UDSKRIFT AF SØ- & HANDELSRETTENS DOMBOG DOM

Størrelse: px
Starte visningen fra side:

Download "UDSKRIFT AF SØ- & HANDELSRETTENS DOMBOG DOM"

Transkript

1 - MSL UDSKRIFT AF SØ- & HANDELSRETTENS DOMBOG DOM Afsagt den 15. juni 2012 T-9-07 BioPorto Diagnostics A/S (Advokat Morten Bruus) mod Phadia A/S (Advokat Peter-Ulrik Plesner) Indledning og påstande BioPorto Diagnostics A/S (tidligere AntibodyShop A/S, i det følgende BioPorto) er en bioteknologisk virksomhed, der beskæftiger sig med forskning, udvikling, produktion og markedsføring af diagnostiske tests særligt til humane sygdomme. BioPorto har blandt andet udviklet to tests, NGAL ELISA Kit (KIT 036) og NGAL Rapid ELISA Kit (KIT 037), som kan måle indholdet af proteinet NGAL (neutrophil gelatinase-associeret lipocalin) i en urin-, plasma

2 - 2 - eller serumprøve. KIT 036 er ifølge produktbladet (bilag A) kun til forskningsbrug. KIT 037 er ifølge produktbladet (bilag B) beregnet til diagnose af akut nyreskade. Phadia AB (tidligere Pharmacia AB, i det følgende Phadia) beskæftiger sig med forskning, produktion og markedsføring af diagnostiske testsystemer inden for allergi og sygdomme relateret til immunforsvaret. Den 22. maj 2001 fik Phadia udstedt europæisk patent nr , som siden blev valideret som dansk patent nr. DK/EP T3 (herefter omtalt som stridspatentet). Ifølge patentskriftet angår opfindelsen anvendelse af proteinet humant neutrophil-lipocalin (HNL) som en diagnostisk markør for humane sygdomme, især til diagnose i forbindelse med inflammation, som kan have bakteriel oprindelse. HNL og NGAL er to navne for det samme protein. Begge navne anvendes i det følgende. Sagen vedrører spørgsmålet om, hvorvidt stridspatentet er helt eller delvist ugyldigt som følge af manglende nyhed og opfindelseshøjde, samt utilstrækkelig beskrivelse og i det omfang dette ikke er tilfældet, hvorvidt BioPortos KIT 036 og KIT 037 krænker stridspatentet. BioPorto har principalt nedlagt påstand om, at Phadia tilpligtes at anerkende, at europæisk patent nr valideret som dansk patent nr. DK/EP T3 er ugyldigt i Danmark, subsidiært at patentet er delvist ugyldigt i Danmark, idet et eller flere af patentkravene 1-9 er helt eller delvist ugyldige. Phadia har principalt nedlagt påstand om frifindelse og har nedlagt følgende subsidiære påstande: Subsidiært: Frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav: Anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (HNL) i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation og i overensstemmelse med kravsættet, bilag AO.

3 - 3 - Mere subsidiært: Frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav: Anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (HNL) i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfektion, og i overensstemmelse med kravsættet, bilag AP. Mest subsidiært: Frifindelse mod opretholdelse af stridspatentet med følgende hovedkrav: Anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (HNL) i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfektion kendetegnet ved, at HNL måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner i overensstemmelse med kravsættet, bilag AS. Phadia har endvidere nedlagt følgende selvstændige påstande: 1. Det forbydes BioPorto i Danmark at udbyde NGAL ELISA Kit (KIT 036), jf. bilag A, og NGAL Rapid ELISA Kit (KIT 037), jf. bilag B, begge til anvendelse her i landet, så længe dansk patent nr. DK/EP T3 er i kraft. 2. BioPorto tilpligtes at anerkende, at BioPorto i henhold til patentlovens 58 er forpligtet til at betale vederlag og erstatning til Phadia som følge af BioPortos krænkelse af europæisk patent EP valideret som dansk patent nr. DK/EP T3. 3. BioPorto tilpligtes til Phadia at betale kr ,00 med tillæg af den til enhver tid gældende procesrente fra 18. december 2010 til betaling sker. BioPorto har over for Phadias selvstændige påstande påstået frifindelse.

4 - 4 - Oplysningerne i sagen Det tekniske område definition af nogle begreber. NGAL/HNL er et protein, som findes i den type hvide blodlegemer, som kaldes neutrofile granulocytter eller blot neutrofiler. Proteinet findes nærmere bestemt i neutrofilernes sekundære granula (også kaldet de specifikke granula), som også indeholder en række andre proteiner, bl.a. lactoferrin og YKL-40. Neutrofiler spiller en vigtig rolle i kroppens immunforsvar. Inflammation er kroppens reaktion på en skadelig påvirkning af væv, f.eks. som følge af infektion, traumer, iltmangel (iskæmi), autoimmune sygdomme eller kemisk påvirkning. I forbindelse med en inflammation sker der bl.a. det, at de hvide blodlegemer, navnlig neutrofilerne, vandrer fra blodet ud i det beskadigede væv, hvor de fjerner de skadegørende elementer og døde celler, så en opheling kan gå i gang. Proteiner består af en eller flere kæder af aminosyrer sammenbundet af bindinger. Et protein, som består af en enkelt aminosyrekæde, der danner en funktionel enhed, er en monomer. Et protein, som består af to aminosyrekæder, der hver for sig kan udgøre en funktionel enhed, er en dimer. Aminosyrernes rækkefølge eller aminosyresekvensen er bl.a. bestemmende for et proteins egenskaber. Hvis aminosyresekvensen er den samme for forskellige isolerede proteiner, betyder det, at proteinerne er identiske. Proteiners vægt, molekylevægten, afhænger bl.a. af antallet af aminosyrer, som indgår i kæden/kæderne. Molekylevægten måles i kilodalton, forkortet kd eller kda. Stridspatentet Det fremgår af patentskriftet, at patentansøgningen blev indleveret den 21. april Patentet har prioritet fra den 21. april 1994, hvor der var indleveret en svensk patentansøgning. Per Venge er angivet som opfinder. Den oprindelige patentansøgning var en international ansøgning, som bl.a. designerede et europæisk patent. Ansøgningen blev siden videreført som en europæisk patentansøgning. De oprindelige patentkrav 1 og 2 var formuleret som følger:

5 The use of human neutrophil lipocalin (HNL) as a diagnostic marker for human diseases, in particular for the diagnosis of inflammation, such as inflammation caused by a bacterial infection. 2. The use according to claim 1, characterised in that HNL is measured and the found value is used to discriminate between bacterial and viral infections. < Under den indledende behandling af ansøgningen blev der udarbejdet en International Search Report, som angav fire artikler, som kunne have relevans ved vurderingen af patentansøgningen. Af de fire artikler var det navnlig artiklen Identification of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin as a Novel Matrix Protein of Specific Granules in Human Neutrophils af Lars Kjeldsen m.fl. offentliggjort i tidsskriftet Blood, Volume 83, No. 3, 1994 pp (bilag 8), som blev anset for relevant ved vurderingen af det ansøgte patents nyhed og opfindelseshøjde. Der blev efterfølgende udarbejdet en International Preliminary Examination Report dateret 30. juli 1996, hvoraf bl.a. fremgår: < The international search report referred to Blood, Vol. 83, 1994, pp , Kjeldsen et al., as a document of particular relevance. Kjeldsen et al. states that NGAL (considered to be identical to HNL) is released only from fully activated neutrophils in vitro< along with reactive oxygen species and other bactericidal products.. As it is well known that the activation of neutrophils is closely related to inflammatory events in the human body, the above cited statement and its reference to an ELISA assay for NGAL are considered to make the use of HNL as a general diagnostic marker for inflammation obvious to a person skilled in the art. Claim 1 therefore lacks an inventive step. < The further three documents that were cited in the search report (Blood, Vol. 82, 1993, pp , Medline, NLM acc. No and J Biol. Chem., Vol. 268, 1993, pp ) all refer to NGAL and its features. However, none of these documents appear to be of more relevance than that first cited. The use of HNL for discrimination between viral and bacterial infections according to claims 2-6, however, is novel and is considered to involve an inventive step to the extent the claims do refer to this use. Under den videre behandling af patentansøgningen skrev EPO den 14. december 1999 bl.a. følgende:

6 - 6-1) The following documents (D1-D2) are referred to in this communication; the numbering will be adhered to in the rest of the procedure: D1: L. Kjeldsen et al. (1994) Blood 83, D2: L. Kjeldsen et al. (1993) J. Biol. Chem. 268, ) The present application does not meet the requirements of Art. 52 (4) EPC. Claims 1-6 relate to a diagnostic method which may be practised on the human body, which is not susceptible of industrial application. Independent claim 1 should therefore be reformulated in order to specify that the method of the invention is to be carried out in vitro (Guidelines C IV 4.2). < 5) Should the applicant overcome the objection raised in item 2 above, it would appear that the subject-matter of claim 1 is new and inventive within the sense of Art. 54 and 56 EPC. D1 discloses an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for detecting the subcellular localisation of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) based on the use of (rabbit) anti- NGAL and biotinylated anti-gelatinase for capture and detection of antibodies< D2 discloses the isolation and primary structure of NGAL. It also discloses the production and isolation of polyclonal (rabbit) antibodies specific for NGAL< The subject-matter of claim 1 differs from the closest state of the art (D1) in that the substance lipocalin is used as a diagnostic marker for human diseases. The technical problem to be solved by the present invention was to set-up a diagnostic method, which allows infections of bacterial and viral origin to be distinguished. The solution proposed in claim 1 (and 2-6 as dependant thereon) can be considered inventive for the following reasons: None of the known prior art documents (D1-D2) even suggests the possibility to use the lipocalin level in a sample as an indication of a state of disease. Furthermore, raised values of the lipocalin level in a blood sample appear to be specific for infections of bacterial origin (description, p. 13, l ) As a result of this, the method of claim 1 (and 2-6 as dependent thereon) can be used to discriminate between bacterial and viral infections. 6) The applicant is requested to file new claims which take account of the above comments. When filing amended claims the applicant should at the same time bring the description into conformity with the amended claims< På baggrund heraf ændrede patentansøgeren formuleringen af patentkravene, og patentet blev herefter udstedt. Stridspatentets patentkrav er som følger: < 1. Anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (HNL) i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme.

