Godkendelse af produktionslokaler og genetisk modificerede cellekulturer til fremstilling af human FVIII og human VWF på CMC Biologics A/S, Søborg

Transkript

1 CMC Biologics A/S Vandtårnsvej 83B 2860 Søborg Pesticider og Genteknologi J.nr. MST Ref. fwb/asj Den 16. juli 2014 Godkendelse af produktionslokaler og genetisk modificerede cellekulturer til fremstilling af human FVIII og human VWF på CMC Biologics A/S, Søborg Miljøstyrelsen godkender hermed lokaler til produktion med genetisk modificerede cellekulturer samt af produktionsprojektet CSL 627, hvor der fremstilles human FVIII og human VWF ved hjælp af en genetisk modificeret CHO-cellekultur. Miljøstyrelsens afgørelse Godkendelsen omfatter de produktionslokaler, der er nævnt i bilag A. Denne afgørelse meddeles ifølge 8, stk. 1, i lov om miljø og genteknologi 1 og 3, stk. 3, i bekendtgørelsen om indesluttet anvendelse 2 og omfatter alene forhold, der er omfattet af godkendelse efter genteknologiloven. Der er således ikke taget stilling til andre relevante tilladelser i henhold til miljøbeskyttelsesloven eller anden lovgivning. Afgørelsen meddeles på følgende vilkår: 1. Produktionsanlægget til fremstilling af human FVIII og human VWF ved hjælp af en genetisk modificeret CHO-cellekultur ligger hos CMC Biologics A/S, Vandtårnsvej 83B, 2860 Søborg. 2. Den samlede godkendelse af produktionsorganismen og produktionen klassificeres i klasse 1, jf. bilag 2 i bekendtgørelsen om indesluttet anvendelse. 3. Anvendelse, indretning og drift 3.1 Til produktionen må kun anvendes genetisk modificerede produktionsorganismer, der er beskrevet i ansøgningen, eller som fremgår af senere anmeldelser. 1 Se lovbekendtgørelse nr. 869 af 26. juni 2010 med senere ændringer 2 Bekendtgørelse nr. 225 af 19 marts 2009 om godkendelse af produktion med genetisk modificerede mikroorganismer Miljøstyrelsen Strandgade København K Tlf CVR EAN (drift) (tilskud) mst@mst.dk

2 4. Sikkerhedsforanstaltninger 4.1 Produktionen og apparaturet skal indrettes, anvendes og vedligeholdes på en hensigtsmæssig måde, så spild og udslip forebygges. 4.2 Spildevand fra produktionen skal ledes til inaktivering i killanlæg. Inaktiveringen skal ske ved batchkogning ved mindst 121 o C i 20 minutter. 4.3 Fast affald, der indeholder eller kan indeholde levende genetisk modificerede produktionsorganismer agenser skal indpakkes og bortskaffes til aflåste og indhegnede containerne, mærket GMO1 Risiko affald. Indholdet af disse containere skal destrueres som klinisk risikoaffald. 4.4 Der skal være monteret filtre på procesafkast, som kan hindre udledning af produktionsorganismer med afkastluften. 5. Tilsyn 5.1 Miljøstyrelsen fører tilsyn med, at virksomheden overholder vilkårene i denne afgørelse og med, at produktionen foregår på en hensigtsmæssig måde. 5.2 Tilsynsmyndigheden kan bestemme, at virksomheden skal udføre eller lade udføre kontrolmålinger for indholdet af produktionsorganismer i procesafkast, spildevand og affald. 5.3 Alle udgifter til de i vilkår 5.2 og nævnte målinger og øvrige kontrolforanstaltninger afholdes af virksomheden. 6. Virksomhedens egenkontrol 6.1 Virksomheden skal løbende registrere temperaturen og holdetiden for spildevandsinaktiveringen i killanlægget med henblik på at dokumentere en effektiv inaktivering af produktionscellerne. 6.2 Virksomheden skal hvert halve år kontrollere killanlæggets drabseffekt ved en biologisk kontrol af det inaktiverede spildevand. Resultatet skal indføres i logbogen. 6.3 Virksomheden skal registrere egenkontrol og driftsuheld. Registreringerne skal indeholde resultaterne af egenkontrollen jf. vilkår 6.1, og en beskrivelse af foretagne afhjælpende foranstaltninger. Registreringerne skal være tilgængelige for tilsynsmyndigheden i 5 år. 6.4 Virksomheden skal hvert halve år foretage kontrol og registrering af killanlæggets temperaturfølere. 7. Tidsbegrænsning 7.1 Godkendelsen gælder indtil den 17. juli Klagevejledning Denne afgørelse kan påklages til Natur- og Miljøklagenævnet, jf. 34 i lov om miljø og genteknologi. 2

