Hvilken rolle spiller HPV for udviklingen af kræft i hoved-halsområdet? - Og hvad betyder det for patienten

Transkript

1 Hvilken rolle spiller HPV for udviklingen af kræft i hoved-halsområdet? - Og hvad betyder det for patienten Christel B. Lajer overlæge PhD Christian Buchwald Professor dr. med Øre-næse-halskirurgisk Klinik Rigshospitalet, Københavns Universitet

2 The Copenhagen HPV and Head and Neck Cancer Group Lajer C., Garnæs E., Jensen D. H., Larsen C. G., Nielsen N. R., Avnstorp M. B., Kiss K., Therkildsen MH., Andersen L., Franzmann M., Filtenborg-Barnkob B., Friis-Hansen L., Cilius Nielsen F. 7, Specht L., Krüger Kjær S., Norrild B., von Buchwald C. Department of Otorhinolaryngology, Head and Neck Surgery and Audiology, Rigshospitalet, University of Copenhagen Department of Pathology, Rigshospitalet, University of Copenhagen Department of Genomic Medicine, Rigshospitalet, University of Copenhagen Department of Oncology Rigshospitalet, University of Copenhagen Department of Virus, Lifestyle and Genes, Danish Cancer Society Research Center, Denmark Department of Gynecology, Rigshospitalet, University of Copenhagen Institute of Cellular and Molecular Medicine, Panum Institute, University of Copenhagen Department of Pathology, Roskilde Sygehus, Hvidovre Hospital, Slagelse Sygehus, Herlev Hospital

3 Hoved/hals kræft (HNSCC) 6. hyppigste cancerform i verden. Ca nye tilfælde af hoved/hals cancer om året i Danmark 1/3 oral cancer, 1/3 pharynx cancer og 1/3 larynx cancer. 95% er planocellulære Tobak og alkohol er disponerende faktorer HPV? Overlevelse og behandling er primært afhængig af lokalisation og stadie. Baggrund

4 Tonsilcancer Baggrund

5 HPV i cervix og hoved/hals regionen HPV inficerer epithelialt væv i huden, den genitale mucosa samt mund, svælg og strube. Der findes over 120 forskellige HPV typer. HPV 6 og 11 er årsag til kondylomer i genital regionen og larynxpapillomer. HPV 16, 18, 31 og 45 er årsag til cervix cancer. HPV 16 (og HPV 18) er associeret til (Hoved/hals cancer) HHSCC. Baggrund

6 HPV Associationen til HNSCC blev først foreslået i 1983 af Syrjanen, men først fundet betydningsfuld inden for de sidste 10 år. Prævalensen af HPV16/18 in HNSCC varierer betydeligt i forskellige studier (0 93%), afhængig af lokalisation og detektionsmetode Stærkest association til oropharynx (tonsil og tungebasis). Hyppigste HPV type i HNSCC er HPV16 Baggrund

7 Hvorfor HPV i HNSCC? Incidensen af cancer i tonsiller og tungebasis er stigende Prævalensen af HPV relaterede tonsilcancere er stigende HPV positive adskiller sig fra HPV negative HNSCC epidemiologisk, klinisk, prognostisk og molekylært Skal de behandles anderledes? Kan vi forebygge HPV relaterede hoved/hals cancere med vaccine? Baggrund

8 100 bp DNA Ladder (NEB) 3vs 4vs 5vs 6vs 7vs 8vs 20vs 100 bp DNA Ladder (NEB) Negativ kontrol Positiv kontrol (HPV-16) 100 bp DNA Ladder (NEB) HPV detektion Polymerase chain reaction: påviser virus DNA 450 bp p16 Immunohistokemi: Indirekte tegn på at virus er aktivt Detektion

9 Incidens af oro-pharynx cancer er stigende P16 positivitet steget fra 37% til 72% (666 tumorer) Lassen P et al. Radiother Oncol Jun;95(3): Canceregisteret Incidens

10 A high and increasing HPV prevalense in tonsillar cancers in Eastern Denmark, : the largest registry-based study to date Emilie Garnaes 1, Katalin Kiss 2, Luise Andersen 3, Marianne H. Therkildsen 2, Maria B. Franzmann 4, Bettina Filtenborg-Barnkob 5, Estrid Hoegdall 6, Lene Krenk 1, Michael Josiassen 1, Christel B. Lajer 1, Lena Specht 7, Kirsten Frederiksen 8, Lennart Friis-Hansen 9, Finn C. Nielsen 9, Susanne K. Kjaer 10, Bodil Norrild 11, Christian von Buchwald 1 Incidens