7 Anvendelse ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at HNL anvendes til diagnose af inflammation. 3. Anvendelse ifølge krav 2, k e n d e t e g n e t ved, at HNL anvendes til diagnose af inflammation forårsaget af bakterieinfektion. 4. Anvendelse ifølge krav 1, 2 eller 3, k e n d e t e g n e t ved, at HNL måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. 5. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4, k e n d e t e g n e t ved, at HNL korreleres til sygdommen ved: (ii) måling af HNL-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og derefter (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) individer, idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at individet lider af en sygdom. 6. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 5, k e n d e t e g n e t ved, at et niveau, som er højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en inflammation forårsaget af en bakteriel infektion. 7. Anvendelse ifølge krav 5 eller 6, k e n d e t e g n e t ved, at prøven er en blodprøve. 8. Anvendelse ifølge krav 5, 6 eller 7, k e n d e t e g n e t ved, at prøven er en plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske. 9. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 8, k e n d e t e g n e t ved, at HNL-niveauet måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospecifik affinitet. < Af patentskriftet fremgår endvidere: < TEKNISK OMRÅDE OG BAGGRUND Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (HNL) som en diagnostisk markør, især til diagnose i forbindelse med inflammation, som kan have bakteriel oprindelse. Bestemmelsen af HNL-niveauet i en prøve fra en patient hjælper med til at skelne mellem bakteriel og viral infektion. Hovedfunktionen af humane neutrophiler er at fornemme, nærme sig og ødelægge invaderende mikroorganismer, især pyogene bakterier. Invaderende mikroorganismer forårsager degranulering og exocytose af forskellige granulaproteiner fra neutrophiler (Henson, J. Immunol. 107 (1971) ). Bestemmelsen af granula-proteinerne frigivet fra neutrophiler har længe været anvendt som indikatorer for neutrophilaktivering ved infektioner og inflam-

8 - 8 - mation (Schmekel et al., Inflam. 14 (1990) ; og Lash et al., Blood 61 (1983) 885-8). C- reaktivt protein (CRP) er en reaktant for den akutte fase produceret i leveren, og målingen heraf har været anvendt ved den tidlige diagnose af bakterieinfektioner. Kjeldsen et al., J. Biol. Chem. 268 (1993) beskriver isoleringen og den primære struktur af gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin (NGAL) og produktion og isolering af polyklonale (kanin)-antistoffer, der er specifikke for NGAL. Kjeldsen et al., Blood 83 (1994) beskriver en enzymbundet immunosorbentassay (ELI- SA) til bestemmelse af den subcellulære lokalisering af NGAL. Til assayen anvendes specifikke (kanin)-anti-ngal-antistoffer til indfangning af NGAL og biotinyleret anti-ngal-antistof og avidinperoxidase til påvisningen. De heri viste resultater indikerer en sekvensidentitet mellem HNL og humant 24 kd neutrophil-n-formyl-peptid-bindingsprotein, 25 kd α-2-mikroglobulinbeslægtet protein(triebel et al., FEBS Lett. 314 (1992) 386-) og gelatinaseforbundet neutrophillipocalin(ngal) (Kjeldsen et al., T. Biol. Chem. 268 (1993) ). Den indledende isolering af HNL er blevet publiceret (Venge et al., J. Leukocyte Biol. Supplement I (1990)28). Under prioritetsåret er den fuldstændige oprensning/karakterisering og assay af humant neutrophillipocalin blevet publiceret (Xu et al., Scand. J. Lab. Invest. 54 (1994) og Xu et al., J. Immunol. Meth. 171 (1994) ). F O R M Å L M E D O P F I N D E L S E N Der eksisterer et behov for nye diagnostiske markører til bakterieinfektioner og markører, som skelner bakterieinfektioner fra virusinfektioner. Der eksisterer ligeledes et behov for markører og fremgangsmåder, som tilvejebringer forbedrede specificiteter for denne type diagnoser. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer midler, som opfylder disse behov. OPFINDELSEN Det har nu overraskende vist sig, at HNL hidrører specifikt fra neutrophiler, hvorfra det frigives i forøgede mængder, når neutrophiler aktiveres, f.eks. i forbindelse med inflammation. Inflammatoriske tilstande vil blive reflekteret i forøgede niveauer, medens en sænket neutrophil-aktivitet vil blive reflekteret i subnormale niveauer. I sit bredeste aspekt angår opfindelsen således anvendelsen af HNL ved diagnostiske in vitrometoder som en diagnostisk markør for neutrophilaktivitet i en væskeprøve indeholdende neutrophiler. Den anvendte fremgangsmåde omfatter fortrinsvis trinnene: (i) (ii) måling af HNL-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres og derefter sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske individer (normale individer). Såfremt det fundne niveau er højere eller lavere end det normale niveau, er dette en indikation

9 - 9 - af, at individet lider af en sygdom. Et forøget niveau vil indikere inflammation, som for det meste forårsages af en infektion, der igen med stor sandsynlighed er af bakteriel oprindelse, fortrinsvis med udelukkelse af virusinfektioner< Det er vigtigt at være i stand til at differentiere mellem bakterielle og vitale infektioner for at bestemme den korrekte behandling, f.eks. under astmatiske forværringer. < Målingen af HNL kan i princippet udføres ved en hvilken som helst metode, som tilvejebringer den tilfredsstillende sensitivitet, præcision, specificitet etc. Som angivet i det eksperimentelle afsnit menes det imidlertid, at immunoassays er de mest foretrukne metoder. Immunoassays omfatter, at man bringer den prøve, som mistænkes for at indeholde et unormalt HNL-niveau, i kontakt med et antistof, der er specifikt for HNL (anti-hnl-antistof) i et assaymedium under betingelser, som muliggør dannelse af et immunkompleks omfattende HNL og anti-hnl-antistoffet. Det dannede kompleks bestemmes herefter ved per se kendte metoder til opnåelse af et kvantitativt eller kvalitativt mål for HNL-niveauet i assaymediet, der igen er et mål for HNL-niveauet i prøven<. Fagmanden inden for området er i stand til at udvælge de passende immunoassayprotokoller, f.eks. homogene eller heterogene varianter, rækkefølgen og typen af tilsætnings- og inkubationstrin etc<. Kanin-anti-HNL-antistoffer er hidtil ukendte bortset fra polyklonale varianter (J. Biol. Chem. 268 (1993) ). Anti-HNL-antistoffer, som er nyttige til at differentiere bakterielle infektioner fra virale infektioner, er alle anti-hnl-antistoffer, der omfatter pattedyrsantistoffer fra mus, rotte, hund, menneske, kat, ko, får etc. og krybdyrs- og fjerkræsantistoffer (f.eks. fra salamander, kylling eller undulater). Der kan anvendes sædvanlige teknikker til fremstilling af antistoffer (polyklonale, monoklonale og rekombinante meto der). < EKSPERIMENTELT AFSNIT ISOLERING OG OPRENSNING AF HUMANT NEUTROPHFIL-LIPOCALIN (HNL) Isolering af granula Granula blev fremstillet ud fra "buffy coat" af granulocytter fra normalt humant blod< Chromatografiske procedurer: De koncentrerede granulaproteiner blev underkastet gelfiltreringschromatografi på Sephadex G-75 søjle (Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sverige), se figur 1. Proteintoppene i chromatogrammet blev samlet som angivet i figuren (puljerne 1, 2, 3 og 4) og koncentreret ved anvendelse af et YM-10-filter. Hver af puljerne såvel som granulaekstrakten blev underkastet analytisk agaroseelektroforese på oprenset agarose som beskrevet tidligere (Olsson et al., Blood 44 (1974) 235-; og Johansson, J. Clin. Lab. Invest. 29 Suppl. (1974) 124-). Proteinerne fra den tredje og fjerde pulje blev underkastet ionbytningschromatografi ved hjælp af FPLC (Pharmacia Biotech AB, Sverige) under anvendelse af en stærk kationbytter Mono-S i en for-

10 pakket søjle med proteiner fremkommende i tre toppe (A, B og C). Se figur 2. Endelig blev middeltoppen (B) underkastet gelfiltreringschromatografi på en Superose 12 HR-søjle ved hjælp af FPLC med kun en enkelt top forekommende i chromatogrammet (figur 3). Analyse ved SDS-PAGE: Natriumdodecylsulfatpolyacrylamidelektroforese (SDS-PAGE) blev udført i overensstemmelse med Laemmli (Nature 220 (1970) 680-) på 15% polyacrylamid. Både ureducerede og reducerede prøver (behandling med 12 mm dithiotreitol ved 95 C i 7 minutter) blev underkastet elektroforese. Ureducerede prøver blev behandlet under de samme betingelser som reducerede prøver bortset fra udeladelsen af dithiotreitol. Proteiner blev visualiseret ved sølvfarvning. De sølvfarvede geler illustrerede, at proteinet var oprenset til tilsyneladende homogenitet og havde en molekylvægt på ca. 45 kd i den ureducerede tilstand og 24 kd i den reducerede tilstand. Disse data angav, at proteinet var opbygget af to tilsyneladende identiske kæder (underenheder), som også var i overensstemmelse med data opnået ved chromatofokusering og isoelektrisk fokusering. Diverse: Proteinaseinhibitorerne phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF) (100 µg/ml) og sojabø n- netrypsininhibitor (SBTT) (100 µg/m1) blev sat til alle puffere fra homogeniseringstrinnet til den første ionbytningschromatografi. Det isoelektriske punkt for det isolerede HNL var ca. ph-værdi 8,40 (ikke vist) som bestemt ved isoelektrisk fokusering på Ampholine PAG-plade (ph-værdi 3,5-9,5) på en Multiphor II-enhed (Pharmacia Biotech AB, Sverige) med coomassie-blå-farvning. < AMINOSYREANALYSE: Automatiseret aminosyresekvensanalyse (Wilhelm et al., J. Biol. Che' (1989) ) blev udført med et ABI 477A-aminosyresekventeringsapparat udstyret med en on-line PTHanalysator (Applied Biosystems, USA)<. Den N-terminale aminosyresekvens og fire trypsinfragmenter omfattende 62 aminosyrer af HNL blev analyseret. Resultatet angav en sekvensidentitet med humant 24 kd neutrophil-nformyl-peptidbindingsprotein, 25 kd alfa-2-mikroglobulin-beslægtet protein (Triebel et al., FEBS Lett. 314 (1992) 386-) og gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin (NGAL) (Kjeldsen et al., J. Biol. Chem. 268 (1993) ). De sidstnævnte to proteiner blev for nyligt identificeret af to andre grupper, som viste, at proteinet var covalent forbundet med gelatinasedannende 125 eller 135 kd heterodimert kompleks (Triebel et al., FEBS Lett. 314 (1992) 386-; og Kjeldsen et al., J. Biol. Chem. 268 (1993) ). Det antages, at et 140 kd bånd påvist ved den foreliggende immunoblotting af den ikke-reducerede post-nukleare supernatant repræsenterer heterodimeren af HNL med gelatinase. Humant 24 kd neutrophil-n-formyl-peptidbinclingsprotein, 25 kd alfa-2-mikroglobulin-beslægtet protein, gelatinaseforbundet neutrophil-lipocalin og det foreliggende HNL er sandsynligvis identiske proteiner. < F. Normale HNL-niveauer i kredsløbet: De normale HNL-niveauer i serum og plasma var henholdsvis 78,40,± 23,70 µg/1 (±SD) (område

