: Thyroideastimulerende hormon (TSH) måling...11 Indikator 4: Antikoagulations behandling a. Andelen af patienter med indikation for antikoagulations behandling, der modtager dette b. Tid i terapeutisk niveau (TTR) ved VKA behandling c. Andelen af patienter med atrieflimren i Non k-vitamin Oral antikoagulations behandling (NOAC) med mindst 1 måling af S-creatnin årligt...14 Indikator 6: Incidensen af iskæmisk apopleksi blandt prævalente AFLI patienter...19 Indikator 7: Incidensen af intrakraniel blødning blandt prævalente AFLI patienter...20 Indikator 8: Større blødninger i forbindelse med AK-behandling...21 Indikator 9: Patientudannelse/Undervisning...23 Indikator 10: Akutte genindlæggelser pga. AFLI...26 Indikator 11: Mortalitet af alle årsager...27 Litteraturliste

3 Forord Atrieflimren er forbundet med øget risiko for slagtilfælde, hjertesvigt, demens, og død. Flere and danskere diagnosticeres årligt med atrieflimren og flere end danskere lever med sygdommen. Databasen Atrieflimren i Danmark, forkortet (AFDK) indsamler sundhedsfaglige data om patienter med atrieflimren fra alle sygehuse som behandler denne patientgruppe og almen praksis i Danmark. AFDK er forankret i Dansk Cardiologisk Selskab (DCS), og skal medvirke til at sikre en høj kvalitet i behandlingen og plejen samt ensrette indsatsen for patienter med atrieflimren. Baggrunden for at udvikle databasen var en erkendelse af, at der kunne være stor variation i kvaliteten af behandlingen af atrieflimren i Danmark. Med databasen vil man sikre, at de relevante patienter tilbydes behandling på korrekt indikation, samt øge efterlevelse af de kliniske retningslinjer (RADS og Dansk Cardiologisk Selskab). Med Sundhedsstyrelsens godkendelse af AFDK bliver det ved implementeringen af databasen lovpligtigt for alle sygehuse og lægepraksis at indrapportere. Databasen skal inkludere både sygehuse og lægepraksis, for at fremme koordinationen mellem sektorerne og sikre, at overgangen mellem sektorer kan ske uden kvalitetsbrist. Databasen opsamler data svarende til 11 indikatorer for patienter diagnosticeret med atrieflimren. Databasen skal overvåge og forbedre kvaliteten af behandling og pleje til alle patienter i Danmark med atrieflimren. Databasen indsamler data fra eksisterende registre for at lette registreringsbyrden i klinikken. Der indsamles ikke data vedrørende ablationsbehandling, da dette område dækkes af en allerede etableret behandlingsdatabase. Der redegøres ikke for anvendelse af hjerterytmestabiliserende behandling, da en sådan behandling ikke har dokumenteret prognosemodificerende effekt. Formandsskabet for AtrieFlimren i Danmark (AFDK) Ulla Dam-Schmidt, sygeplejerske med klinisk specialfunktion, SD, MKS, Bispebjerg-Frederiksberg Hospital Albert Marni Joensen, overlæge, ph.d., Klinisk lektor, Aalborg Universitetshospital Lars Frost, overlæge, dr. med., Diagnostisk Center Silkeborg 3

4 Liste over styregruppen for atrieflimren i Danmark Formandskab: Overlæge, dr.med. Lars Frost, Regionshospitalet Silkeborg Overlæge, ph.d., klinisk lektor Albert Marni Joensen, Aalborg Universitetshospital Sygeplejerske, MKS. Ulla Dam-Schmidt, Nordsjællands Hospital Øvrige styregruppemedlemmer: Overlæge, Axel Brandes, Odense Universitetshospital Overlæge, MKP Ulla Davidsen, Bispebjerg/Frederiksberg Hospital Sygeplejerske, ph.d-studerende Ina Qvist, Regionshospitalet Silkeborg Sygeplejerske Dorte Qvistgaard, Aarhus Universitetshospital Overlæge Britt Falskov, Roskilde Sygehus Lægefaglig Konsulent DAK-E, Winsløwsvej, Odense Praktiserende Læge, Palle Mark Christensen, Lægerne Otterup Dokumentalist: Læge, ph.d.-studerende Pia Dinesen, Aalborg Universitetshospital Klinisk Epidemiolog: Forskningsoverlæge, ph.d. Søren Paaske Johnsen, Kompetencecenter for Klinisk Epidemiologi og Biostatistik Nord, Olof Palmes Allé 43-45, Aarhus N Kompetencecenter for Klinisk Kvalitet og Sundhedsinformatik-Vest: Kvalitetskonsulent, cand.scient.san., ph.d.-studerende Anne Nakano 4

5 Indikatorer og standarder for atrieflimren Indikatorområde Indikator Type Standard Ventetid til antikoagulations behandling 1. Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, der har ventetid på max. 14 dage fra diagnosticering til opstart i antikoagulations behandling (hvor antikoagulations behandling er indiceret). Proces 1: Mindst 95% Ekkokardiografi Thyreoideastimulerende hormon (TSH) måling Antikoagulations behandling Kvalitet og kontrol af nyrefunktion 2. Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, der har fået udført ekkokardiografi fra 6 måneder før, til 3 måneder efter 1. diagnosedato 3. Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, som får målt TSH fra 30 dage før, til 10 dage efter 1. diagnosedato (kan ikke opgøres før data kan trækkes fra Sundhedsdatastyrelsen (SDS)) 4a. Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for antikoagulations behandling, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret). 4a1. Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for antikoagulations behandling, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret) efter 1 år 4a2. Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for antikoagulations behandling, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret) efter 2 år 4a3. Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for antikoagulations behandling, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret) efter 5 år 4b. Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarinbehandling 4b1 Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarinbehandling efter 1 år 4b2 Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarinbehandling efter 2 år 4b3 Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarinbehandling efter 5 år Proces Mindst 65% Proces Mindst 95% Resultat Mindst 95% Resultat Mindst 95%