3 Klage til nævnet indgives skriftligt til Miljøstyrelsen ved anvendelse af digital selvbetjening, jf. dog 18 b, stk. 2-4, i lov om Natur- og Miljøklagenævnet 3. Efterfølgende kommunikation om klagesagen skal ske ved anvendelse af digital selvbetjening. Klagefristen er 4 uger fra den dag, afgørelsen er meddelt, jf. samme lovs 31. Ved annoncering regnes klagefristen fra annonceringsdatoen. Hvis klagefristen udløber på en lørdag, en søndag eller en helligdag, forlænges klagefristen til den følgende hverdag. Afgørelsen bekendtgøres ved elektronisk annoncering den 16. juli En klage anses for indgivet, når den er tilgængelig for myndigheden. CMC Biologics A/S kan under iagttagelse af de fastsatte vilkår udnytte godkendelsen fra datoen for afgørelsen. Retsbeskyttelse Virksomhedens retsbeskyttelse efter 17 i lov om miljø og genteknologi medfører, at godkendelsesmyndigheden i indtil 4 år efter afgørelsen er truffet, kun kan give påbud eller forbud, hvis der er fremkommet nye oplysninger om de genetisk modificerede cellers skadelige virkning, eller de genetisk modificerede celler medfører uønskede virkninger på miljø, natur eller sundhed, der ikke kunne forudses, da godkendelsen blev givet, eller påvirkningen af miljø, natur eller sundhed i øvrigt går ud over det, som blev lagt til grund ved godkendelsen. Ændring i produktionsanlæggets indretning og drift Miljøstyrelsen har truffet denne afgørelse på baggrund af virksomhedens beskrivelse af indretning af og produktion i de godkendte lokaler. CMC Biologics A/S skal forudgående underrette godkendelsesmyndigheden om væsentlige ændringer i anlæggets indretning og drift samt udvidelser af produktionen. Godkendelsesmyndigheden tager derefter stilling til, om ændringen eller tilføjelsen kræver fornyet godkendelse, jf. 15, stk. 2, i loven. Produktionsaktiviteter med genetisk modificerede produktionsorganismer er nævnt under punkt J 208 på bilag 2 i Miljøministeriets bekendtgørelse nr af 20. december 2012 om godkendelse af listevirksomhed med senere ændringer. Produktionen skal derfor også godkendes efter reglerne i kapitel 5 i miljøbeskyttelsesloven. Miljøstyrelsen har med afgørelse af 20. marts 2014 meddelt denne godkendelse. Redegørelse for sagen CMC Biologics A/S har med ansøgning af 26. maj 2014 anmodet Miljøstyrelsen om godkendelse til anvendelse af den ovennævnte genetisk modificeret cellekultur til fremstilling af human FVIII og human VWF i virksomhedens laboratorier og storskalaudstyr på Vandtårnsvej 83B, 2860 Søborg. Virksomheden har efterfølgende den 1. juli 2014 fremsendt redigerede oplysninger om vært, donor og produktionsorganismen samt et resume af risikovurderingen til 3 Lovbekendtgørelse nr. 736 af 14. juni 2013 med senere ændringer 3