11 ,95-190,87 µg/1) og 50,65±11,43 µg/l (±SD) (område 30,51-105,80 µg/1). Der var ingen køns- og aldersforskelle, og serumniveauerne var signifikant højere end plasma-niveauerne (p < 0,001), men godt korrelerede (r=0,684, p < 0,001). G. Patientundersøgelse: Patientgruppen bestod af 61 patienter, 31 kvinder og 30 mænd med en alder fra 7 til 86, gennemsnitsalder 47, og med klinisk diagnosticerede akutte bakterie- eller virusinfektioner. I gruppen på 34 patienter med bakterieinfektioner havde 16 pneumonia, 1 pleuritis, 10 akutte infektioner i øvre urinrør, 5 bakteriel enteritis, 3 tonsillitis, 2 infektioner i blød hud og 2 sepsis. Blodprøverne på dag 0 blev taget før igangsætning af antibiotikumbehandling og derefter hver dag på hinanden følgende dage. I de 26 patienter med akutte virusinfektioner havde 5 influenza A, 1 influenza B, 3 mæslinger, 5 viral meningitis, 4 almindelig forkølelse, 3 akut mononukleose, 1 varicellae, 1 RVS-infektion og 1 viral gastroenteritis. Blodprøverne blev taget inden for en til 24 timer efter indlæggelse på hospitalet (både indlagte patienter og dagpatienter). Alle patienter i undersøgelsen havde mere end 38 C i feber ved indlæggelsen og ingen patient fik immunoundertrykkende behandling eller havde immunoundertrykkende sygdom. Patienter, som havde både en verificeret bakteriel og viral infektion blev udelukket, ligesom dem, i hvilke der ikke kunne fastlægges nogen konklusion vedrørende klinisk eller laboratoriemæssig diagnose. Patienter med to positive bakteriekulturer blev inkluderet. Bakteriediagnoserne blev fastlagt ved klinisk undersøgelse og/eller positive kulturer i blod, væske og afføring, hals, biopsi og sår. Virusdiagnoserne blev bekræftet ved serologi (fire ganges antifstofforøgelse eller IgMpositiv), virusisolering eller ved immunofluorescensdetektion af virusantigen eller kliniske tegn, historie og negative kulturer for patogene bakterier. Analyse af C-reaktivt protein (CRP) blev udført ved immunonephelometri ved rutineafdelingen for klinisk kemi. H. Resultat af patientundersøgelsen: Sera og plasma fra patienter, som var akut inficerede med bakterier eller vira, blev målt for HNL. HNL-koncentrationerne i sera og plasma fra patienter inficeret af vira og bakterier (før behandlingen) var henholdsvis 93,78±45,30 µg/l (±SD) og 404,14±355,02 µg/l (±SD) i serum og 47,81±18,18 µg/1 (±SD) og 145,46±194,32 µg/l (±SD) i plasma. Forøgede niveauer blev fundet i sera og plasma fra patienter inficeret af bakterier, men ikke af vira. CRP-koncentrationerne i sera fra patienter inficeret af vira og bakterier var henholdsvis 36,5±32,6 mg/1 (±SD) og 155,0±123,4 mg/1 (+SD), og der var en signifikant forskel, p < 0,001. HNL-niveauet i sera var signifikant korreleret med niveauet i plasma. Fire patienter blev fulgt i tre dage til kemisk undersøgelse under behandlingen. Deres niveau faldt gradvis. Sensitiviteten, specificiteten og forudsigelighedsværdien af positiv og negativ test af de individuelle bestemmelser af CRP og HNL er givet i tabellen. Det optimale afskæringsniveau for CRP syntes at være ved 50 mg/l. Ved dette niveau er forudsigelsesværdierne omkring 80%. For HNL var det optimale niveau 155 µg/1 med en positiv forudsigelsesværdi på 98% og en negativ forudsigelsesværdi på 89%. Diskussion af resultatet

12 De signifikant forøgede niveauer fundet i sera og plasma fra patienter inficeret af bakterier illustrerer værdien af HNL-niveau som en tidlig indikator for bakterieinfektioner. Efter behandling med de passende antibiotika faldt HNL-niveauerne. Den kinetiske undersøgelse viser, at HNL-bestemmelsen kan være nyttig til at overvåge virkningerne af behandlingen. HNL-niveauerne i sera og plasma steg ikke under virusinfektioner. HNL-niveauet kunne derfor være nyttigt til at skelne mellem virus- og bakterieinfektioner. For at skelne mellem patienter med virus- og bakterieinfektioner blev tre afskæringsværdier på 190 µg/1, 155 µg/l og 100 µg/l testet for HNL. Afskæringsværdien på 190 µg/1, som er den øvre grænse for normalt serum-hnl-niveau, gav den højeste sensitivitet men laveste specificitet, og 100 µg/l, det normale middel-serumniveau plus en SD, gav den laveste sensitivitet og en høj specificitet. Når afskæringsværdien blev sat til 155 µg/l, det normale middelserumniveau plus omkring tre SD, opnåedes en sensitivitet på 92% og en specificitet på 96%. De normale serum-hnlniveauer varierer fra 37,95 til 190,87 µg/l (middelværdi = 78,40±23,70 µg/1, n=100), Bortset fra i et individ var alle HNL-niveauer i normale sera under 155,00 µg/l. Af 34 serumprøver i bakterieinfektioner var 33 serum-hnl-niveauer over 155,00 µg/1 med en undtagelse (denne patient, som havde et niveau på 43,00 µg/l, hvilket var meget lavere end det normale middel-serum- HNL-niveau, blev diagnosticeret som pleuritis). Forklaringen på dette kunne være en delvis HNL-deficiens i neutrofil-granula. Blandt 26 serumprøver fra patienter med virusinfektioner var tre serum-hnl-niveauer over 155,00 µg/l. En af disse patienter med mæslinger kunne have været superinficeret med en bakterieinfektion, eftersom niveauet af hvide blodlegemer (WBC) og CRP også var kraftigt forhøjede. Sammenlignet med CRP var målingen af HNL i serum bedre til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. For at opnå en sensitivitet med CRP, som nærmede sig HNL, skulle afskæringsværdien således være 100 mg/1. Ved dette niveau var specificiteten imidlertid klart uacceptabel. I præliminære forsøg har vi fundet subnorrnale HNL-niveauer i individer, som lider af leversygdomme og i knoglemarvstransplanterede patienter. I sidstnævnte tilfælde nåede HNLniveauet normale niveauer, såfremt transplantatet blev accepteret. TABEL: Sensitivitet, specificitet og forudsigelsesværdi for en positiv og en negativ test for CRP og HNL i skelnen mellem akutte virus- og bakterieinfektioner. Bestemmel- Afskæ- Sen. Spec. Forudsig. P. Forudsig. se ringsværdi N* CRP (mg/1) > > > > HNL (mg/1) >

13 > > * Sen. = sensitivitet; Spec. = specificitet, forudsig. P = forudsigelsesværdi for en positiv test; forudsig. N = forudsigelsesværdi for en negativ test. < Phadia har i tilknytning til de subsidiære påstande formuleret følgende alternative patentkrav: Patentkrav (Bilag AO) 1. Anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (HNL) i diagnosiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation. 2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at HNL anvendes til diagnose af inflammation forårsaget af bakterieinfektion. 3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at HNL måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. 4. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at HNL korreleres til sygdommen ved: (ii) måling af HNL-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og derefter (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) individer, idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at individet lider af en sygdom. 5. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at et niveau, som er højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en inflammation forårsaget af en bakteriel infektion. 6. Anvendelse ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve. 7. Anvendelse ifølge krav 4, 5 eller 6, kendetegnet ved, at prøven er en plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske. 8. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 7, kendetegnet ved, at HNL-niveauet måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospecifik affinitet. Patentkrav (Bilag AP)

14 Anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (HNL) i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfektion. 2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at HNL måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. 3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at HNL korreleres til sygdommen ved: (ii) måling af HNL-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og derefter (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) individer, idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indikerer, at individet lider af en sygdom. 4. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at et niveau, som er højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at individet lider af en inflammation forårsaget af en bakteriel infektion. 5. Anvendelse ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve. 6. Anvendelse ifølge krav 3, 4 eller 5, kendetegnet ved, at prøven er en plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske. 7. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, kendetegnet ved, at HNL-niveauet måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospecifik affinitet. Patentkrav (Bilag AS) 1. Anvendelse af humant neutrophil-lipocalin (HNL) i diagnostiske in vitro-metoder som en diagnostisk markør for humane sygdomme i form af inflammation forårsaget af bakterieinfektion kendetegnet ved, at HNL måles, og den fundne værdi anvendes til at skelne mellem bakterie- og virusinfektioner. 2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at HNL korreleres til sygdommen ved: (ii) måling af HNL-niveauet i en prøve hidrørende fra et individ, som skal diagnosticeres, og derefter (iii) sammenligning af det fundne niveau med det tilsvarende niveau (normalt niveau, normalt koncentrationsområde) for tilsyneladende raske (normale) indi vider, idet et fundet niveau, som er højere eller lavere end det normale niveau, indike rer, at individet lider af en sygdom. 3. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 eller 2, kendetegnet ved, at et niveau, som er højere end det normale niveau, tages som en indikation af, at in dividet lider af en in-

15 flammation forårsaget af en bakteriel infektion. 4. Anvendelse ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet ved, at prøven er en blodprøve. 5. Anvendelse ifølge krav 2, 3 eller 4, kendetegnet ved at prøven er en plasma- eller en serumprøve eller bronchoalveolar væske. 6. Anvendelse ifølge ethvert af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at HNL-niveauet måles ved en immunoassay eller en hvilken som helst anden assay baseret på biospecifik affinitet. Almindeligt tilgængelig viden inden for det tekniske område forud for prioritetsdagen. Allen m.fl. beskrev i artiklen Identification of a human neutrophil protein of M that binds N-formyl peptides: co-sedimentation with specific granules (bilag 4) udgivet i 1989 i tidsskriftet Biochim Biophys Acta 991: , hvordan han havde identificeret et protein på 24 kd. I artiklen var bl.a. gengivet aminosyresekvensen for proteinet. Per Venge m.fl. fik i 1990 publiceret et såkaldt abstract (bilag 10) i The Journal of Leukocyte Biol. med følgende indhold: The 40-kD protein. A new protein isolated from the secondary granules of human neutrophils. Per Venge, Marie Carlson, Kjeld Fredens, Rodolfo Garcia. Dept. of Clinical Chemistry, University Hospital, Uppsala, Sweden, Dept. of Neuroanatomy, University of Århus, Denmark, and University College Hospital, London, UK. The neutrophil contains in its granules a number of proteins some of which have been characterized in detail such as cathepsin G, elastase, myeloperoxidase, lactoferrin etc. Upon separation of granules from normal human neutrophils it has become quite obvious from SDS-PAGelectrophoresis of extracted granule material that the secondary granules in addition to lactoferrin contain a number of hitherto unidentified proteins. One of the major secondary granule proteins is a 40 kd protein. The characteristics of this protein is described in this communication. Methods: Granules were obtained from normal human buffy coat cells. Purification of the 40 kd-protein was accomplished by a combination of gelfiltration and ion-exchange chromatography using the FPLC-system. Polyclonal antibodies were raised in rabbits. A specific double antibody radioimmunoassay was developed. Immunohistochemical staining of cells was made using the PAP-technique. Results: The 40 kd-protein was purified to homogeneity. After reduction one major band was found at 25 kd. The protein was made up by three isoproteins with sligthly different Ip. The specific neutrophil origin was confirmed by immunohistochemical staining of blood cells and the localization to the secondary granule population of neutrophils by radioimmunoassay of separated granules. The N-terminal amino-acid sequence showed no homologies to known proteins. Conclusion: The 40-kD protein is a two-chain protein specifically localized to the secondary granules of human neutrophils. Its function is presently unknown.