6 (kan ikke opgøres før data kan trækkes fra Sundhedsdatastyrelsen (SDS)) 4c Andelen af patienter med atrieflimren i Non k-vitamin Oral antikoagulations behandling (NOAC) med mindst 1 måling af S-creatnin årligt CHA 2 DS 2 -VASc 5. Andelen af patienter med atrieflimren som vurderes ved hjælp af CHA 2 DS 2 -VASc score samt scoren Proces eller Resultat Standard afventer Incidens Iskæmisk Apopleksi 6. Incidens af apopleksi blandt prævalente patienter med atrieflimren Resultat Standard afventer 2017 Incidens Intrakraniel blødning 7. Incidens af intrakraniel blødning blandt prævalente patienter med atrieflimren Resultat Standard afventer 2017 Incidens alvorlig blødning 8. Incidens af alvorlig blødning (tillempede International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) kriterier) blandt prævalente patienter med atrieflimren Resultat Standard afventer 2017 Patientuddannelse/undervisning 9. Andelen af patienter med atrieflimren som får et struktureret undervisningsprogram indenfor det 1. år efter at diagnosen er stillet Proces Standard afventer Genindlæggelse Mortalitet 10. Andelen af prævalente patienter med atrieflimren som genindlægges akut med atrieflimren indenfor 1 år efter diagnosen er stillet 11. Andelen af prævalente patienter med diagnosen atrieflimren som dør i opgørelsesperioden Resultat Standard afventer 2017 Resultat Standard afventer 2017

7 Metodologi Litteratursøgning Der er foretaget systematisk litteratursøgninger i MEDLINE og EMBASE med søgetermen atrial fibrillation i forbindelse med termer, der beskriver de enkelte indikatorer. Derudover er referencer identificeret ud fra internationale guidelines og de fremsøgte artikler. 7

8 Rekommandationsklasser og evidensniveau Tabel A: Klassifikation af anbefalinger Klasse af anbefaling Definition Anbefalet formulering Klasse I Behandlingen/ proceduren er gavnlig, brugbar og har effekt Er anbefalet/indikeret Klasse II Konflikt i evidens og/eller divergens i holdninger til brugbarheden af behandling/procedure Klasse IIa Evidens/eksperter peger på en formentlig gavnlig effekt Skal overvejes Klasse IIb Gavnlig effekt er mindre veldokumenteret Kan overvejes Klasse III Behandlingen/ proceduren ikke er effektiv/nyttig og bør ikke opstartes/udføres Kan ikke anbefales Tabel B: Niveau af evidens Niveau af evidens A Data fra multiple kliniske randomiserede studier eller metaanalyser Niveau af evidens B Data fra et enkelt klinisk randomiseret studie, eller store non-randomiserede studier Niveau af evidens C Enighed blandt eksperter, og/eller små studier, retrospektive studier, registre. Fra Dansk Hjertesvigtsdatabases Dokumentalistrapport Tabellen er oversat til dansk efter McMurray et al., ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure

9 Indikator 1: Ventetid til antikoagulations behandling efter diagnosetidspunkt Grundet den forhøjede risiko for tromboemboliske events, der er beskrevet i detaljer nedenfor, skal patienter opstartes i antikoagulations (AK) behandling snarest muligt efter diagnosticering. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Det er fra styregruppens side besluttet, at der maksimalt bør gå 14 dage fra diagnosticering til patienter med indikation herfor er opstartet i AKbehandling. Standarden: 95 %. Indikator 1: Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, der har ventetid på max. 30 dage efter diagnosticering til opstart i AK behandling (hvor AK behandling er indiceret) 9

10 Indikator 2: Ekkokardiografi (dette omhandler ikke ekko i forhold til DCkonvertering) Flere studier og guidelines anbefaler, at patienter med nydiagnosticeret AFLI undersøges med ekkokardiografi (1 5) for at afklare om arytmien skyldes underliggende strukturel hjertesygdom, der kan have behandlingsmæssig eller prognostisk betydning. Ekkokardiografi har så stor nøjagtighed, at den i nogle studier anbefales rutinemæssigt (3). Et mindre studie fra 1999 mener ikke nødvendigvis, at ekkokardiografi bør være rutine, da man ved ekkokardiografi af 63 patienter ikke oplevede at skulle ændre behandlingen (6). Det bemærkes dog, at dette studie er publiceret før indførelsen af risikoscore-skemaer, der inkluderer oplysninger om evt. hjerteinsufficiens. ESC guidelines fra 2016 anbefaler at alle patienter med atrieflimren bliver undersøgt med ekkokardiografi for at kunne retlede behandlingen (5). NICE guidelines fra 2014 (7) anbefaler ekkokardiografi til selekterede patienter, hvor det skønnes nødvendigt af hensyn til planlægningen af behandlingen på længere sigt, hvor der skal konverteres til sinusrytme (medicinsk eller DCkonvertering) og hvor risikoen for underliggende patologi er høj. Hvis man allerede ud fra den kliniske vurdering har fundet indikation for AK-behandling, er ekkokardiografi ikke nødvendig blot for at risikostratificere patienterne yderligere. Hvor der klinisk er tvivl om, hvorvidt patienten skal have AK-behandling kan bestemmelse af venstre ventrikels funktion være nødvendigt, da dysfunktion af venstre ventrikel er associeret med en signifikant øget risiko for tromboembolier, slagtilfælde og mortalitet (1,3,8). Yderligere kan f.eks. bestemmelse af størrelsen af venstre atrium være af betydning for, om der vælges en rytmekontrollerende eller frekvensregulerende behandlingsstrategi. Der er ikke fundet studier der belyser, hvorvidt prognosen bedres ved ekkokardiografi. Men det er sandsynligt, at ved behandlingskrævende og tidligere uerkendt strukturel hjertesygdom, vil behandling medføre bedring for den enkelte patient. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Der bør foretages ekkokardiografi på alle nydiagnosticerede inden for 3 måneder fra diagnosetidspunktet, hvis ikke en sådan er udført mindre end 6 måneder inden diagnosen. (Rekommandationsklasse IIa, evidensniveau B). Standarden: 65 %. Indikator 2: Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, der har fået udført ekkokardiografi fra 6 måneder før til 3 måneder efter 1. diagnosedato. 10