11 DAHANCA database: Tonsillar cancers, Eastern Denmark n=816 Tonsillar cancers also registered in the Danish Pathology Data Bank n=778 Not registered in the Danish Pathology Data Bank n=38 Histological specimens not available Tonsillar cancers with available histological specimens n=712 n=66 Tumors with non-scc morphology at review Tonsillar cancers of squamous cell carcinoma morphology n= 675 n=37 Final study population, tonsillar cancers n=632 Tumors with DNA inadequate for amplification n=43

12 A high and increasing HPV prevalense in tonsillar cancers in Eastern Denmark, : the largest registry-based study to date 632 ud af 816 tonsil cancere fra Østdanmark undersøgt for HPV i en 10 års periode ( ). Alle tumorpræparater revurderet af patolog Testet for P16 og Virus DNA (PCR) Tumorerne blev klassificeret i henhold til om der var sikker lokalisation i tonsiller (specified) eller usikker lokalisation i oropharynx (unspecified) Incidens

13 Lokalisation i tonsillen har betydning for prevalensen Table 3. The association of HPV prevalence with origin and calendar time. Association of HPV prevalence with origin and calendar time Levels no. HPV prevalence OR (95% CI) p-value Non-specified TSCCs % 1.16 ( ) % 0.79 ( ) % 1 (ref.) - per year 0.99 ( ) 0.8 Specified TSCCs % 0.46 ( ) % 0.94 ( ) % 1 (ref.) - per year 1.1 ( ) HPV var tilstede i 58% (366/632) af prøverne Incidens

14 Incidensen i henhold til HPV status Incidens

15 Tungebasis Total number of base of tongue cancers in Eastern Denmark identified from DAHANCA (n = 263) Included (n=210) no. (%) p-value Year (44) (56) Gender Women 65 (31) 0.49 Men 145 (69) Age <60 years 99 (47) years 111 (53) HPV var tilstede i 52% (110/210) af prøverne Incidens

16 Incidens tungebasis cancer i henhold til HPV status Incidens

17 HPV stigning tonsil og tungebasis Incidens

18 Epidemiologi HPV+ HNSCC Debutalder ca. 10 år tidligere for HPV positive (mean55) Ingen relation til tobak og alkohol Svag korrelation til forbrug af marijuana. Hyppigere hos mænd Association til sexuelt mønster Hyppigere i højere socialklasser i forhold til HPV negative Epidemiologi

19 Hvordan smitter HPV? Sexuelt overført? Større risiko for oro-pharyngeal cancer hos kvinder med tidligere cervixcancer og vice versa. Større risiko for oro-pharyngeal cancer hos ægtefæller til tidligere cervixcancer. Risikoen for tonsilcancer er relateret til antallet af seksuelle partnere og antallet af oral sex partnere. Kys? Mor barn? Epidemiologi

20 Kliniske faktorer Få symptomer Lille T-site. Stort N-site Cystiske lymfeknude metastaser Ofte avanceret stadie Overlevelse ikke relateret til stadie Klinisk billede

21 Tonsil cancer HPV+/ HPV- HPV+ HPV- Navn (Sidehoved/fod) Titel/beskrivelse (Sidehoved/fod)

22 Prognose er uafhængig af behandlingsregime Fig 4. Overall survival of human papillomavirus (HPV) -positive patients as compared with HPV-negative patients according to treatment Oropharynx Licitra, L. et al. J Clin Oncol; 24: Copyright American Society of Clinical Oncology Prognose

23 Cervix cancer og HPV+ HH cancer Er det samme sygdom blot i 2 forskellige anatomiske lokalisationer? Er det de samme molekylære forandringer der er tilstede i HPV+ HH cancere og cervix cancere? Kan vi forebygge HPV+ HH cancere med vaccine? HPV+ HNSCC kontra cervix cancer

24 Fælles træk Tonsil krypter er dækket af et enkelt cellelag og er sammenlignelige med transformations-zonen i cervix Onkogene HPV typer (HPV16) Tumor celler har høj ekspression af de virale onkogener/onkoproteiner E6 &E7 samt af p16 Ligheder i gen- og mirna mønster. HNSCC contra cervix cancer

25 mirna profiler HPV+ / HPV- Ph.d projekt Christel Lajer Molekylære faktorer

26 HPV+ HNSCC ligner molekylært mere HPV+ cervix cancer end HPV- HNSCC is! 98 mirnas Cervix Cancer 23 mirnas 6 mirnas HPV+ HNSCC 21 mirnas 45miRNAs HPV- HNSCC 55 mirnas 68 mirnas