4 brug for afgørelsen. Miljøstyrelsen har foretaget en besigtigelse af lokalerne den 26. juni Virksomhedens oplysninger CMC Biologics A/S er en CMO-virksomhed (Contract Manufacturing Organisation), der beskæftiger sig med forskning og udvikling af lægemidler på kontraktbasis for kunder, som typisk er forskningsbaserede medicinalfirmaer. I starten var virksomheden godkendt af Lægemiddelstyrelsen til at udvikle proteiner til medicinske forsøg i fase I og II. Dette blev i løbet af få år udvidet til også at omfatte fase III og egentlig produktion. Virksomheden har dog indtil 2014 ikke produceret materiale til salg. Medio 2014 gik virksomheden fra udelukkende at fremstille materiale til prækliniske og kliniske forsøg i pilotanlæg til at anvende de samme anlæg til produktion af materiale med henblik på kommercielt salg. Produktionsanlægget består af fire proceslinjer, én til mikrobielle processer og tre til mammale processer. Hovedprincipperne i de enkelte procestrin er: Podning Opformering/fermentering Grovrensning (Recovery) Finrensning Udgangsmaterialet for processerne er mikroorganismer eller mammale celler, der opbevares i en cellebank. Fremstillingen foregår på basis af genmodificerede organismer, GMO klasse 1, og ikke-genmodificerede organismer, biologisk agens klasse 1. Faciliteterne er indrettet i henhold til de respektive myndigheders krav om indeslutning, således at der ikke er risiko for, at organismer kommer ud i det omgivende miljø. Virksomheden er indrettet til at fremstille forskellige produkter, eksempelvis: Monoklonale Antistoffer eller afledte former af disse Denne type produkter blokerer virkningen af visse stoffer eller hindrer vækst af visse celletyper eller andre sygdomskilder i kroppen ved meget selektivt at binde sig til dem. For eksempel kan visse kræftformer bekæmpes med Monoklonale Antistoffer. Koaguleringsfaktorer Ved blødersygdomme (hæmofili) mangler patienten en eller flere af de koaguleringsfaktorer, der får blod til at størkne. Disse faktorer kan fremstilles i dyreceller og hjælpe bløderpatienter med at få blodet til at størkne ligesom hos raske personer, så de ikke forbløder fra sår og andre læsioner. Hormoner eller enzymer Hormoner er små proteiner, som fungerer som signaler til celler rundt om i kroppen. For eksempel er væksthormon et signal fra centralnervesystemet til kroppens celler om at de skal vokse. Visse patienter mangler for eksempel væksthormon og kan have brug for at få det tilført som behandling af vækstproblemer. 4

5 Trods de varierende produkter er hovedprincipperne i produktionen de samme. Processerne foregår overordnet set på samme måde, men de enkelte trin og sammensætningen af råvarer, der anvendes, vil være specielt udviklet, afprøvet og dokumenteret for det enkelte produkt. Desuden afhænger høst- og recoverymetoderne meget af, om produktet er uden for cellerne, i væsken inde i cellerne, eller er udfældet inden i cellerne af produktionsorganismen. Som udgangspunkt er procesforløbene i den mikrobielle og de mammale proceslinjer ensartet opbygget. Den mammale del adskiller sig typisk fra den mikrobielle del ved at mængderne er mindre, cellevæksten er langsommere og produkterne er mere følsomme overfor for eksempel ph, temperatur og organiske solventer. Hovedprincipperne i de enkelte procestrin beskrives efterfølgende i kort form. Upstreamprocesser Podning Udgangsmaterialet for processerne er mikroorganismer eller mammale celler, der opbevares i en cellebank. Ved podningen opformeres materialet trinvis fra få celler i få milliliter til større beholdere med mange celler i op til et par liter. Opformering/fermentering Produktion af lægemidlerne foregår ved opformering af celler/mikroorganismer i lukkede beholdere (bioreaktorer/fermentorer), der i udstrakt grad er engangsbeholdere af plast. Til opformeringen anvendes flydende vækstmedier og næringsstoffer (primært sukker og gærekstrakt) og vitaminer, salte og luftarter. Alt spildevand fra upstreamprocesserne, der kan indeholde levende celler, ledes til inaktivering. Downstreamprocesser Grovrensning: Hvis produktet er i væsken uden for cellerne, filtreres eller centrifugeres cellerne fra og der arbejdes videre med væsken. Hvis produktet derimod er i væsken inde i cellerne (dette er typisk for visse bakterieceller som f. eks. E.coli) høstes og vaskes cellerne ved filtrering eller centrifugering, og væsken udenfor kasseres. Derefter åbnes cellerne, typisk ved homogenisering, og der arbejdes videre med celleindholdet. Finrensning: I finrensningen opkoncentreres og oprenses produktet. Finrensningen foregår ved en række processer. Der kan blandt andet anvendes kromatografisystemer, der pumper produktopløsninger og skiftende opløsninger gennem store kolonner fyldt med porøse resiner, der enten binder produktet eller forskellige slags urenheder. Der anvendes typisk mindst tre forskelligt virkende typer af kromatografi. Mellem rensningstrinene kan der forekomme ultrafiltrerings- og diafiltreringstrin, hvis en buffer skal skiftes eller produktet opkoncentreres. I en proces baseret på mammale celler, kan der forekomme virus i værtscellerne. Derfor indgår der i sådanne tilfælde forskellige trin til inaktivering af viruspartiklerne. 5