11 Indikator 3: Thyroideastimulerende hormon (TSH) måling AFLI findes ved % af hyperthyreoide (2) og hyperthyreose ses ved cirka 10 % af patienter med nyopdaget AFLI (9). TSH screening hos patienter med nyopdaget AFLI har en god prædiktiv værdi til identifikation af hyperthyreose som udløsende årsag (9). Flere studier har påvist en sammenhæng mellem subklinisk hyperthyreose og AFLI samt, at der ikke er signifikant forskellig risiko mellem klinisk og subklinisk hyperthyreose (10 14). Et andet studie (15) har vist, at hos personer over 60 år uden AFLI ved baseline og 10 års follow-up var den justerede relative risiko for udvikling af AFLI 3,1 (95 % CI 1,7-5,5; p<0,001) for TSH <0,1 mu/l sammenlignet med TSH måling inden for normalområdet (TSH = 0,4 mu/l - 4,0 mu/l). Ved TSH 0,1 0,4 mu/l var risikoen ikke forøget. Et prospektivt studie (16) undersøgte hazard ratio (HR) for sammenhængen mellem laveste og højeste kvartil af normal TSH måling, HR = 1,94 (95 % CI 1,13-3,34) og fandt en sammenhæng mellem TSH måling lavt i normalområdet og AFLI. Over 50 % af patienterne med AFLI på basis af hyperthyreose konverterer til sinusrytme, når de igen bliver euthyroide (9). På trods af manglende evidens anbefales det, at patienterne med AFLI og hyperthyreose samt yderligere risikofaktorer skal have AK-behandling (2,17). Når patienterne igen er euthyroide skal de følge vanlige retningslinjer for AK-behandling (2). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Alle nydiagnosticerede patienter bør have målt TSH inden for 10 dage fra diagnosetidspunktet, hvis ikke der foreligger en måling fra op til 30 dage inden diagnosen. (Rekommandationklasse I, evidensniveau A). Standarden: 95 %. Ikke muligt at måle på nuværende tidspunkt, da der mangler data fra Sundhedsdatastyrelsen. Indikator 3: Andelen af nydiagnosticerede patienter med atrieflimren, som får målt TSH fra 30 dage før til 10 dage efter 1. diagnosedato. 11

12 Indikator 4: Antikoagulations behandling 4a. Andelen af patienter med indikation for antikoagulations behandling, der modtager dette. Der er solid evidens for, at AK-behandling reducerer mortalitet og antallet af tromboemboliske events hos patienter med AFLI uafhængig af, om det er paroksystisk eller kronisk AFLI (18,19). I en undersøgelse af 254 AFLI patienter med og uden klaplidelse fandt forfatterne, at tromboembolier var 8 gange hyppigere hos patienter, der ikke modtog AK-behandling og risikoen var ikke kun tilstede ved samtidig klappatologi. Samtidig var antallet af blødninger i forbindelse med AKbehandling 2,11 pr. 100 patient-år, hvilket blev betragtet som acceptabelt (19). En metaanalyse fra 2003 har vist, at warfarin kan reducere antallet af tromboemboliske events (20). Risikoreduktionen var 51 % (95 % CI %) ved brug af warfarin sammenlignet med placebo eller ASA. Ligeledes reducerede warfarin risikoen for død af alle årsager til 0,69 (95 % CI 0,6 0,77). Risikoen for intrakraniel blødning var moderat højere hos dem der tog warfarin; justeret 1,97 (95 % CI 1,24 3,14), men man fandt ikke en større sandsynlighed for blødning fra andre lokalisationer. Dette stemmer overens med en nyere metaanalyse der fandt, at warfarin reducerede apopleksi risikoen med 60 % (21). Selv lavdosis warfarin med INR 1,2-1,5 er i starten af 1990 erne vist at kunne reducere antallet af tromboemboliske events i forhold til ingen behandling uden at øge risikoen for blødning hos patienter med og uden tidligere apopleksier (22). Studier har vist, at non k-vitamin orale antikoagulerende præparater (NOAC) er på niveau med warfarin mht. sikkerhed og forebyggelse af tromboemboliske events (23 25). Antallet af iskæmiske apopleksier svarer til warfarin, men der ses færre intrakranielle blødninger ved brug af NOAC (26). Risikoen for gastrointestinale blødninger lader til at være forøget ved brug af NOAC ved analyse af poolede data for NOAC præparaterne. Der er en tendens til bedre effekt og færre komplikationer med NOAC hos patienter med dårligt reguleret VKA behandling (TTR < 65 %). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Patienterne bør modtage AK-behandling som beskrevet i retningslinjer fra Dansk Cardiologisk Selskab ( (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: 95 % af patienterne hvor AK-behandling er indiceret efter 1, 2 og 5 år. Indikator 4a: Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret) Indikator 4a1: Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret), efter 1 år. 12

13 Indikator 4a2: Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret), efter 2 år. Indikator 4a3: Andelen af patienter med atrieflimren, med indikation for blodfortynding, der modtager behandling (ud af den population hvor det er indiceret), efter 5 år. 4b. Tid i terapeutisk niveau (TTR) ved VKA behandling For patienter med AFLI i behandling med VKA anbefales at det terapeutiske interval er INR mellem 2,0 og 3,0. TTR, defineret som tiden hvor patientens INR er i niveau beregnet vha. den validerede Rosendaal metode (27). TTR er en stærk prædiktor for apopleksi risikoen, da TTR > 70 % giver en risikoreduktion i antallet af apopleksier på 79 % og lavere mortalitet sammenlignet med TTR < 30 % (28). Morgan et al. (29) fandt, at warfarin behandlede med TTR > 40 % ved CHADS 2 2 havde en lavere dødelighed, mens TTR skal over 70 % for at give en reduktion i antallet af slagtilfælde. Ved at inddele patienterne i tre grupper med hhv. TTR > 75 %, TTR % og TTR < 60 % fandt White et al. (30), at den dårligst regulerede gruppe havde en signifikant øget mortalitet og blødningsrisiko i forhold til de to øvrige grupper. Den mest velregulerede gruppe havde signifikant færre myokardieinfakter, apopleksier og systemiske emboliske events end den dårligst regulerede (30). I en analyse blandt 526 centre i 15 lande fandt Connolly et al. (31), at den samlede mediane TTR for hvert center skal ligge over 65 % for at warfarin har en bedre effekt på vaskulære endepunkter end en kombination af Clopidogrel og ASA (31). Det anbefales også i NICE guidelines, at TTR skal ligge over 65 % (7). Det er vist, at når TTR < 66 % er den relative risikoreduktion for blødning større ved brug af NOAC i forhold til warfarin (26). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: At patienter med AFLI i VKA behandling har TTR > 70 % i henhold til gældende retningslinjer fra Dansk Cardiologisk Selskab ( (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: 95 % af patienterne skal have TTR > 70 % over en periode på 3 måneder efter 1, 2 og 5 år. Indikator 4b: Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarin behandling. Indikator 4b1: Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarin behandling efter 1 år. 13