27 Forskelle Alle cervixcancere er forårsaget af HPV. HPV+ hoved/hals cancer er ikke forudgået af synlige forstadier. HPV+ hoved/hals cancer har ofte lille primær tumor og store cystiske lymfeknude metastaser. Incidensen af HPV+ hoved/hals cancer er meget højere hos mænd end kvinder. HPV+ hoved/hals cancer har bedre prognose end cervixcancer i avancerede stadier. HPV+ HNSCC kontra cervix cancer

28 Behandling Pharynx cancer behandles primært med strålebehandling I avancerede stadier gives 34 strålebehandlinger konkomitant med kemoterapi (Cisplatin) Skal kirurgi spille en større rolle? Behandling

29 Trans oral robot kirurgi Minimal invasiv kirurgi Lille morbiditet Tilsvarende behandlingsrespons -En mulig deintensificering for HPV associeret OPSCC i tidlige stadier

30 Perspektiv 1: Hjælp til at lokalisere primær tumor HPV+ (p16?)

31 Physical and flexible fiberoptic exam of naso-,oro-, hypopharynx and larynx, Ultrasonography Interpretation of FNA Udredning ukendt primær tumor Unsure/nondiagnostic cytology without suspicion of primary tumourr Suspicion of SCC metastasis with unknown primary Suspicion of non- SCC primary tumour Lymph node extirpation PET/CT Referral to other diagnostic workup Multidisciplinary team General Anesthesia: Pharyngo-laryngoscopy, esophagoscopy Bilateral tonsillectomy Adenoidectomy - Random biopsies nasopharynx and tongue Unknown Primary?

32 da Vinci robot kirurgi Diagnose Resektion af tungebasis i ukendte primær tumorer Behandling Radikal kirurgi Resektion of primær tumor i tonsilleje og tungebasis samt hals dissektion

33 Ukendt primær tumor og robotkirurgi 13 patienter behandlet Tungebasis resektion og uni- eller bilateral neck dissektion Behandling

34 7/13 patienter blev primær tumor identificeret i tungebasis. Alle de identificerede var HPV positive i både primær tumor og Lymfeknudemetastaser. # Alder Sex Neck Dissektion Primær tumor fundet? HPV- status lymfeknuder Histologi of primær tumor HPV-status i primær tumor Margin Tumor Size 1 ECS 1 51 M YES NO + YES 2 55 F NO YES + NKSCC + Close 0,9cm NO 3 60 M YES NO + NO 4 60 M YES YES + NKSCC + Close 1,3cm NO 5 59 F NO NO - YES 6 69 F NO YES + NKSCC + Close 2,2cm NO 7 52 M YES NO - NO 8 68 M YES YES + HSCC + Free 0,6cm NO 9 79 M YES NO - YES M YES YES + NKSCC + Free 0,4cm NO M NO YES + NKSCC + Close 1,8cm YES F YES YES + NKSCC + Free 0,9cm YES M YES NO - YES Behandling

35 Incidens på 2-5/ Aldersdebut for JORRP er 5.5 år Aldersdebut for AORRP er 41,6 år HPV type 6 og 11. Enkelte inficeret med multiple typer Smitte ved JORRP transplacentalt eller i selve fødselskanalen Smitte ved AORRP sker primært ved sexuel overførsel Larynxpapillomer Benigne HPV manifestationer

36 Larynxpapillomer Behandlingen er kirurgi (laser) Malign transformation i ca. 4% af tilfældene Klinisk remission ses i 43 % efter 1-2 indgreb Ved 57 % er der behov for gentagne operative indgreb Benigne HPV manifestationer

37 HPV i næsen og mundhulen Orale & nasale papillomer Benigne HPV manifestationer

38 Resumé HPV er associeret til benigne og maligne hoved/hals sygdomme. Incidensen og prævalensen af HPV relaterede hoved/hals cancere er stigende. HPV relateret hoved/hals cancer er primært en seksuelt overført sygdom. Epidemiologisk, klinisk, prognostisk og molekylært adskiller HPV positive hoved/hals cancere sig fra HPV negative. Behandlingen vil måske i fremtiden også være forskellig.

39 Vaccine til drenge Vaccine til drenge vil beskytte mod kondylomer Vaccine vil sandsynligvis beskytte mod anal cancer Vaccine vil sandsynligvis beskytte mod larynxpapillomer Vaccine vil sandsynligvis beskytte mod HPV+ hoved/hals cancer (oropharynxcancer) Vaccine

40 Perspektiver Målrettet behandling med forskelligt behandlingsregime afhængig af HPV status Kirurgi (TORS) af Oropharynx cancer? Studie opstart RH vedr.hpv i relation til vækstmønster af HPV-neg/HPV-pos

41 Tak for opmærksomheden!