16 I november 1993 fik Lars Kjeldsen, Borregaard m.fl. udgivet artiklen Structural and Functional Heterogeneity Among Peroxidase-Negative Granules in Human Neutrophils: Identification of a Distinct Gelatinase-Containing Granule Subset by Combined Immunocytochemistry and Subcellular Fractionation (bilag 6) i tidsskriftet Blood vol. 82 p Af indledningen til artiklen fremgår bl.a.: The existence of separate gelatinase granules in human neutrophils has been a matter of debate in recent years. We have demonstrated that the 135-kD form of neutrophil gelatinase is a complex of 92-kD gelatinase and a novel 25-kD protein termed neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) that, in addition to being complexed with part of the gelatinase, is localized in free form in peroxidase-negative specific granules< All granules labeling for Lactoferrin are defined as specific granules< I januar 1994 fik Per Venge udgivet artiklen Soluble markers of allergic inflammation (bilag 9) i tidsskriftet Allergy, 49, p Af artiklen fremgår bl.a.: < The advantages of such markers are quite obvious in the clinical management of patients with inflammatory disease, but they are most obvious in the management of those diseases for which no objective measures of inflammatory activity are available. < Neutrophil markers The neutrophil granulocyte contains several granule proteins, which are secreted in the extracellular environment and may therefore serve as markers of neutrophil activity in vivo (Table 2). These proteins are contained in different subpopulations of granules and may therefore reflect sligthly different aspects of neutrophil activation. Thus, the secondary granule proteins are released much more readily and as a response to much lower secretagogue concentrations than the primary granules and their proteins< Table 2 Some neutrophil granule proteins Primary granules Cathepsin G Elastase Proteinase 3 Defensins Myeloperoxidase (MPO) Azurocidin Lysozyme Secondary granules Lactoferrin

17 kDa protein Gelatinase <As a marker of secondary granule secretion, lactoferrin has been used in several studies. Lactoferrin is an even more sensitive marker of neutrophil activation than any of the primary granule proteins. However, lactoferrin suffers from the drawback that measurements are unsuitable in materials other than blood, since lactoferrin, in addition, is produced by most exocrine glands. To circumvent this problem, we have recently purified a new protein from the secondary granules of human neutrophils; i.e. the 40-kDa protein, which seems to be entirely specific to the neutrophil (Xu & Venge, submitted). In preliminary clinical studies the 40-kDa protein showed results very similar to those of lactoferrin in blood. The 40-kDa protein may therefore be an ideal marker of neutrophil activation in any biologic material from man. Measurements of MPO in local fluid from the lung and from the nose of patients with allergy have shown variable levels with no clear relation to the clinical situation of the patients. Overall, the levels are higher the higher in the respiratory tract they are measured. The highest levels are seen in the nose. When measured in the blood of asthmatic patients, the levels of MPO seemed unaltered except in patients who have experienced som kind of infection (Formgren & Venge, unpublished). These data have led to the conclusion that the neutrophil is not a major factor in allergic inflammation and that the measurement of these markers is of value only in the detection of concurrent infections<. I februar 1994 fik Lars Kjeldsen, Borregaard m.fl. udgivet artiklen Identification of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin as a Novel Matrix Protein of Specific Granules in Human Neutrophils (bilag 8) i tidsskriftet Blood, Vol. 83, pp Af artiklen fremgår bl.a.: < the distribution profile of NGAL was found to colocalize strictly with the distribution profile of lactoferrin. This was confirmed by immunogold double-labeling of frozen thin sections of neutrophils that showed a high degree of colocalization of NGAL and lactoferrin, and by exocytosis experiments, which showed lactoferrin, vitamin B12-binding protein, and NGAL to be similarly released upon stimulation. Therefore, NGAL is a novel matrix protein of specific granules and thus partly segregated from gelatinase, the major part of which is located in a separate compartment, the gelatinase granules< < To address this subject, we purified neutrophil gelatinase and found that the pure protein is in part covalently complexed with a novel 25-kD protein. This protein was purified and its amino acid sequence determined. We have named the protein neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)< NGAL can be purified in both at monomeric and dimeric form. Furthermore, western blotting of a postnuclear supernatant of neutrophils, electrophoresed under nonreducing conditions, showed that NGAL exists mainly in forms not associated with gelatinase, namely as the monomeric and homodimeric forms in addition to a 68-kD form. The nature of the 68-kD form is yet unknown< NGAL ELISA. NGAL was assayed by an ELISA using 96-well flat bottom immunoplates (Nunc, Roskilde, Denmark). The plates were coated overnight with anti-ngal antibodies<additional binding sites were blocked by incubation<samples were then applied, followed by addition of biotinylated anti-ngal antibody diluted<all incubations were performed in 100 µl/well for 1 hour unless stated otherwise. Color was developed during a 30- minute incubation<the plates were washed three times in washing buffer< between all steps.

18 An additional wash in sodium phosphate citric acid buffer was included before color development<a standard of purified monomeric NGAL ranging from to 5.5 ng/ml was used< All steps were performed at room temperature. < DISCUSSION We have developed an ELISA for NGAL, which is specific, sensitive and reproducible. This assay has enabled us to determine the subcellular localization of NGAL in human neutrophils. We found that NGAL colocalizes completely with lactoferrin when measured in subcellular fractions. Double-labeling immunogold electron microscopy also indicated that NGAL is a component of specific granules, because NGAL mainly colocalized with lactoferrin< The release of NGAL induced by a variety of stimuli was similar to the release of lactoferrin and vitamin B12- binding protein, and we therefore conclude that NGAL is a novel matrix protein of specific granules. Allen et al have previously published the amino-terminal amino acid sequence of a 24-kD protein, which was shown to bind a radioiodinated photoactivatable derivative of FMLPK. The 23 amino acids reported correspond to residues number 4 to 27 in the sequence af NGAL, and thus, the 24-kD protein is identical to NGAL< BioPortos NGAL Elisa Kits KIT 036 og KIT 037 Af produktbladet fra marts 2006 for KIT 036 (bilag A) fremgår bl.a.: INTENDED USE For the in vitro determination of human NGAL in tissue fluids (e.g. plasma, serum or urine) tissue extracts or culture media. For research use only. INTRODUCTION < NGAL was originally isolated from the supernatant of activated human neutrophils, but it is also expressed at a low level in other human tissues including the kidney, prostate and epithella of the respiratory and alimentary tracts. It is strongly expressed in adenomas and inflamed epithella of the bowel, adenocarcinomas af the breast, and urothelial carcinomas< NGAL in inflammation/infection. NGAL is released from the secondary granules of activated neutrophils and plasma levels rise in inflammatory or infective conditions, especially in bacterial infections. Thus the level of NGAL in plasma or serum has been proposed as a marker of infection. However, as levels of NGAL may also be raised in neoplastic conditions and renal disorders independently of any infective process, this proposed application should be treated with caution. NGAL may also be raised in infections in patients with an uncountably low number of neutrophils due to leukemia or treated leukemia, showing that the source of the raised NGAL in infections is not only the neutrophils. Indeed, serum NGAL levels correlate very poorly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation (AntibodyShop data). < NGAL and the kidney< The results for renal ischemia-reperfusion injury were subsequently confirmed and extended to nephrotoxic agents. It has been suggested that urinary NGAL levels may serve as an early marker for ischemic renal injury in children after cardiopulmonary bypass<

19 NGAL as a potential diagnostic marker. The finding of a raised urinary or plasma level of NGAL cannot be independently diagnostic of any single pathology. As stated above, a variety of independent pathologies are associated with raised levels of urinary or plasma NGAL. For this reason the present kit is presented for research use only. < PRECAUTIONS For in vitro research use only < Af produktbladet for KIT 037 fra september 2006 (bilag B) fremgår bl.a.: Please read these instructions carefully INTENDED USE For the in vitro determination of human NGAL in urine, plasma or serum as a marker of acute renal injury which may lead to acute renal failure. < NGAL and the kidney< However, the use of urinary NGAL as a marker for these conditions is subject to the proviso that other concurrent conditions that are independently associated with raised NGAL levels must be taken into account. NGAL in inflammation/infection. NGAL is released from the secondary granules of activated neutrophils and plasma levels rise in inflammatory or infective conditions, especially in bacterial infections. Thus the level of NGAL in plasma or serum has been proposed as a marker of infection. However, as levels of NGAL may also be raised in neoplastic conditions and renal disorders independently of any infective process, this proposed application should be treated with caution. NGAL may also be raised in infections in patients with an uncountably low number of neutrophils due to leukemia or treated leukemia, showing that the source of the raised NGAL in infections is not only the neutrophils. Indeed, serum NGAL levels correlate very poorly with the neutrophil count in patients with varying degrees of infection or inflammation (AntibodyShop data). < PRECAUTIONS For in vitro diagnostic use only INTERPRETATION OF RESULTS The finding of a raised urinary, plasma or serum level of NGAL cannot be independently diagnostic of any single pathology. As stated in the Introduction, a variety of independent pathologies are associated with raised levels of urinary or plasma NGAL. Physicians must interpret the significance of any raised NGAL level in the light of each patient s clinical features. < Spørgsmålet om frigivelsen af NGAL/HNL i forbindelse med akut nyreskade og om neutrofilers rolle ved akut nyreskade er bleve behandlet i en række videnskabelige artikler, bl.a. i α-melanocyte-stimulating Hormone Protects Against Renal Injury af Ischemia in Mice an Rats, Hsi Chiao m.fl. Clin. Invest (bilag AG), The inflammatory cascade in acute ischemic renal failure, Okusa, Nephron 2002 Feb. 90(2), (bilag N), Identification of

20 neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury, Mishra m.fl., J. Am Soc Nephrol 14: (2003)(bilag 32) og Compartmentalization of neutrophils in the kidney and lung following acute ischemic kidney injury, Alaa S. Awas m.fl., Kidney International (2009) 75, side (bilag AD). BioPorto har oplyst, at salget af KIT 036 og KIT 037 til danske kunder har udgjort følgende i danske kroner: NGAL ELISA Kit 036 Rapid NGAL ELISA Kit Total , , , , , , , ,00 Syn og skøn Der har været udmeldt syn og skøn, og skønsmændene Kim Theilgaard-Mönch og Anne Schouboe har afgivet skønserklæring af 16. oktober 2009 og supplerende skønserklæring af 22. september Af skønserklæringen fremgår følgende: SAGSØGERS SKØNSSPØRGSMÅL Spørgsmål 1 Skønsmændene bedes bekræfte, at 1.1 artiklen af P. Venge: Soluble markers of allergic inflammation (bilag 9) omtaler det 40- kda protein ( the 40-kDa protein ), som er specifikt for neutrofiler; Svar 1.1 Skønsmændene kan bekræfte, at artiklen af P. Venge: Soluble markers of allergic inflammation (bilag 9) omtaler et 40-kDa protein ( the 40-kDa protein ), som er lokaliseret i de sekundære granula og ser ud til at være specifikt for neutrofile; 1.2 artiklen af P. Venge et al: The 40-kD protein. A new protein isolated from the secondary granules of human neutrophils (bilag 10) omtaler et 40-kDa protein specifikt for neutrofiler; Svar 1.2