14 Indikator 4b2: Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarin behandling efter 2 år. Indikator 4b3: Andelen af patienter med atrieflimren, med tid i terapeutisk interval (TTR) >70 % under warfarin behandling efter 5 år. 4c. Andelen af patienter med atrieflimren i Non k-vitamin Oral antikoagulations behandling (NOAC) med mindst 1 måling af S-creatnin årligt. I den sidst opdaterede version af guidelines for behandling af AFLI anbefaler European Society of Cardiology (ESC) fortrinsvis at anvende Non k-vitamin oral antikoagulations (NOAC) behandling frem for warfarin, primært på grund af en lavere risiko for alvorlige blødninger (5,32). Mens Warfarin hovedsageligt (99%) udskilles gennem leveren, så udskilles en stor del af NOAC) gennem nyrerne og doseringen af NOAC afhænger af nyrefunktionen. Andelen af medicin, der udskilles renalt varierer en del mellem de forskellige NOAC præparater og det anbefales også at dosis reduceres, hvis nyrefunktionen er reduceret. Ved svær nyrepåvirkning anbefales, at der bruges warfarin og ikke NOAC som antikoagulationsbehandling (33). (Tabel 1) Det europæiske kardiologiske selskab ESC anbefaler, at patienter med AFLI, der behandles med NOAC præparater får undersøgt deres nyrefunktion mindst én gang om året, og hyppigere, hvis nyrefunktionen er reduceret (5,33). Tabel 1. Oversigt over renal udskillelse af Non-vitamin k oral antikoagulantia (NOAC) og anbefalede doser ved reduktion af creatininclearence NOAC præparat Dabigatran Rivoroxaban Apixaban Edoxaban Fraktion der udskilles renalt (%) Anbefalet dosis ved normal nyrefunktion (Creatininclearence >50 ml/min) Anbefalet dosis ved Creatininclearence ml/min mg x 2 20 mg x 1 5 mg x 2 60 mg x mg x 2 15 mg x 1 5 mg x 2* 30 mg x 1 14

15 Anbefalet dosis ved Creatininclearence ml/min Anbefalet dosis ved Creatininclearence <15 ml/min ---** 15 mg x 1 2,5 mg x 2 30 mg x 1 ---** ---** ---** ---** * Dosisreduktion til 2,5 mg x 2, hvis to af følgende er opfyldt: S-creatinin > 133µmol/l, kropsvægt> 60 kg, eller alder > 80 år. ** Der anbefales ikke at bruge NOAC ved creatininclearence < 15 ml/min og heller ikke at bruge Dabigatran ved creatininclearence < 30 ml/min. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: At patienter med AFLI i NOAC behandling får målt S-creatinin mindst én gang årligt i henhold til gældende retningslinjer fra Dansk Cardiologisk Selskab ( Indikator 4c: Andelen af patienter med atrieflimren i Non k-vitamin Oral antikoagulations behandling (NOAC) med mindst 1 måling af S-creatnin årligt Standarden: 95 %. 15

16 Indikator 5: CHA2DS2-VASc Nedenstående er modificeret fra Risiko faktorer CHA 2 DS 2 -VASc score C Congestive heart failure/lv dysfunction 1 (Hjertesvigt/nedsat ve. ventrikelfunktion) 1 H Hypertension 2 1 A Alder 75 år 2 D Diabetes mellitus 1 S V Stroke/TIA/systemic embolism (Apopleksi/TCI/perifer emboli) Vascular disease (Myokardieinfarkt, perifer arteriel sygdom) 2 1 A Alder år 1 Sc Sex category (female) (kvindeligt køn) 3 1 Maximum score 9 Score Tromboemboli rate (%/år) ,3 2 2,2 1 Hjerteinsufficiens: Moderat til svær nedsat EF eller, at dekompenseret hjerteinsufficiens for nyligt har medført hospitalisering uanset EF. 2 Hypertension: Hvileblodtryk >140 mmhg systolisk og/eller >90 mmhg diastolisk ved mindst 2 målinger eller behandling med antihypertensiva. 3 Kvindelig køn: Medfører et point fraset, hvis kvindeligt køn er eneste risikofaktor. 16