6 Produktionen foregår i batches med en typisk gennemløbstid på 10 dage for en bakteriebaseret proces dog op til 70 dage for en kontinuert mammal cellebaseret proces. Gennemløbstid regnes fra optøning af cellebank ampul til fyldning. Der er ikke særlige emissioner forbundet med start og afslutning på batch. Beskrivelse af de planlagte indeslutningsforanstaltninger og andre beskyttelsesforanstaltninger Fremstilling af produkterne er tilrettelagt således, at der ikke er nogen risiko for, at GMO eller biologiske agenser ved produktionen kommer ud i det omgivende miljø, hverken via luft, spildevand eller affald. Luftemission GMO og biologiske agenser findes alene i vandigt miljø i produktionen, hvorfor det er meget usandsynligt, at der vil ske udslip via luften. Der er HEPA filtre på alle relevante afkast. Spildevand Afløb fra CIP-systemer, der kan indeholde GMO-rester, ledes til inaktivering i killanlæg og ph-neutralisering før udledning til offentlig kloak. Afløb fra vaskemaskine i laboratoriet og pilotanlæg ledes til inaktivering i killanlæg og ph neutralisering før udledning til offentlig kloak. Der vil ikke kunne ske udslip til omgivelserne i væskeformigt miljø, idet der er etableret opsamling og inaktivering af processpildevand før udledning til offentlig kloak. Inaktiveringen følger en procedure, som sikrer 100 % kill ved korrekt kombination af tid og temperatur. Der kontrolleres for driftsforstyrrelser inden udledning. Fast affald Fast affald, der indeholder GMO eller biologiske agenser indpakkes og bortskaffes til aflåste og indhegnede containerne mærket GMO1 Risikoaffald, og destrueres efterfølgende som klinisk risikoaffald. Anvendte forebyggende foranstaltninger (sikkerhedsudstyr, alarmsystemer og indeslutningsmetoder) Alle kritiske anlæg er koblet til et centralt SCADA-system. Det centrale SCADAsystem varetager dataopsamling fra anlæggene og registrering af hændelser og alarmer. Der er CTS-anlæg til styring, regulering og overvågning af de bygningstekniske installationer i overensstemmelse med de amerikanske og europæiske GMP-krav. Produktion af lægemidler foregår under overholdelse af cgmp-regler (current Good Manufacturing Practice) - hvilket betyder krav til måden at producere på, primært for den del af anlægget, som har betydning for produktets kvalitet. GMP omfatter krav til anlæggets drift og til træning og uddannelse af personalet, til vedligeholdelse samt til dokumentation således at den højest mulige kvalitet af produktet sikres. Inden start af produktionen valideres produktionsanlægget. Ved valideringen sikres ved grundige og gentagne tests, at anlæggene er installeret og fungerer efter hensigten. Der er udarbejdet instruktioner til personalet, og medarbejderne skal være trænet og uddannet for at opnå kompetence til at udføre operationer i anlæg- 6