21 Skønsmændene kan bekræfte, at artiklen af P. Venge et al: The 40-kD protein. A new protein isolated from the secondary granules of human neutrophils (bilag 10) omtaler et 40-kDa protein specifikt lokaliseret til humane neutrofiles sekundære granula; 1.3 det i stridspatentet (bilag 2) omtalte protein HNL er identisk med det i artiklen af P. Venge et al: The 40-kD protein. A new protein isolated from the secondary granules of human neutrophils (bilag 10) anførte protein. Svar 1.3 Skønsmændene finder, at det er højst sandsynligt, at the 40 kda protein i bilag i 10 er identisk med det i bilag 2 omtalte protein HNL, da begge proteiner er lokaliseret i humane neutrofiles sekundære granula og stort set har samme størrelse i ureduceret tilstand, men frem for alt i reduceret tilstand består af 2 identiske proteinkæder på ca. 25kD. At disse kæder er identiske fremgår af det faktum, at der efter reduktion findes ét stort bånd ved 25 kd (bilag 10) og nævnes eksplicit i bilag 2, side 8, linie 5-6. Spørgsmål 2 Skønsmændene bedes vurdere om en fagmand naturligt ville opfatte, at det protein som omtales som The 40-kD protein eller the 40-kDa protein, det nye protein isolated from the secondary granules of human neutrophils i både artiklen af P. Venge: Soluble markers of allergic inflammation (bilag 9) og artiklen af P. Venge et al: The 40-kD protein. A new protein isolated from the secondary granules of human neutrophils (bilag 10) er ét og samme protein. Svar 2 Bilag 9 er et review, som ikke viser nogle konklusive rå data, og bilag 10 er et tidligere publiceret abstrakt. Man henviser i reviewet (bilag 9) ikke til det tidligere i abstraktet (bilag 10) nævnte 40 kda protein, men derimod til en submitted artikel. Der er dog sandsynligt, at en fagmand ville konkludere, at det drejer sig om samme 40 kda protein, da det er den samme forsker og det samme laboratorium, som beskriver at begge proteiner ligger i sekundære granula fra neutrofile granulocytter og har samme størrelse i ureduceret tilstand. Spørgsmål Skønsmændene bedes bekræfte, at forfatteren P. Venge i artiklen Soluble markers of allergic inflammation (bilag 9) side 4, 1. afsnit beskriver, at 40-kDa proteinet kan være en ideel markør for neutrofil aktivering i mennesker; Svar 3.1 Skønsmændene kan bekræfte, at forfatteren beskriver, at 40-kDa proteinet kan være en ideel markør for neutrofil aktivering i mennesker, idet han henviser til preliminary clinical studies. 3.2 forfatteren P. Venge i artiklen Soluble markers of allergic inflammation (bilag 9) side 4, venstre spalte, linie beskriver, at the 40-kDa protein kan være en markør for infektion. Svar 3.2 Forfatteren skriver, at de sekundære granulaproteiner lactoferrin og the 40 kda protein er in vivo markører for neutrofil aktivering, samt at upublicerede data har ført til den konklusion, at den neutrofile ikke er en betydelig faktor i allergisk inflammation, og at målingen af disse mar-

Investormøde. 29. maj 2009

Investormøde. 29. maj 2009 Investormøde 29. maj 2009 Safe Harbor erklæring Denne præsentation indeholder udsagn vedrørende forventninger til den fremtidige udvikling, herunder udviklede produkter og potentielle fremtidige produkter

Læs mere

Bilag. Resume. Side 1 af 12

Bilag. Resume. Side 1 af 12 Bilag Resume I denne opgave, lægges der fokus på unge og ensomhed gennem sociale medier. Vi har i denne opgave valgt at benytte Facebook som det sociale medie vi ligger fokus på, da det er det største

Læs mere

Er det økonomisk forsvarligt at indføre sikkerhedsprodukter? Kjeld Møller Pedersen Syddansk Universitet kmp@sam.sdu.dk

Er det økonomisk forsvarligt at indføre sikkerhedsprodukter? Kjeld Møller Pedersen Syddansk Universitet kmp@sam.sdu.dk Seminar om implementeringen af EU direktivet 2910/32/EU af 10. maj 2010 Er det økonomisk forsvarligt at indføre sikkerhedsprodukter? Kjeld Møller Pedersen Syddansk Universitet kmp@sam.sdu.dk Skal forbedringer

Læs mere

Bookingmuligheder for professionelle brugere i Dansehallerne 2015-16

Bookingmuligheder for professionelle brugere i Dansehallerne 2015-16 Bookingmuligheder for professionelle brugere i Dansehallerne 2015-16 Modtager man økonomisk støtte til et danseprojekt, har en premieredato og er professionel bruger af Dansehallerne har man mulighed for

Læs mere

(Text with EEA relevance)

(Text with EEA relevance) 24.4.2015 EN Official Journal of the European Union L 106/79 COMMISSION IMPLEMENTING DECISION (EU) 2015/646 of 23 April 2015 pursuant to Article 3(3) of Regulation (EU) No 528/2012 of the European Parliament

Læs mere

HVAD BESTÅR BLODET AF?

HVAD BESTÅR BLODET AF? i Danmark HVAD BESTÅR BLODET AF? HVAD BESTÅR BLODET AF? Blodet er et spændende univers med forskellige bittesmå levende bestanddele med hver deres specifikke funktion. Nogle gør rent, andre er skraldemænd

Læs mere

Temperaturer på varme overflader, det er sandsynligt man kan komme til at berøre Vejledning til Tekniske Komitéer og fabrikanter

Temperaturer på varme overflader, det er sandsynligt man kan komme til at berøre Vejledning til Tekniske Komitéer og fabrikanter DS-information DS/CLC Guide 29 1. udgave 2007-07-12 Temperaturer på varme overflader, det er sandsynligt man kan komme til at berøre Vejledning til Tekniske Komitéer og fabrikanter Temperatures of hot

Læs mere

Userguide. NN Markedsdata. for. Microsoft Dynamics CRM 2011. v. 1.0

Userguide. NN Markedsdata. for. Microsoft Dynamics CRM 2011. v. 1.0 Userguide NN Markedsdata for Microsoft Dynamics CRM 2011 v. 1.0 NN Markedsdata www. Introduction Navne & Numre Web Services for Microsoft Dynamics CRM hereafter termed NN-DynCRM enable integration to Microsoft

Læs mere

BILAG 8.1.F TIL VEDTÆGTER FOR EXHIBIT 8.1.F TO THE ARTICLES OF ASSOCIATION FOR

BILAG 8.1.F TIL VEDTÆGTER FOR EXHIBIT 8.1.F TO THE ARTICLES OF ASSOCIATION FOR BILAG 8.1.F TIL VEDTÆGTER FOR ZEALAND PHARMA A/S EXHIBIT 8.1.F TO THE ARTICLES OF ASSOCIATION FOR ZEALAND PHARMA A/S INDHOLDSFORTEGNELSE/TABLE OF CONTENTS 1 FORMÅL... 3 1 PURPOSE... 3 2 TILDELING AF WARRANTS...

Læs mere

Afbestillingsforsikring

Afbestillingsforsikring Afbestillingsforsikring Sygdomsafbestillingsforsikring ved akut sygdom, ulykke. Da afbestilling på grund af akut sygdom, ulykke m.m. ikke fritager deltagerne for betaling, kan det anbefales, at der tegnes

Læs mere

Lær HemoCue WBC DIFF at kende

Lær HemoCue WBC DIFF at kende Lær HemoCue WBC DIFF at kende Udfordringen At foretage en klinisk vurdering, teste patienten, diagnosticere og tage beslutning om behandling i løbet af en enkelt konsultation er ofte en udfordring for

Læs mere

Totally Integrated Automation. Totally Integrated Automation sætter standarden for produktivitet.

Totally Integrated Automation. Totally Integrated Automation sætter standarden for produktivitet. Totally Integrated Automation Totally Integrated Automation sætter standarden for produktivitet. Bæredygtighed sikrer konkurrenceevnen på markedet og udnytter potentialerne optimalt. Totally Integrated

Læs mere

Svine-MRSA i RegionHovedstaden MRSA Knowledge Center Department of Clinical Microbiology Hvidovre Hospital University of Copenhagen Denmark

Svine-MRSA i RegionHovedstaden MRSA Knowledge Center Department of Clinical Microbiology Hvidovre Hospital University of Copenhagen Denmark Svine-MRSA i RegionHovedstaden MRSA Knowledge Center Department of Clinical Microbiology Hvidovre Hospital University of Copenhagen Denmark Helle Neustrup, Heidi Meiniche, Ulla Kehlet, Mette Bartels, Henrik

Læs mere

Anvendt BioKemi: Blod som et kemisk system, Struktur af blod

Anvendt BioKemi: Blod som et kemisk system, Struktur af blod Anvendt BioKemi: Struktur 1) MM1 Intro: Terminologi, Enheder Math/ biokemi : Kemiske ligninger, syre, baser, buffer Små / Store molekyler: Aminosyre, proteiner 2) MM2 Anvendelse: blod som kemiske systemer

Læs mere

BILAG 8.1.B TIL VEDTÆGTER FOR EXHIBIT 8.1.B TO THE ARTICLES OF ASSOCIATION FOR

BILAG 8.1.B TIL VEDTÆGTER FOR EXHIBIT 8.1.B TO THE ARTICLES OF ASSOCIATION FOR BILAG 8.1.B TIL VEDTÆGTER FOR ZEALAND PHARMA A/S EXHIBIT 8.1.B TO THE ARTICLES OF ASSOCIATION FOR ZEALAND PHARMA A/S INDHOLDSFORTEGNELSE/TABLE OF CONTENTS 1 FORMÅL... 3 1 PURPOSE... 3 2 TILDELING AF WARRANTS...

Læs mere

Medicinske komplikationer efter hofte- og knæalloplastik (THA and KA) med fokus på trombosekomplikationer. Alma B. Pedersen

Medicinske komplikationer efter hofte- og knæalloplastik (THA and KA) med fokus på trombosekomplikationer. Alma B. Pedersen Medicinske komplikationer efter hofte- og knæalloplastik (THA and KA) med fokus på trombosekomplikationer Alma B. Pedersen Outline Introduction to epidemiology of THA and KA Epidemiology of medical complications:

Læs mere

Baltic Development Forum

Baltic Development Forum Baltic Development Forum 1 Intelligent Water Management in Cities and Companies developing and implementing innovative solutions to help achieve this objective. Hans-Martin Friis Møller Market and Development

Læs mere

Overfør fritvalgskonto til pension

Overfør fritvalgskonto til pension Microsoft Development Center Copenhagen, January 2009 Løn Microsoft Dynamics C52008 SP1 Overfør fritvalgskonto til pension Contents Ønsker man at overføre fritvalgskonto til Pension... 3 Brug af lønart

Læs mere

Nyhedsbrev 15 Februar 2008

Nyhedsbrev 15 Februar 2008 Nyhedsbrev 15 Februar 2008 FTU Boghandel Halmstadgade 6, 8200 Århus N Tlf: 86 10 03 38 / Mail:ftu@ats.dk / Inet: www.ftu.dk Hvem er FTU Boghandel? FTU Boghandel er en specialboghandel indenfor teknik,

Læs mere

Ovl. Hans Mørch Jensen Prof. L. V. Kessing. Prof. Ø. Lidegaard Prof. P. K. Andersen PhD, MD, L. H. Pedersen Biostatistiker Randi Grøn

Ovl. Hans Mørch Jensen Prof. L. V. Kessing. Prof. Ø. Lidegaard Prof. P. K. Andersen PhD, MD, L. H. Pedersen Biostatistiker Randi Grøn Ovl. Hans Mørch Jensen Prof. L. V. Kessing. Prof. Ø. Lidegaard Prof. P. K. Andersen PhD, MD, L. H. Pedersen Biostatistiker Randi Grøn Disposition: Flere fødselskomplikationer hos kvinder der har anvendt

Læs mere

Kriterie for at bestå: Deltagelse i undervisningstiden, udarbejdelse af e-magasin, deltagelse i fælles fremlægning.