17 CHADS 2 (hjertesvigt, hypertension, alder > 75 år, diabetes, tidligere apopleksi/tci) scoresystemet er hyppigt anvendt til at estimere risikoen for apopleksi hos patienter med AFLI. Et engelsk studie (34) har hos patienter med kronisk AFLI fundet, at en CHADS 2 score på 0 giver en risiko på 0,83 pr. 100 person-år, mens en score på 6 giver en risiko på 13,4 pr. 100 person-år. CHA 2 DS 2 -VASc er en videreudvikling af CHADS 2 scoresystemet og inkluderer yderligere risikofaktorer (35). Risikoen for iskæmisk apopleksi stiger med stigende CHADS 2 score (36). I et stort europæisk multicenter studie omkring validering af de forskellige metoder til tromboembolisk event risikostratificering fandt man, at CHADS 2 scoresystemet kategoriserede en stor del af patienterne som værende i intermediær risiko med deraf følgende tvivlsspørgsmål om, hvorvidt de skulle have ASA eller regelret AK-behandling (35). Et stort svensk studie (37) har vist, at stigende alder, tidligere apopleksi/tci, diabetes mellitus, hypertension, kvindekøn, nyreinsufficiens, tidl. myokardieinfakt og perifer arteriel sygdom øger risikoen for iskæmisk apopleksi og/eller systemiske embolier signifikant hos patienter med AFLI. I et systematisk review genfandtes tidligere apopleksi/tci, hypertension, diabetes mellitus og alder som værende signifikante risikofaktorer for iskæmisk apopleksi, mens kvindekøn og hjerteinsufficiens blev betragtet som mindre sikre risikofaktorer (38). Tidligere apopleksi/tci øger risikoen for ny apopleksi med 2,5 gange (95 % CI 1,8 3,5) og derfor bør AK-behandling overvejes meget nøje til denne gruppe patienter. I et systematisk review fandt Agerwal et al., at nedsat systolisk funktion af venstre ventrikel bestemt ved ekkokardiografi øger risikoen for apopleksi med 1,7 2,6 gange (39), mens dette studie ikke fandt en øget risiko for apopleksi ved klinisk hjerteinsufficiens. Et andet studie kunne dog ikke vise en øget risiko ved hverken nedsat systolisk dysfunktion af venstre ventrikel eller hjerteinsufficiens symptomer bestemt ved NYHA-klassifikation (40). Kvindekøn medfører ifølge en metaanalyse 1,31 gange større risiko for apopleksi (41). Den største risiko ses ved kvinder > 75 år, hvilket er i tråd med en dansk undersøgelse, der har vist at kvindekøn kun er en risikofaktor ved alder over 75 år (42). Framingham studiet (43) har undersøgt sammenhængen mellem apopleksi og AFLI samt apopleksi, AFLI og yderlige kardielle risikofaktorer (hypertension, aterosklerose i koronarkarrene, hjertesvigt). Risikoen for at have AFLI og ovenstående risikofaktorer er stigende med alderen, men kun AFLI havde signifikant betydning for apopleksirisikoen efter justering for de øvrige faktorer hos patienter i alderen år. For de øvrige risikofaktorer var der en signifikant tendens til, at deres betydning for apopleksirisikoen dalede med stigende alder. Kombinationen af AFLI og aterosklerose i koronarkarrene gav for hhv. mænd og kvinder to og fem gange øget apopleksi risiko. For kvinder var der en statistisk signifikant fordobling i risikoen ved AFLI og samtidig hjertesvigt. 17

18 Patienter med apopleksi og AFLI er efter multivariat analyse hyppigere kvinder, over 80 år og med aterosklerose i koronarkarrene eller perifert (44). Med CHA 2 DS 2 -VASc kategoriseres langt færre som havende intermediær risiko og de der kategoriseres som lav risiko, har en sand lav risiko for tromboemboliske events, da ingen af studiepatienterne i denne gruppe blev ramt af tromboemboliske events inden for et års follow-up (35). Med stigende CHA 2 DS 2 -VASc stiger risikoen for tromboemboliske events signifikant. At CHA 2 DS 2 -VASc er bedre til at risikostratificere mht. tromboemboliske events end CHADS 2 er også blevet vist af Friberg et al. (37). De viste samtidig, at lavrisiko patienter har en sand lav risiko. Et dansk studie (45) har vist, at kun ved CHA 2 DS 2 -VASc = 0 dvs. med sand lav risikoen for tromboemboliske events var risikoen ved warfarin behandling større end fordelene. Et dansk studie har vist, at patienter med et års follow-up, som havde CHADS 2 = 0 kan have en CHA 2 DS 2 -VASc mellem 0 og 3 samt deraf følgende risiko for apopleksi på mellem 0,84 til 3,2 per 100 person-år (46) mod 1,59 per 100 person-år ved CHADS 2 = 0. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Alle patienter bør vurderes ud fra CHA 2 DS 2 -VASc. (Rekommandationsklasse I, evidensniveau B). Standarden: Afventes. Indikator 5: Andelen af patienter med atrieflimren, som vurderes ved hjælp af CHA 2 DS 2 -VASc score samt scoren. 18

19 Indikator 6: Incidensen af iskæmisk apopleksi blandt prævalente AFLI patienter Incidensen af apopleksier (iskæmiske og hæmoragiske) er 5-gange forøget ved AFLI og hver 5. apopleksi menes at skyldes AFLI. Samtidig er apopleksi associeret med AFLI ofte mere invaliderende end apopleksi af anden årsag (2,43,44). Risikoen for iskæmisk apopleksi er den samme ved paroksystisk AFLI som ved permanent og persisterende AFLI (47). Nogle iskæmiske apopleksier kan være umiddelbart asymptomatiske, men efterfølgende resultere i kognitiv dysfunktion inkl. vaskulær demens (48). AFLI er en selvstændig prædiktor for mortaliteten efter en apopleksi ved 30-dage og et år, men ikke for recidivrisikoen ved et år (44). På trods af god AK-behandling med INR 2 3 er risikoen for apopleksi forsat 1,3 % pr. år hos patienter uden tidligere apopleksi, mens den ved tidligere apopleksi er 3 % pr. år (49 52). God AK-behandling med enten warfarin eller NOAC reducerer antallet af iskæmiske apopleksier betydeligt. En metaanalyse (21) har fundet, at warfarin reducerer apopleksirisikoen med 64 % (95 % CI 49 % - 74 %). NOAC reducerer antallet af iskæmiske apopleksier lige så effektivt som warfarin (53). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Det er vigtigt at følge udviklingen af incidensen af apopleksier blandt patienter med AFLI som et kvalitetsmål for AK-behandlingen. (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: Fastlægges i Indikator 6: Incidens af apopleksi blandt prævalente patienter med atrieflimren. 19