7 get. Der findes vedligeholdelsesprogrammer for anlægget og de forskellige reguleringer og instrumenter kalibreres efter et fastlagt program. Der etableres elektronisk overvågning af produktionen og i tilfælde af fejlfunktioner og uheld udløses alarmer. Som følge af, at produktionen foregår i væskefase og i lukkede systemer forventes der ikke, at kunne forekomme GMO i den ventilerede luft fra produktionen. Overførsel af væske fra en beholder til en anden sker ved brug af aseptiske koblinger, aseptisk svejsning eller i sikkerhedsbænke. Dermed hindres at væske med aktivt stof kan slippe ud i omgivelserne. Der kan enkelte steder være rester af aktivt stof, for eksempel i procesudstyr. Her sikrer en procedure, at en nedvaskning foretages inden udstyret åbnes, for at hindre mod udslip til rummet. Afkast fra bioreaktorer (celledyrknings og fermenteringstanke), samt killtank er af hensyn til GMO- og biologisk agens indeslutning etableret med absolutfiltre (sterilfiltre som åndefiltre), det vil sige at afkastluften sterilfiltreres inden afkast. Åben håndtering af GMO i forbindelse med podning og overførsel til små podebeholdere foregår i sikkerhedsbænke, hvor afkastluft filtreres via HEPA filtre. Procedurer og planer til kontrol med, at indeslutningsforanstaltningerne fortsat er effektive Fremstilling af produkterne er tilrettelagt således, at der ikke er nogen risiko for, at GMO eller biologiske agenser ved produktionen kommer ud i det omgivende miljø, hverken via luften, spildevand eller affald. Desuden vurderes risikoen for, at der sker udslip af de efterfølgende nævnte årsager som meget begrænset: Spild ved transport af aktivt stof o Startkultur (transport til produktionsområde, ampul (få ml)/pose) o Lækage i transport beholdere o Spild foranlediget af uheld med brud på beholdere til følge Spild under proces kan forekomme i forbindelse med: o Utætte samlinger o Ved adskillelse af samlinger o Utætte beholdere (poser) o Utæt procesudstyr Produktionen foregår i rum med kontrollerede afløb og med gulve, der er designet til at kunne opsamle det relevante volumen af et evt. spild Ethvert spild af proces materiale vil blive håndteret efter procedurerne, hvori størrelsen af spildet vurderes og aktionen relateres hertil. Herunder indgår instruktion for rengøring efter produktspild. I tilfælde af svigt i elektricitetsforsyningen nedlukkes produktionen i henhold til procedurer og forskrifter. Autoklaver vil stoppe i lukket tilstand. Killanlæg sikres mod udslip med afspærringsventiler, der lukker automatisk i forbindelse med spændingsudfald. Der anvendes nødgeneratorer til at opretholde driften af kritiske systemer, herunder kølerum og frysere. Det vil kræve en serie af uheld i flere forskellige systemer, hvis produktionsorganismerne, der anvendes på CMC, skulle kunne slippe ud til omgivelserne. Med 7

8 baggrund i ovennævnte forhold og foranstaltninger anses det for usandsynligt, at der kan ske emission af GMO eller biologiske agenser til omgivelserne. Såfremt der mod forventning skulle ske et udslip til det omgivende miljø, gælder følgende generelle betragtninger for de typer af GMO, der arbejdes med på CMC: I naturen vil de fleste af de for CMC relevante GMO organismer hurtigt blive inaktiveret og gå til grunde. Dyreceller kan ikke formere sig uden for de nøje kontrollerede miljøer, de normalt dyrkes i, og vil dø og nedbrydes i naturen. Bakterier og gær vil have vanskeligt ved at klare sig i naturen. De tilførte egenskaber påfører hver enkelt celle ekstra byrder i forhold til ikke-gmo celler. Disse byrder er for eksempel at reproducere et ekstra stykke arvemateriale ved hver celle deling og udtrykke et eller flere ekstra store proteinmolekyler under vækst, mens de i naturen skal kappes med tilpassede organismer uden de ekstra gener. De vil derfor i løbet af få generationer blive udkonkurreret og gå til grunde. Virksomheden har udarbejdet en række SOPs (standard operation procedures), der bl.a. har det formål at styre virksomhedens miljø- og arbejdsmiljøforhold herunder også i relation til GMO. Virksomhedens oplysninger om donor, vært og produktionsorganisme Recipientorganisme: CHO - Cricetulus griseus (Chinese Hamster) Ovary cell line DG44 Donororganisme: Homo sapiens Inserted gene sequences: Both vectors described below have been integrated into the host cell genome. The inserted gene sequences of interest are encoding 1. Human coagulation factor VIII (FVIII) 2. Human von Willebrandt factor (VWF) Vector: Two expression vectors have been transfected subsequently. The basic vector of both is a standard cloning vector named pbluescript SK II (Stratagene, La Jolla, CA) The final FVIII vector has the following features: CMV immediate early enhancer/promoter, human FVIII cdna coding sequence, bgh polya site, double core of chicken ß-globin insulator, SV40 promoter, DHFR gene, SV40 polya site, origin of replication, ampicillin resistance The final VWF vector has the following features: CMV immediate early enhancer/promoter, human VWF cdna coding sequence, bgh polya site, double core of chicken ß-globin insulator, SV40 promoter, DHFR gene, SV40 polya site, Hygromycin B resistance, origin of replication, ampicillin resistance Horizontal Gene Transfer of inserted genetic material: The inserted genes will not be able to transfer e.g. to intestinal bacteria as the resulting CHO cells do not contain conjugating plasmids.. 8