Kriterie for at bestå: Deltagelse i undervisningstiden, udarbejdelse af e-magasin, deltagelse i fælles fremlægning. 1. E-MAGASINER (Herning) Hvem kan deltage: Studerende i Herning Kriterie for at bestå: Deltagelse i undervisningstiden, udarbejdelse af e-magasin, deltagelse i fælles fremlægning. På kurset lærer du at

Læs mere

Hvor er mine runde hjørner?

Hvor er mine runde hjørner? Hvor er mine runde hjørner? Ofte møder vi fortvivlelse blandt kunder, når de ser deres nye flotte site i deres browser og indser, at det ser anderledes ud, i forhold til det design, de godkendte i starten

Læs mere

Dansk. Dansk Patent Tidende. Designtidende. Nr. 14. 10. årgang. 2010-07-15 Dansk Designtidende, DK

Dansk. Dansk Patent Tidende. Designtidende. Nr. 14. 10. årgang. 2010-07-15 Dansk Designtidende, DK Dansk Patent Tidende Dansk Designtidende Nr. 14. 10. årgang. 2010-07-15 Dansk Designtidende, DK Indholdsfortegnelse Designsager Offentliggørelse af designregistreringer... 214 Fornyelse af designregistreringer...

Læs mere

Masters Thesis - registration form Kandidatafhandling registreringsformular

Masters Thesis - registration form Kandidatafhandling registreringsformular Masters Thesis - registration form Kandidatafhandling registreringsformular Godkendelse af emne for hovedopgave af vejleder og undervisningskoordinator. Læs venligst retningslinjerne sidst i dette dokument

Læs mere

User guide - For testing SFTP and HTTP/S data communication

User guide - For testing SFTP and HTTP/S data communication User guide - For testing SFTP and HTTP/S data communication with Nets Danmark A/S P. 1-9 Index General information... 3 Introduction... 3 Rights... 3 Limitations... 3 Prerequisites... 3 Preparations...

Læs mere

RentCalC V2.0. 2012 Soft-Solutions

RentCalC V2.0. 2012 Soft-Solutions Udlejnings software Vores udvikling er ikke stoppet!! by Soft-Solutions RentCalC, som er danmarks ubetinget bedste udlejnings software, kan hjælpe dig med på en hurtigt og simple måde, at holde styr på

Læs mere

POSitivitiES Positive Psychology in European Schools HOW TO START

POSitivitiES Positive Psychology in European Schools HOW TO START POSitivitiES Positive Psychology in European Schools HOW TO START POSitivitiES Positive Psychology in European Schools PositivitiES er et Comenius Multilateral europæisk projekt, som har til formål at

Læs mere

Nyhedsmail, april 2014 (scroll down for English version)

Nyhedsmail, april 2014 (scroll down for English version) Nyhedsmail, april 2014 (scroll down for English version) Kære Omdeler Forår og påske står for døren, og helligdagene i forbindelse med påsken betyder ændringer i omdelingen. Derudover kan du blandt andet

Læs mere

Cookie-reglerne set fra myndighedsside Dansk Forum for IT-ret 5. november 2012

Cookie-reglerne set fra myndighedsside Dansk Forum for IT-ret 5. november 2012 Cookie-reglerne set fra myndighedsside Dansk Forum for IT-ret 5. november 2012 Af Kontorchef Brian Wessel Program Status på gennemførelsen af reglerne i DK Udfordringerne og svar herpå Erhvervsstyrelsens

Læs mere

Coalitions and policy coordination

Coalitions and policy coordination Coalitions and policy coordination This page intentionally left blank Mikkel Mailand Coalitions and policy coordination Revision and impact of the European Employment Strategy DJØF Publishing Copenhagen

Læs mere

Bedømmelse af kliniske retningslinjer

Bedømmelse af kliniske retningslinjer www.cfkr.dk Bedømmelse af kliniske retningslinjer - CLEARINGHOUSE Preben Ulrich Pedersen, professor, phd Center for kliniske retningslinjer er placeret ved. Institut for Sundhedsvidenskab og Teknologi,

Læs mere

Lykken er så lunefuld Om måling af lykke og tilfredshed med livet, med fokus på sprogets betydning

Lykken er så lunefuld Om måling af lykke og tilfredshed med livet, med fokus på sprogets betydning Lykken er så lunefuld Om måling af lykke og tilfredshed med livet, med fokus på sprogets betydning Jørgen Goul Andersen (email: goul@ps.au.dk) & Henrik Lolle (email: lolle@dps.aau.dk) Måling af lykke eksploderer!

Læs mere

Subject to terms and conditions. WEEK Type Price EUR WEEK Type Price EUR WEEK Type Price EUR WEEK Type Price EUR

Subject to terms and conditions. WEEK Type Price EUR WEEK Type Price EUR WEEK Type Price EUR WEEK Type Price EUR ITSO SERVICE OFFICE Weeks for Sale 31/05/2015 m: +34 636 277 307 w: clublasanta-timeshare.com e: roger@clublasanta.com See colour key sheet news: rogercls.blogspot.com Subject to terms and conditions THURSDAY

Læs mere

Tilladelse til engrosforhandling af lægemidler indenfor EU/EØS

Tilladelse til engrosforhandling af lægemidler indenfor EU/EØS Tilladelse til engrosforhandling af lægemidler indenfor EU/EØS Wholesale Distribution Authorisation regarding Medicinal Products within the EC/EEA Sundhedsstyrelsen godkender hermed, at The Danish Health

Læs mere

For nogle statuskoder vil der komme en klar tekst besked, mens der for andre vil komme en fire cifret kode, som angivet i afsnit 2

For nogle statuskoder vil der komme en klar tekst besked, mens der for andre vil komme en fire cifret kode, som angivet i afsnit 2 1 Statuskoder i forbindelse med en transaktion I forbindelse med en transaktion, vil Sagem Solo terminalen vise en statuskode/statusbesked i ekspedientterminalens display. Endvidere vil der blive udskrevet

Læs mere

Da beskrivelserne i danzig Profile Specification ikke er fuldt færdige, foreslås:

Da beskrivelserne i danzig Profile Specification ikke er fuldt færdige, foreslås: NOTAT 6. juni 2007 J.nr.: 331-3 LEA Bilag A danzig-møde 15.6.2007 Opdatering af DAN-1 og danzig Profile Specification Forslag til opdatering af Z39.50 specifikationerne efter udgivelse af Praksisregler

Læs mere

Patentering af apps. Hvad er muligt? Hvad skal gøres? Devices n Apps møde 28. november 2012. Jesper Mark Wenzel leder af patentafdelingen, Patrade A/S

Patentering af apps. Hvad er muligt? Hvad skal gøres? Devices n Apps møde 28. november 2012. Jesper Mark Wenzel leder af patentafdelingen, Patrade A/S Patentering af apps Hvad er muligt? Hvad skal gøres? Devices n Apps møde 28. november 2012 Jesper Mark Wenzel leder af patentafdelingen, Patrade A/S Man kan godt få patent på apps Stil de rette spørgsmål

Læs mere

Europaudvalget 2013-14 EUU Alm.del Bilag 575 Offentligt

Europaudvalget 2013-14 EUU Alm.del Bilag 575 Offentligt Europaudvalget 2013-14 EUU Alm.del Bilag 575 Offentligt Kære folketingsmedlem, medlem af Europaudvalget Hver gang vi har haft EU parlamentsvalg har det lydt: nu skal vi have borgerne til at interessere

Læs mere

Skadeanmeldelse. Claims form. Hesteforsikring. Equine Insurance Accident/Illness

Skadeanmeldelse. Claims form. Hesteforsikring. Equine Insurance Accident/Illness First Horse Nytorv 3 1450 København K Skadeanmeldelse Claims form Hesteforsikring Equine Insurance Accident/Illness Det er vigtigt, at De udfylder anmeldelse så udførligt som muligt. Er anmeldelsen udfyldt

Læs mere

how to save excel as pdf

how to save excel as pdf 1 how to save excel as pdf This guide will show you how to save your Excel workbook as PDF files. Before you do so, you may want to copy several sheets from several documents into one document. To do so,

Læs mere

Rentemarkedet. Markedskommentarer og prognose. Kilde, afdækning Dato 12. august 2014

Rentemarkedet. Markedskommentarer og prognose. Kilde, afdækning Dato 12. august 2014 Rentemarkedet Markedskommentarer og prognose Kilde, afdækning Dato 12. august 2014 Rentemarkedet DKK siden august og fremover 2.5 2 1.5 1 0.5 August 2013 NU Vores forventning til renteniveauet om 1 år

Læs mere

Umiddelbare kommentarer til Erhvervsministerens redegørelse vedr. CIBOR 27/9-2012 Krull, Lars

Umiddelbare kommentarer til Erhvervsministerens redegørelse vedr. CIBOR 27/9-2012 Krull, Lars Aalborg Universitet Umiddelbare kommentarer til Erhvervsministerens redegørelse vedr. CIBOR 27/9-2012 Krull, Lars Publication date: 2012 Document Version Pre-print (ofte en tidlig version) Link to publication

Læs mere

Aalborg Universitet. Banker i Danmark pr. 22/3-2012 Krull, Lars. Publication date: 2012. Document Version Pre-print (ofte en tidlig version)

Aalborg Universitet. Banker i Danmark pr. 22/3-2012 Krull, Lars. Publication date: 2012. Document Version Pre-print (ofte en tidlig version) Aalborg Universitet Banker i Danmark pr. 22/3-2012 Krull, Lars Publication date: 2012 Document Version Pre-print (ofte en tidlig version) Link to publication from Aalborg University Citation for published

Læs mere

Lord Rayleigh (1842-1919, born John William Strutt) Density of Nitrogen

Lord Rayleigh (1842-1919, born John William Strutt) Density of Nitrogen Lord Rayleigh (1842-1919, born John William Strutt) Density of Nitrogen Nature 46, 512 (1892) I am much puzzled by some recent results as to the density of nitrogen, and shall be obliged if any of your

Læs mere

Byg din informationsarkitektur ud fra en velafprøvet forståelsesramme The Open Group Architecture Framework (TOGAF)

Byg din informationsarkitektur ud fra en velafprøvet forståelsesramme The Open Group Architecture Framework (TOGAF) Byg din informationsarkitektur ud fra en velafprøvet forståelsesramme The Open Group Framework (TOGAF) Otto Madsen Director of Enterprise Agenda TOGAF og informationsarkitektur på 30 min 1. Introduktion

Læs mere

Trolling Master Bornholm 2013

Trolling Master Bornholm 2013 Trolling Master Bornholm 2013 (English version further down) Tilmeldingerne til 2013 I dag nåede vi op på 77 tilmeldte både. Det er lidt lavere end samme tidspunkt sidste år. Til gengæld er det glædeligt,

Læs mere

Transformering af OIOXML til OIOUBL og OIOUBL til OIOXML

Transformering af OIOXML til OIOUBL og OIOUBL til OIOXML Microsoft Development Center Copenhagen, July 2010 OIOXML / OIOUBL Microsoft Dynamics C5 Transformering af OIOXML til OIOUBL og OIOUBL til OIOXML Indledning Indledning... 3 Anvendelse af værktøjet... 3