20 Indikator 7: Incidensen af intrakraniel blødning blandt prævalente AFLI patienter Ved warfarin behandling er risikoen for intrakraniel blødning, med TTR varierende fra %, 0,61 % (95 % CI 0,48 0,73 %) pr. år i en samling af otte randomiserede, kontrollerede studier med i alt patient-års follow-up (36). I en metaanalyse fandt Gómes-Outes et al., at NOAC (dabigatran, rivaroxaban og apixaban) var associeret med en lavere risiko for intrakraniel blødning i forhold til warfarin behandling (RR = 0,46 (95 % CI 0,33 0,65)). Reduktionen i intrakraniel blødning ses primært i gruppen med tidligere apopleksi eller systemisk emboli (53). Nogle studier har vist, at NOAC kunne reducere det totale antal af apopleksier sammenlignet med warfarin, hvilket skyldtes en reduktion i antallet af hæmoragiske apopleksier (53,54). Det lader til, at fordelen ved NOAC er mindre i Europa i forhold til andre regioner; formentlig pga. en relativ høj kvalitet i warfarin behandlingen (53,55). Tidligere alvorlig blødning er en signifikant risikofaktor for yderligere blødninger (47). Ved INR under 2 er blødningsrisikoen ikke signifikant reduceret i forhold til INR 2-3 (56). Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Det er vigtigt at følge udviklingen af incidensen af intrakraniel blødning blandt patienter med AFLI som et kvalitetsmål for AK-behandlingen (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: Fastlægges i Indikator 7: Incidens af intrakraniel blødning blandt prævalente patienter med atrieflimren. 20

21 Indikator 8: Større blødninger i forbindelse med AK-behandling International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) definition af større ikke-kirurgisk blødning (57) er baseret på objektive kriterier og omhandler blødninger, der forårsager enten død, er livstruende, giver kroniske sequelae eller er samfundsmæssigt omkostningstunge: 1. Fatal og/eller 2. Symptomatisk blødning i et kritisk organ som fx intrakranielt, intraspinalt, intramuskulært med kompartmentsyndrom og/eller 3. Blødning der medfører fald i hæmoglobin på 1,24 mmol/l eller kræver transfusion af to eller flere portioner SAG-M. Den mest alvorlige bivirkning til behandling med warfarin er blødning. I en metaanalyse med 16 randomiserede, kontrollede forsøg var median incidensen 2,1 pr. 100 patient-år (0,9 3,4 pr. 100 patient-år) for større blødninger (58). Incidensen i 31 observationelle studier (primært gastrointestinale (GI) blødninger) var 2,0 pr. 100 patient-år (0,2 7,6 pr. 100 patient-år). Gomes et al. (59) så på alle blødninger blandt patienter i AK-/warfarin behandling, der krævede hospitalsbesøg og fandt, at den overordnede blødningsrisiko var 3,8 % (95 % CI 3,8 3,9) pr. person-år, hvor risikoen var størst inden for de første 30 dage efter opstart af warfarin. Risikoen var størst ved CHADS 2 på 4 eller derover. Af de patienter som søgte hospital grundet blødning i løbet af fem års follow-up, døde under indlæggelse eller inden for syv døgn efter udskrivelsen. Flest indlæggelser skyldtes GI blødninger, mens flest dødsfald skyldtes intrakraniel blødning. Ved patienter på 80 år var incidensen af større blødning 13,1 pr. 100 patient-år mod 4,7 for dem < 80 år (60). Blødningsrisikoen var størst ved CHADS 2 3. Patienter med AFLI er ofte også i behandling med trombocythæmmere i tillæg til den antikoagulerende behandling med deraf stigende risiko for blødning. Hansen et al. (61) har undersøgt, hvor ofte blødning var årsag til indlæggelse eller død ved kombination af warfarin med hhv. ASA, clopidogrel samt både clopidogrel og ASA. Ved kombination af acetylsalicylsyre med warfarin er blødningsrisikoen næsten fordoblet i forhold til warfarin alene. Ved trippleterapi med tillæg af clopidogrel er risikoen tredoblet, hvilket også gælder kombinationen af clopidogrel og warfarin i forhold til warfarin i monoterapi (61). De senere år er NOAC, der har en anderledes blødningsprofil end VKA blevet tiltagende brugt. Fælles for dem alle er mindre eller samme blødningsrisiko som warfarin. Fælles for alle NOAC er vist, at de har haft signifikant færre intrakranielle blødninger i sammenlignet med warfarin, men rivaroxaban gav flere større GI blødninger (24,25,62). 21

22 Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Det er vigtigt at følge udviklingen af incidensen af større blødninger blandt patienter med AFLI som et kvalitetsmål for AK-behandlingen (Rekommandationsklasse I, evidensniveau A). Standarden: Fastlægges i Indikator 8: Incidens af alvorlig blødning (tillempede International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH) kriterier) blandt prævalente patienter med atrieflimren 22

23 Indikator 9: Patientudannelse/Undervisning Der findes ikke meget evidensbaseret viden, der kan informere sundhedspersonalet om de bedste komponenter til patientundervisning omkring AFLI. Hovedvægten omkring evidensbaseret undervisning til AFLI patienter har fokuseret på AK-behandling (63). Lane et al. (63) har i et review sammenfattet litteraturen omkring patienternes viden om AFLI. Heriblandt, hvordan patienternes værdier og præferencer kan påvirke deres valg af behandling, de ideelle komponenter i patientuddannelse, virkningen af uddannelsesmæssige interventioner på patienternes viden og opfattelse af AFLI. Overordnet havde patienterne begrænset kendskab til AFLI og behandlingsmuligheder. Patienterne havde reelle bekymringer og spørgsmål om AFLI og behandlingsmuligheder. Individuelle pædagogiske interventioner om AFLI fører til øget patient viden om og forståelse af sygdommen, som er vigtige faktorer for at kunne træffe informerede valg og deltage aktivt i egen behandling herunder compliance til den medicinske behandling. McCabe et al. (64) har gennem kvalitative interviews med patienter med AFLI beskrevet, hvilke komponenter af undervisning patienterne har behov for (tabel 1). Hendriks el al. (65) har udført et randomiseret studie, der viste, at en struktureret, sygepleje-styret og guideline-baseret AFLI-pleje var signifikant bedre i forhold til standardbehandling, når der blev målt på antallet af hospitalsindlæggelse på grund af hjertesygdom eller død af hjertekarsygdom i en opfølgningsperiode på 22 måneder. En specialiseret sygeplejerske underviste patienterne i specifikke AFLI relaterede emner i 30 minutter med follow-up efter 3, 6 og 12 måneder. Den strukturerede, sygepleje-styrede AFLI-klinik kunne også vise resultater med lavere omkostninger og bedre livskvalitet (66,67). Dette formentlig på grund af den kombinerede effekt af patientuddannelse og bedre overholdelse af kliniske retningslinjer. I de nyeste AFLI guidelines fra European Society of Cardiology (2016) anbefales struktureret undervisning af patienter med AFLI om sygdommen og behandling for at kunne involvere patienterne i behandlingen og øge behandlingscompliance (5) guidelines for AFLI fra the National Institute for Health and Care (NICE) anbefaler, baseret på det begrænsede evidensbaseret litteratur der findes til dato, en personlig pakke med omhu i forvaltningen af AFLI (68). Følgende komponenter i en plejepakke anbefales til patienter med AFLI: undervisning i symptomer på slagtilfælde og forebyggelse af slagtilfælde, baggrund for frekvens behandling, vurdering af symptomer ved rytmekontrol, hvem de skal kontakte for at få råd, hvis nødvendigt, psykologisk støtte samt omfattende uddannelse og information om 1) årsager, virkning og mulige komplikationer af AFLI; 2) pulsstyring og rytmekontrol; 3) AK-behandling; 4) praktiske råd om AK-behandling og 5) støttenetværk (såsom patientforeninger for patienter med kardiovaskulære sygdomme) (68). I litteraturstudiet "Patientens oplevelse af at leve med atrieflimren - en oversigtsartikel" (69) identificeres fem temaer, hvoraf et af disse temaer kaldes patienters manglende viden. Her vises, 23