9 Production organism: The resulting production organism is a modified CHO cell line classified as a GMO class I organism. Resume af virksomhedens risikovurdering Summary of GMO Risk assessment for CSL 627 project The CSL627 project aims to produce active human factor VIII (FVIII) and human von Willebrand factor (VWF) for treatment of haemophilia. Both glycoproteins are expressed extracellullarly in a non-pathogenic, well characterized, genetically modified CHO (DG44) cell line in levels below 1 g/l. The genes of interest were integrated into the host cell line chromosome using individual vectors with wellknown features that do not pose harmful features to the environment or to human health. The Class I GMO cell line is handled in closed systems within a contained facility, and is unable to survive except in the carefully controlled environment inside the culture vessels and containers. The Cell line has been applied in approved lab scale as well as in large scale experiments in the same facility and equipment, where the manufacture of commercial product is planned to take place. Miljøstyrelsens verificering af virksomhedens vurdering og klassifikation Miljøstyrelsen finder at virksomhedens ansøgning af 26. maj 2014 er i overensstemmelse med 4, stk. 1, i bekendtgørelsen om indesluttet anvendelse, og at den indeholder de oplysninger, der er anført i bilag 5 del A og B. Ansøgningen indeholder oplysninger om produktionsområdets indretning og drift, herunder indeslutningsforanstaltninger, samt beskrivelse af den genetisk modificerede produktionsstamme. Virksomheden har endvidere udført en miljø-, natur- og sundhedsmæssig risikovurdering af produktionsaktiviteten i overensstemmelse med 3, stk. 1, i bekendtgørelsen om indesluttet anvendelse. Vurderingen er udført efter bekendtgørelsens procedurer for udarbejdelse af en risikovurdering og omfatter en samlet vurdering i forhold til produktionsaktivitetens omfang, karakter og det ydre miljø, jf. bekendtgørelsens bilag 3 om principper for risikovurdering. De fremsendte oplysninger beskriver produktionsforhold, indeslutningsforanstaltninger, og bortskaffelse af fast og flydende affald. Miljøstyrelsen har vurderet de enkelte trin i fremstillingsprocessen, herunder de indeslutningsforanstaltninger, virksomheden har etableret. Styrelsen vurderer, at virksomheden har udarbejdet procedurer og sikkerhedsanordninger der begrænser risikoen for spild og udslip af den genetisk modificerede produktionsorganisme. Miljøstyrelsen konkluderer, at produktionsaktiviteten følger de generelle principper for god mikrobiologisk produktionspraksis, og at indretningen og driften er i overensstemmelse med de indeslutnings- og beskyttelsesforanstaltninger, der er fastsat for produktionsaktiviteter i klasse 1, jf. bekendtgørelsens bilag 4 om generelle principper og relevante indeslutnings- og beskyttelsesforanstaltninger. 9

10 Virksomheden har ud fra risikovurderingen samt kriterierne for klassifikation af produktion med genetisk modificerede mikroorganismer i bekendtgørelsens bilag 3 klassificeret produktionen i klasse 1. Miljøstyrelsen kan verificere, at udarbejdelsen af risikovurderingen er i overensstemmelse med bekendtgørelsens bilag 2 og 3, og styrelsen finder, at risikovurderingen fører til en korrekt klassifikation af aktiviteten. Med venlig hilsen Finn Bech (Ingen underskrift sendt elektronisk) Kopi til: Sundhedsstyrelsen Danmarks Sportsfiskerforbund Danmarks Fiskeriforening Forbrugerrådet Arbejderbevægelsens Erhvervsråd Embedslægeinstitutionen Danmarks Naturfredningsforening Gladsaxe Kommune Arbejdstilsynet, Tilsyns Center 1 Natur- og Miljøklagenævnet Bilag 1 Rumliste Rumnummer Rumbetegnelse 0.A10 Mammalian Cell bank suite 0.A11 Mammalian Cell expansion suite 1.A09 CCII Cell Culture 1.A10 Inoculation Room 1.A11 CCI&II Recovery 1.A12 Inoculation Room 1.A13 CCI Cell Culture 1.K13 MiIV Recovery 1.L12.3 MiIV Inoculum Room 1.L13 MiIV Fermentation 1.M8 CCIII Upstream 1.L9.1 CCIII Cold room in 1.M8 1.M10 CCIII Inoculum Room 10