Læs mere

Teknisk rapport 06-02 Dansk vejr siden 1874 - måned for måned med temperatur, nedbør og soltimer samt beskrivelser af vejret with English translations

Teknisk rapport 06-02 Dansk vejr siden 1874 - måned for måned med temperatur, nedbør og soltimer samt beskrivelser af vejret with English translations Dansk vejr siden 1874 - måned for måned med temperatur, nedbør og soltimer samt beskrivelser af vejret with English translations John Cappelen og Bent Vraae Jørgensen København 2006 www.dmi.dk/dmi/tr06-02

Læs mere

Afbestillingsforsikring

Afbestillingsforsikring Afbestillingsforsikring Sygdomsafbestillingsforsikring ved akut sygdom, ulykke. Da afbestilling på grund af akut sygdom, ulykke m.m. ikke fritager deltagerne for betaling, kan det anbefales, at der tegnes

Læs mere

OSAS CPAP behandling Hvor meget er nok? Ole Hilberg Lungemedicinsk afdeling Århus Universitetshospital

OSAS CPAP behandling Hvor meget er nok? Ole Hilberg Lungemedicinsk afdeling Århus Universitetshospital OSAS CPAP behandling Hvor meget er nok? Ole Hilberg Lungemedicinsk afdeling Århus Universitetshospital Evolutionen Adherence - historie Hippokrates tid: Effekten af diverse miksturer bliver noteret! 1979:

Læs mere

Arbitration in Denmark

Arbitration in Denmark Arbitration in Denmark Steffen Pihlblad Christian Lundblad Claus Søgaard-Christensen DJØF PUBLISHING Arbitration in Denmark Eds. Grith Skovgaard Ølykke Carina Risvig Hansen Steffen Pihlblad, Christina

Læs mere

DGF møde, 28.11.2013 i Odense DS 1537 Jordankre Prøvning. Disposition

DGF møde, 28.11.2013 i Odense DS 1537 Jordankre Prøvning. Disposition DGF møde, 28.11.2013 i Odense DS 1537 Jordankre Prøvning Disposition Udførelse af jordankre: DS/EN 1537:2013 (indført 29/7 2013... ikke længere ny) Scope Bond type and compression type anchors Formål med

Læs mere

Trolling Master Bornholm 2013

Trolling Master Bornholm 2013 Trolling Master Bornholm 2013 (English version further down) Tilmeldingen åbner om to uger Mandag den 3. december kl. 8.00 åbner tilmeldingen til Trolling Master Bornholm 2013. Vi har flere tilmeldinger

Læs mere

Bilag 2 og 3 og værktøjer

Bilag 2 og 3 og værktøjer Bilag 2 og 3 og værktøjer Lars Erik Storgaard Geodatastyrelsen, laers@gst.dk Program for workshop Geodatastyrelsen Formål hvorfor workshop? Kvalificering af listen over myndigheder Temakammerater Opmærksomhed

Læs mere

CLAIMFORM ILLNESS/CONDITION

CLAIMFORM ILLNESS/CONDITION CLAIMFORM ILLNESS/CONDITION HEALTH INSURANCE - PSYCHOLOGIST Danica Pension Parallelvej 17 DK-2800 Kgs. Lyngby Denmark Telephone +45 70 11 25 25 Policy Name CPR. Address Tel. Mobile To be filled in by the

Læs mere

Læs venligst Beboer information om projekt vandskade - sikring i 2015/2016

Læs venligst Beboer information om projekt vandskade - sikring i 2015/2016 Læs venligst Beboer information om projekt vandskade - sikring i 2015/2016 Vi er nødsaget til at få adgang til din lejlighed!! Hvis Kridahl (VVS firma) har bedt om adgang til din/jeres lejlighed og nøgler,

Læs mere

Revisionsmæssige udfordringer med digitale årsrapporter 31. marts 2011

Revisionsmæssige udfordringer med digitale årsrapporter 31. marts 2011 pwc.dk Revisionsmæssige udfordringer med digitale årsrapporter V/ Lars Engelund Revisor som indsender Revisors ansvar udvides som udgangspunkt ikke i forbindelse med indførelse af obligatorisk digital

Læs mere

Department meeting, 31 October 2012

Department meeting, 31 October 2012 Department meeting, 31 October 2012 Introduction and presentation of programme (by CT) Presentation and discussion of budget/fc 3 2012 and budget 2013 (by Martha Berdiin, Head of Finance, BSS) Presentation

Læs mere

Microsoft Dynamics C5. Nyheder Kreditorbetalinger

Microsoft Dynamics C5. Nyheder Kreditorbetalinger Microsoft Dynamics C5 Nyheder Kreditorbetalinger INDHOLDSFORTEGNELSE Indledning... 3 Uddybning af ændringer... 4 Forbedring vedr. betalings-id er... 4 Ændringer i betalingsmåder (kreditorbetalinger)...

Læs mere

Modtagelse af svært tilskadekomne.

Modtagelse af svært tilskadekomne. Modtagelse af svært tilskadekomne. Siden 1996 har vi på Odense Universitetshospital haft en særlig registrering af svært tilskadekomne, både fra trafikuheld og fra øvrige ulykker. Disse registreringer

Læs mere

Citation for published version (APA): Kirkeskov, J. (2012). Mangelfuld radonsikring kan koste dyrt. Byggeriet, 10(2), 32-32.

Citation for published version (APA): Kirkeskov, J. (2012). Mangelfuld radonsikring kan koste dyrt. Byggeriet, 10(2), 32-32. Aalborg Universitet Mangelfuld radonsikring kan koste dyrt Kirkeskov, Jesper Published in: Byggeriet Publication date: 2012 Document Version Forfatters version (ofte kendt som postprint) Link to publication

Læs mere

Backup Applikation. Microsoft Dynamics C5 Version 2008. Sikkerhedskopiering

Backup Applikation. Microsoft Dynamics C5 Version 2008. Sikkerhedskopiering Backup Applikation Microsoft Dynamics C5 Version 2008 Sikkerhedskopiering Indhold Sikkerhedskopiering... 3 Hvad bliver sikkerhedskopieret... 3 Microsoft Dynamics C5 Native database... 3 Microsoft SQL Server

Læs mere

LANDSCAPE SPRAWL. Marie Markman, billedkunstner, cand.hort.arch., ph.d.

LANDSCAPE SPRAWL. Marie Markman, billedkunstner, cand.hort.arch., ph.d. LANDSCAPE SPRAWL Marie Markman, billedkunstner, cand.hort.arch., ph.d. LANDSKABSSPREDNING Marie Markman, billedkunstner, cand.hort.arch., ph.d. I Center for Strategisk Byforskning har vi de sidste 10 år

Læs mere

Translation and Cross-Cultural Adaptation of the Danish Version of the Hip Dysfunction and Osteoarthritis Outcome Score 2.0 (HOOS 2.

Translation and Cross-Cultural Adaptation of the Danish Version of the Hip Dysfunction and Osteoarthritis Outcome Score 2.0 (HOOS 2. Translation and Cross-Cultural Adaptation of the Danish Version of the Hip Dysfunction and Osteoarthritis Outcome Score 2.0 (HOOS 2.0) Nina Beyer 1, Kristian Thorborg 2, Anders Vinther 3. 1 Department

Læs mere

Som mentalt og moralsk problem

Som mentalt og moralsk problem Rasmus Vincentz 'Klimaproblemerne - hvad rager det mig?' Rasmus Vincentz - November 2010 - Som mentalt og moralsk problem Som problem for vores videnskablige verdensbillede Som problem med økonomisk system

Læs mere

Nyhedsbrev løn. Microsoft Dynamics C5 2012 Service pack 1 Hotfix 5 & 2010 Service pack 2 Hotfix 3. Ferie 2014

Nyhedsbrev løn. Microsoft Dynamics C5 2012 Service pack 1 Hotfix 5 & 2010 Service pack 2 Hotfix 3. Ferie 2014 Microsoft Dynamics C5 2012 Service pack 1 Hotfix 5 & 2010 Service pack 2 Hotfix 3 Ferie 2014 Marts 2014 Contents Overførsel af ferieoplysninger pr. 01/05-2014 3 Overførsel af feriepenge på fratrådte funktionærer

Læs mere

Application form - au pair (please use block capial letters when filling in the form)

Application form - au pair (please use block capial letters when filling in the form) Application form - au pair (please use block capial letters when filling in the form) Au Pairs International Sixtusvej 15, DK-2300 Copenhagen S Tel: +45 3284 1002, Fax: +45 3284 3102 www.aupairsinternational.com,

Læs mere

PERSPECTIVES ON MARKETING OF GREEN ELECTRICITY:

PERSPECTIVES ON MARKETING OF GREEN ELECTRICITY: PERSPECTIVES ON MARKETING OF GREEN ELECTRICITY: MODELING CONSUMER ADOPTION, CHOICE BEHAVIOR AND CONSUMER SWITCHING By Yingkui Yang THESIS SUBMITTED IN PARTIAL FULFILLMENT OF THE REQUIREMENTS FOR THE DEGREE

Læs mere

Terese B. Thomsen 1.semester Formidling, projektarbejde og webdesign ITU DMD d. 02/11-2012

Terese B. Thomsen 1.semester Formidling, projektarbejde og webdesign ITU DMD d. 02/11-2012 Server side Programming Wedesign Forelæsning #8 Recap PHP 1. Development Concept Design Coding Testing 2. Social Media Sharing, Images, Videos, Location etc Integrates with your websites 3. Widgets extend

Læs mere

Implementering af evidensbaseret viden lederskab som bærende faktor

Implementering af evidensbaseret viden lederskab som bærende faktor Implementering af evidensbaseret viden lederskab som bærende faktor Bianca Albers Familie og Evidens Center Fokus for oplægget Evidens Ledelse Implementering Outcome Evidensbaseret vs. evidensinformeret

Læs mere

Skriveøvelse 2. Indledning. Emil Kirkegaard. Årskortnr. 20103300. Hold nr. 10

Skriveøvelse 2. Indledning. Emil Kirkegaard. Årskortnr. 20103300. Hold nr. 10 Navn: Emil Kirkegaard Årskortnr. 20103300 Hold nr. 10 Det stillede spørgsmål 1. Redegør for forholdet mellem det vellykkede liv (eudaimonia) og menneskelig dyd eller livsduelighed (areté) i bog 1 og bog

Læs mere

PRO PLAN s 5 trins Sundhedsguide. Din guide til at udføre PRO PLAN s enkle sundhedskontrol.

PRO PLAN s 5 trins Sundhedsguide. Din guide til at udføre PRO PLAN s enkle sundhedskontrol. PRO PLAN s 5 trins Sundhedsguide Din guide til at udføre PRO PLAN s enkle sundhedskontrol. Vores 5 trins Sundhedsguide er nøje udviklet af vores dyrlæger og fungerer parallelt med PRO PLAN s 5 løfter.