24 at ikke alle patienter kender symptomer på AFLI og kan forklare hvad AFLI er. De kender ikke til vigtigheden af at henvende sig på det rigtige tidspunkt i forhold til symptomdebut og kender ikke til sammenhængen mellem AFLI og apopleksi. Nogle kender ikke til formålet med AK-behandling, navnet på præparatet og hvad der interagerer med den blodfortyndende behandling. Patienter har svært ved at tage viden til sig under indlæggelsen, de oplever at personalet giver modsatrettede informationer om hvordan de skal forholde sig ved anfald - hvilket giver frustration. Patienterne efterspørger ensrettet information fra personalet som de kan forholde sig til og stole på. Alternativt ser de sig nødsaget til at foretage individuelle valg, der ikke altid er hensigtsmæssige. Tabel 1: Uddannelse for patienter med atrieflimren Årsager til AFLI Konsekvenser Sygdommens ætiologi og patogenese Behandling Handlingsplan Psykosociale reaktioner på AFLI Fra McCabe (64) - Understreg at det kan være svært at finde en årsag - Tilskynde til modificerbare livsstilsændringer (alkohol, vægttab, blodtrykkontrol, fysisk aktivitet) - Anerkende at symptomer kan være skræmmende - Diskuter de potentielle konsekvenser (slagtilfælde, hjertesvigt etc.) - Fremhæv alvoren af disse konsekvenser - Understrege at behandlingen er individuel - Forklar de forskellige typer af AFLI - AFLI er generelt kronisk og progressiv - Tilbagefald af AFLI er ikke ualmindeligt - Overholdelse af behandling kan ikke altid forebygge tilbagefald - Behandling er afgørende - Behandling er individuel - Behandling varierer i forhold til AFLI type: med eller uden symptomer, tidslængden af AFLI ogsammenhæng med comorbiditet - Behandlingen er ikke altid succesfuld - Diskutere realistiske behandlingsmål - Sikre at patienten kender behandlingsmål - Diskutere de relevante foranstaltninger patienten skal tage, hvis de oplever bivirkninger af behandlingen - Tilskynde til selvmonitorering af symptomer eller pulsmåling - Identificering af udløsende faktorer, hvis muligt - Vurder patientens opfattelse af AFLI og dens behandling (herunder compliance) - Anerkend patientens bekymringer - Fremme realistiske forventninger til behandlingen - Overveje henvisning til psykolog for patienter, der udviser vedholdende negative følelser og betydende nedsat livskvalitet 24

25 Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Informationsmængden bør om muligt tilpasses den enkelte patient. Som minimum bør de informeres om, at det er en alvorlig tilstand med risiko for alvorlige komplikationer samt virkninger og bivirkninger til medicinen. (Rekommandationsklasse IIa, evidensniveau B). Standarden: Afventes. Indikator 9: Andelen af patienter med atrieflimren som får et struktureret undervisningsprogram inden for det 1. år efter at diagnosen er stillet. 25

26 Indikator 10: Akutte genindlæggelser pga. AFLI Indlæggelser forringer patienternes livskvalitet og øger deres symptombyrde. Derfor er det væsentligt at begrænse antallet af disse (70). Samtidig er der formentlig tale om en vis grad af bias, da indlæggelse også er et mål for hvor syge patienterne er. Et retrospektivt, amerikansk kohortestudie fra 2009 undersøgte sammenhængen mellem førstegangs indlæggelse for nydiagnosticeret AFLI (n = 2.537) eller kronisk AFLI (n = 1.637) (i denne sammenhæng defineret som kontakt med sundhedsvæsnet for AFLI op til 1 år inden aktuelle indlæggelse) og tiden til eventuel genindlæggelse inden for det næste år (71). 12,5 % med kronisk AFLI og 10,1 % med nydiagnosticeret AFLI blev genindlagt; gennemsnitstiden til indlæggelse var hhv. 142,4 dage og 133,8 dage. For begge gruppers vedkommende skete langt de fleste genindlæggelser inden for de første seks måneder. Mønsteret for genindlæggelser var ens inden for de første 60 dage, herefter havde patienter med kronisk AFLI flere indlæggelser. At de fleste indlæggelser sker inden for kort tid efter diagnosen, er i tråd med andre studier (72). Det er vist, at standardiseret behandling i fx AFLI-klinik eller ved specialuddannet sygeplejerske giver færre genindlæggelser og flere dage i live udenfor hospitalet (73,74). Dette står i kontrast til et studie, der har vist, at antallet af førstegangsindlæggelser inden for 14 måneder efter diagnosticering i medicinsk skadestue kan mindskes, hvis der initialt gives en behandling, der følger rekommandationerne i guidelines. Dette dog uden effekt på antallet af genindlæggelser inden for de første 30 dage (75). Man sparede således indlæggelsen ved første kontakt i skadestuen, men det efterfølgende antal indlæggelser var uændret. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Ved god initial behandling er det muligt at reducere antallet af indlæggelser. (Rekommandationsklasse II, evidensniveau B). Standarden: Afventes i Indikator 10: Andelen af prævalente patienter med atrieflimren som genindlægges akut med atrieflimren inden for 1. år efter diagnosen er stillet. 26

27 Indikator 11: Mortalitet af alle årsager I 1998 publicerede Benjamin et al. (76) en artikel omkring dødeligheden ved AFLI i Framingham studiet med op til 40 års follow-up. De fandt, at dødeligheden for både mænd og kvinder med AFLI var signifikant forøget. Patienter med AFLI havde hyppigere kardiovaskulære risikofaktorer og forudgående sygdom som fx hypertension. Den risikojusterede OR var 1,5 (95 % CI 1,2 1,8) for mænd og 1,9 (95 % CI 1,5 2,2) for kvinder. Multivariat analyse pegede samtidig på, at dødeligheden skyldtes AFLI og ikke blot den hyppigere tilstedeværelse af øvrige risikofaktorer og kardiovaskulær sygdom. Efter eksklusion af personer som ved baseline havde hjertesygdom og/eller tidligere TCI/apopleksi var mortaliteten fortsat omkring fordoblet. Ovenstående støttes af Miyasaka et al. (77), der fandt en øget dødelighed i forhold til alders- og kønsmatchede kontroller. Et fransk studie (78) fandt fire gange øget kardiovaskulær dødelighed ved idiopatisk AFLI. To andre studier har dog vist, at patienter med idiopatisk AFLI ikke har overdødelighed; hverken af kardiovaskulære årsager eller øvrige årsager (79,80). En metaanalyse af to studier (81) har vist, at risikoen for pludselig hjertedød og død pga. sygdom i koronarkarrene var signifikant øget hos patienter med AFLI. Som beskrevet i afsnittet om blodfortyndende behandling, reducerer AK-behandling i form af enten warfarin eller NOAC dødeligheden (18 20,26). Dødeligheden kan derfor bruges som et mål for behandlingskvaliteten. Indikatorgruppens konsensus og anbefalinger: Mortalitetsraten hos de prævalente skal registreres. (Rekommandationsklasse II, evidensniveau A). Standarden: Afventes i Indikator 11: Andelen af prævalente patienter med diagnosen atrieflimren som dør i opgørelsesperioden. 27

28 Litteraturliste 1. Amidon TM, Chou TM, Kee LL, Foster E. Role of echocardiography in primary care medicine. Controversies in hypertension, atrial fibrillation, stroke, and endocarditis. West J Med Mar;164(3): Camm a J, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31(19): Simpson E, Stevenson M, Scope a, Poku E, Minton J, Evans P. Echocardiography in newly diagnosed atrial fibrillation patients: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2013;17(36):1 263, v vi. 4. Vaziri SM, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Echocardiographic predictors of nonrheumatic atrial fibrillation. The Framingham Heart Study. Circulation Feb;89(2): Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, et al ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J. 2016;ehw Cantley P, McKinstry B, Macaulay D, McMillan J, Irving JB. Atrial fibrillation in general practice: how useful is echocardiography in selection of suitable patients for anticoagulation? Br J Gen Pract Mar;49(440): Atrial Fibrillation: The Management of Atrial Fibrillation - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2015 Jun 25]. Available from: 8. Providência R, Trigo J, Paiva L, Barra S. The role of echocardiography in thromboembolic risk assessment of patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26(8): Buccelletti F, Carroccia A, Marsiliani D, Gilardi E, Silveri NG, Franceschi F. Utility of routine thyroidstimulating hormone determination in new-onset atrial fibrillation in the ED. Am J Emerg Med. Elsevier Inc.; 2011;29(9): Auer J, Scheibner P, Mische T, Langsteger W, Eber O, Eber B. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J Nov;142(5): Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA Mar 1;295(9): Gammage MD, Parle J V, Holder RL, Roberts LM, Hobbs FDR, Wilson S, et al. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med May 14;167(9): Krahn AD, Klein GJ, Kerr CR, Boone J, Sheldon R, Green M, et al. How useful is thyroid function testing in patients with recent-onset atrial fibrillation? The Canadian Registry of Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med Oct 28;156(19): Palmeiro C, Davila MI, Bhat M, Frishman WH, Weiss I a. Subclinical Hyperthyroidism and Cardiovascular Risk. Cardiol Rev. 2013;21(6): Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med Nov 10;331(19): Heeringa J, Hoogendoorn EH, van der Deure WM, Hofman A, Peeters RP, Hop WCJ, et al. High- 28

29 normal thyroid function and risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Arch Intern Med Nov 10;168(20): Petersen P, Hansen JM. Stroke in thyrotoxicosis with atrial fibrillation. Stroke Jan;19(1): Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen ED, Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet Jan 28;1(8631): Roy D, Marchand E, Gagné P, Chabot M, Cartier R. Usefulness of anticoagulant therapy in the prevention of embolic complications of atrial fibrillation. Am Heart J Nov;112(5): Go AS, Hylek EM, Chang Y, Phillips KA, Henault LE, Capra AM, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation: how well do randomized trials translate into clinical practice? JAMA Nov 26;290(20): Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med Jun 19;146(12): Ezekowitz MD, Bridgers SL, James KE, Carliner NH, Colling CL, Gornick CC, et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med Nov 12;327(20): Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 17;361(12): Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 8;365(10): Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ V, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Sep 15;365(11): Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Mar 15;383(9921): Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost Mar 1;69(3): Gallagher AM, Setakis E, Plumb JM, Clemens A, van Staa T-P. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb Haemost Nov;106(5): Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res May;124(1): White HD, Gruber M, Feyzi J, Kaatz S, Tse H-F, Husted S, et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med Feb 12;167(3): Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, Flaker G, Commerford P, Franzosi MG, et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation Nov 11;118(20):