Læs mere

IMPLEMENTERING AV EUs GRUNNVANNSDIREKTIV Runar Mathisen, SFT. water.europa.eu. Slide 1

IMPLEMENTERING AV EUs GRUNNVANNSDIREKTIV Runar Mathisen, SFT. water.europa.eu. Slide 1 IMPLEMENTERING AV EUs GRUNNVANNSDIREKTIV Runar Mathisen, SFT water.europa.eu Slide 1 Vanndirektivet 2000/60/EC Art. 17.1: The European Parliament and the Council shall adopt specific measures to prevent

Læs mere

Virk.dk. A one-stop-shop for businesses. Peter Bay Kirkegaard, pbk@eogs.dk Special Advisor Danish Commerce and Companies Agency

Virk.dk. A one-stop-shop for businesses. Peter Bay Kirkegaard, pbk@eogs.dk Special Advisor Danish Commerce and Companies Agency Virk.dk A one-stop-shop for businesses Peter Bay Kirkegaard, pbk@eogs.dk Special Advisor Danish Commerce and Companies Agency Agenda Background Status Future 16-10-2007 2 Virk.dk 16-10-2007 3 Vision Political

Læs mere

2013 SP1. Konfiguration af koncernindblik. Configuration Guide

2013 SP1. Konfiguration af koncernindblik. Configuration Guide 2013 SP1 Konfiguration af koncernindblik Configuration Guide Intellectual Property Rights This document is the property of ScanJour. The data contained herein, in whole or in part, may not be duplicated,

Læs mere

Hvordan finder man en god skala vha. Raschmetoden? Svend Kreiner & Tine Nielsen

Hvordan finder man en god skala vha. Raschmetoden? Svend Kreiner & Tine Nielsen Hvordan finder man en god skala vha. Raschmetoden? Svend Kreiner & Tine Nielsen 1 Svaret: Man spørger en, der har forstand på det, som man gerne vil måle 2 Eksempel: Spiritualitet Peter A., Peter G. &

Læs mere

UDSKRIFT AF SØ- & HANDELSRETTENS DOMBOG DOM

UDSKRIFT AF SØ- & HANDELSRETTENS DOMBOG DOM UDSKRIFT AF SØ- & HANDELSRETTENS DOMBOG DOM Afsagt den 29. november 2013 T-9-13 1) DuPont Nutrition Biosciences ApS 2) Danisco US Inc. (Advokat Nicolai Lindgreen for begge) mod Novozymes A/S (Advokat Sture

Læs mere

Rentemarkedet. Markedskommentarer og prognose. Kilde, Renteafdækning fra februar Dato 3. marts 2015

Rentemarkedet. Markedskommentarer og prognose. Kilde, Renteafdækning fra februar Dato 3. marts 2015 Rentemarkedet Markedskommentarer og prognose Kilde, Renteafdækning fra februar Dato 3. marts 2015 Rentemarkedet DKK siden august og fremover 2.5 2 1.5 1 Marts 2014 Forventningen til renteniveauet om 1

Læs mere

EuroForm OCR-B Installation Guide

EuroForm OCR-B Installation Guide EuroForm OCR-B Installation Guide Dansk For HP LaserJet Printers Installation Guide NOTE The information contained in this document is subject to change without notice. EuroForm makes no warranty of any

Læs mere

Kvantitative og kvalitative metoder. Søren R. Frimodt-Møller, 19. oktober 2012

Kvantitative og kvalitative metoder. Søren R. Frimodt-Møller, 19. oktober 2012 Kvantitative og kvalitative metoder Søren R. Frimodt-Møller, 19. oktober 2012 Program 1. Forskningsspørgsmål 2. Kvantitative vs. kvalitative metoder 3. Eksempler på konkrete forskningsmetoder 4. Sampling-begrebet

Læs mere

Trolling Master Bornholm 2013

Trolling Master Bornholm 2013 Trolling Master Bornholm 2013 (English version further down) Tilmeldingerne til 2013 I dag nåede vi op på 85 tilmeldte både. Det er stadig lidt lavere end samme tidspunkt sidste år. Tilmeldingen er åben

Læs mere

Lithium Batterier til transport; perspektiver og status

Lithium Batterier til transport; perspektiver og status Lithium Batterier til transport; perspektiver og status Poul Norby Department of Energy Conversion and Storage Technical University of Denmark Norge: Mest solgte bil i: oktober 2013: Nissan Leaf september

Læs mere

Knee-extension strength or leg-press power after fast-track total knee arthroplasty: Which is better related to performance-based and selfreported

Knee-extension strength or leg-press power after fast-track total knee arthroplasty: Which is better related to performance-based and selfreported Knee-extension strength or leg-press power after fast-track total knee arthroplasty: Which is better related to performance-based and selfreported function? Peter K Aalund 1, Kristian Larsen 2,3, Torben

Læs mere

Microsoft Dynamics C5. Privat hotfix vedr. Timer indberettet i felt 200

Microsoft Dynamics C5. Privat hotfix vedr. Timer indberettet i felt 200 Microsoft Dynamics C5 Privat hotfix vedr. Timer indberettet i felt 200 INDHOLDSFORTEGNELSE En forløbelig afklaring... 3 Tilpasning af lønopsætningen... 3 Rettelser til kommafil... 3 Backup af lønopsætningen...

Læs mere

Samlevejledning til tremmeseng 70 x 140 Assembly instruction for cot 70 x 140

Samlevejledning til tremmeseng 70 x 140 Assembly instruction for cot 70 x 140 Samlevejledning til tremmeseng 70 x 140 Assembly instruction for cot 70 x 140 Læs vejledningen godt igennem før du begynder. Read the assembly instruction carefully before you start. OLIVER FURNITURE /

Læs mere

Use and users of Complementary and Alternative Medicine among people with Multiple Sclerosis in Denmark

Use and users of Complementary and Alternative Medicine among people with Multiple Sclerosis in Denmark F A C U L T Y O F H E A L T H A N D M E D I C A L S C I E N C E S U N I V E R S I T Y O F C O P E N H A G E N PhD thesis Lasse Skovgaard Use and users of Complementary and Alternative Medicine among people

Læs mere

QUICK START Updated: 18. Febr. 2014

QUICK START Updated: 18. Febr. 2014 QUICK START Updated: 18. Febr. 2014 For at komme hurtigt og godt igang med dine nye Webstech produkter, anbefales at du downloader den senest opdaterede QuickStart fra vores hjemmeside: In order to get

Læs mere

Microsoft Dynamics C5 2012 Service pack 2. Vejledning i forbindelse med ændring af Momsloven pr. 1.7.2014

Microsoft Dynamics C5 2012 Service pack 2. Vejledning i forbindelse med ændring af Momsloven pr. 1.7.2014 Vejledning i forbindelse med ændring af Momsloven pr. 1.7.2014 Microsoft Dynamics C5 2012 Service pack 2 Juni 2014 Indholdsfortegnelse Introduktion 3 Opsætning i C5 3 Som sælger: 3 Som køber: 6 OIOUBL

Læs mere

Get Instant Access to ebook Udleveret PDF at Our Huge Library UDLEVERET PDF. ==> Download: UDLEVERET PDF

Get Instant Access to ebook Udleveret PDF at Our Huge Library UDLEVERET PDF. ==> Download: UDLEVERET PDF UDLEVERET PDF ==> Download: UDLEVERET PDF UDLEVERET PDF - Are you searching for Udleveret Books? Now, you will be happy that at this time Udleveret PDF is available at our online library. With our complete

Læs mere

Cookie direktivet. Hvordan skal kommunerne forholde sig til det? KL s arrangemenet d. 12. december 2012

Cookie direktivet. Hvordan skal kommunerne forholde sig til det? KL s arrangemenet d. 12. december 2012 Cookie direktivet Hvordan skal kommunerne forholde sig til det? KL s arrangemenet d. 12. december 2012 Af specialkonsulent Karen Gjølbo og fuldmægtig Vibeke Hansen Program Kort status på gennemførelsen

Læs mere

Selvmordsforsøg og selvmord i Danmark set i lyset af brug af internet

Selvmordsforsøg og selvmord i Danmark set i lyset af brug af internet 1 Bilag Selvmordsforsøg og selvmord i Danmark set i lyset af brug af internet Jensen, Børge og Zøllner, Lilian 1. Indledning Internettet rummer store muligheder for indhentning af information om alle livets

Læs mere

WINDCHILL THE NEXT STEPS

WINDCHILL THE NEXT STEPS WINDCHILL THE NEXT STEPS PTC/user, 4. marts 2015 Jens Christian Jensen, Econocap Agenda Windchill the next steps Bliv opdateret og inspireret til at se hvor Windchill kan hjælpe dig med andet end blot

Læs mere

EU vedtager et nyt program, som med 55 millioner EUR skal give børn større sikkerhed på internettet

EU vedtager et nyt program, som med 55 millioner EUR skal give børn større sikkerhed på internettet IP/8/899 Bruxelles, den 9 december 8 EU vedtager et nyt program, som med millioner EUR skal give børn større sikkerhed på internettet EU får et nyt program for forbedring af sikkerheden på internettet

Læs mere

Hvordan går det danske patienter med testis cancer?

Hvordan går det danske patienter med testis cancer? Hvordan går det danske patienter med testis cancer? Landsdækkende database for patienter med germinalcelle tumorer (GCC) Databasen dækker patienter behandlet i perioden 1984-2007 Mere end 230 variable

Læs mere

Microsoft Dynamics C5. Nyheder i 2012 Hotfix 001 Version 4.4.00.001

Microsoft Dynamics C5. Nyheder i 2012 Hotfix 001 Version 4.4.00.001 Microsoft Dynamics C5 Nyheder i 2012 Hotfix 001 Version 4.4.00.001 INDHOLDSFORTEGNELSE Anvendelse af aktionslister... 3 Kopiering af aktionslister... 4 Aktionsliste oversigt... 4 XML Udbakke... 5 Microsoft

Læs mere

ÅRSREGNSKAB 2009. Pressemøde. Peter Straarup. Ordførende direktør. Tonny Thierry Andersen. Koncernøkonomidirektør. 4. februar 2010

ÅRSREGNSKAB 2009. Pressemøde. Peter Straarup. Ordførende direktør. Tonny Thierry Andersen. Koncernøkonomidirektør. 4. februar 2010 ÅRSREGNSKAB 2009 Pressemøde 4. februar 2010 Peter Straarup Ordførende direktør Tonny Thierry Andersen Koncernøkonomidirektør Årets resultat 2009: Overskud trods den største realøkonomiske tilbagegang i

Læs mere

Factsheet. Microsoft Dynamics C5 Version 2008. eindkomst

Factsheet. Microsoft Dynamics C5 Version 2008. eindkomst Factsheet Microsoft Dynamics C5 Version 2008 eindkomst Indholdsfortegnelse Indledning... 3 Opsætning inden ibrugtagning... 3 Dan fil til eindkomst... 4 2 FACTSHEET EINDKOMST FOR MICROSOFT DYNAMICS C5 VERSION

Læs mere

BILAG III ÆNDRINGER TIL RELEVANTE AFSNIT AF PRODUKTRESUME, ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

BILAG III ÆNDRINGER TIL RELEVANTE AFSNIT AF PRODUKTRESUME, ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL BILAG III ÆNDRINGER TIL RELEVANTE AFSNIT AF PRODUKTRESUME, ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL Note: Produktresume og indlægsseddel vil muligvis blive ændret efterfølgende af den nationale myndighed, evt. i

Læs mere

Bornholms Regionskommune Rapportering

Bornholms Regionskommune Rapportering Bornholms Regionskommune Rapportering Materialet er udarbejdet til Bornholms Regionskommune og bedes behandlet fortroligt Rapporten er udarbejdet den 12. august 2014. Dealer Pernille Linnerup Kristensen

Læs mere