Hvilke HPV tests siger evidensen, at vi skal anvende?

Transkript

1 Dansk Cytologiforenings Årsmøde Odense, 8. marts 2014 Hvilke HPV tests siger evidensen, at vi skal anvende? Elsebeth Lynge, Matejka Rebolj, Sarah Preisler, Ditte Ejegod, Carsten Rygaard og Jesper Bonde

2 Disclosure Elsebeth Lynge is part of the HORIZON study group. For this study Genomica, Hologic/Gen-Probe, Roche and Qiagen provided tests, instrumentation, and limited cofunding for laboratory material. Other expenditures for this study were provided by the Danish Strategic Research Council Elsebeth Lynge has been an unpaid advisor to Hologic/Gen-Probe and Norchip

3 Screening for livmoderhalskræft har virket Livmoderhalskræft er en dødelig sygdom Ved screening er det muligt at opdage forstadier til sygdommen Når forstadierne behandles undgår man kræft I Danmark har vi screenet siden midten af 1960 erne Og det har virket!

4 Men screening er en omfattende aktivitet Celleprøver (2012) Vævsprøver (2007) Behandlinger (2007) Kræfttilfælde 356 (2010) Kræfttilfælde 964 (1966) Døde 114 Døde 346 (1966) Resultatet af cytologi afhænger også i nogen grad af teknologien

5 CYTOLOGY % abnormal by technology y y Rask et al, 2013

6 CYTOLOGY % abnormal by technology Rask et al, 2013

7 BEGRÆNSNINGER i cytologi screeningen Dækningsgrad: 76% - HUSK ikke at forveksle med deltagelsesprocent, DKLS, 2012 Ikke-screenede bruger mindre tandlæge og praktiserende læge end deltagere, Kristensson et al, 2014 Ikke-screenede er højrisikogruppe, Dugué et al, % af kvinder med livmoderhalskræft har ikke været screenet indenfor de sidste 7.5 år, Dugué et al., 2012 For hvert sparet kræfttilfælde er 6-8 kvinder blevet behandlet for forstadier, Barken et al., % af abnorme/uegnede prøver ikke fulgt op til tiden, 5% for HSIL, DKLS, 2012

8 Nu ved vi mere om sygdommens årsager Infektion med højrisiko typer af Human Papillomavirus, HPV, er nødvendig Vi kan teste for tilstedeværelsen af dette virus, tests fra 1990 HPV vaccination beskytter dem, der ikke har haft infektion, 12 årige, vaccine fra 2006 Screening fortsat nødvendig

9 Sundhedsstyrelsen, 2012 HPV-testing vs cytology

10 Sundhedsstyrelsen, 2012 HPV-testing vs cytology

11 Sundhedsstyrelsen, 2012 HPV-testing vs cytology

12 Sundhedsstyrelsen, 2012 HPV-testing vs cytology

13 Cervical cancer in trial data, excl Finland Ronco et al, 2014

14 Cervical cancer in trial data, excl Finland Ronco et al, 2014

15 HPV-testing vs cytology Here is a problem: HPV+/cyt- will include more women than cyt+ RR: all 1.35; Cytology triage only 1.02 Ronco et la., 2014 Rebolj et al, 2011, Ronco et al, 2014 RR: 0.60, Ronco et al, 2014

16 Sundhedsstyrelsen, 2012 Som primær screenings metode anvendes i alderen år test for HPV DNA af materiale fra livmoderhals Udviklingen følges med henblik på at anvende test for HPV DNA som primær screeningsmetode fra 50 år

17 The HORIZON and CONTROL Study M Rebolj, S Preisler, D Ejegod, C Rygaard, E Lynge, J Bonde University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark Copenhagen University Hospital, Hvidovre, Denmark

18 HORIZON: Hvordan fungerer forskellige HPV- tests? Andel positive, reproducerbarhed, laboratorieomkostninger og personale CONTROL: De forskellige HPV tests sensitivitet og specificitet for svære forstadier til livmoderhalskræft

19 HORIZON sammenligning af fire High Throughput HPV DNA/RNA test systemer Nyeste tests og udstyr Alle kits og udstyr leveret gratis af firmaerne Firmaerne har investeret betydelig tid, energi og penge i projektet Vi har den fulde kontrol over publicering af resultater

20 HORIZON: Kvalitetsudviklingsprojekt 12,138 fortløbende prøver 10. juni august ,258 prøver tilfældigt udvalg Rest + 2ml SurePath >3.4 ml 5,064 prøver <3.4 ml LBC HC2 Aptima Cobas CLART Rest

21 HORIZON, test positivity All Samples Primary samples Follow samples years, Primary samples Number Cytology+ 7% 5% 20% 4% Cobas+ 27% 24% 43% 16% CLART+ 25% 23% 38% 16% HC2+ 20% 19% 32% 12% APTIMA+ 17% 15% 26% 9% After the first primary screening of women aged years with cobas or CLART, 4 times as many women would require follow-up as compared with the present cytology screening Rebolj et al., 2014

22 Danmark er et høj-risiko land %HPV-positiv i HORIZON og cervix cancer incidens Lynge et al., forthcoming

23 Horizon: The surprising variability in assay outcomes A Assay B C D More samples Rebolj et al., 2014

24 Agreement of positive results on all 4 assays Sum of all proportions: 100% (all women testing positive on at least one HPV assay) All combinations of positive tests for the four assays were observed Only about 1 in 3 (29%) of all HPV+ samples tested positive on all 4 assays Rebolj et al., 2014

25 HORIZON, agreement in positivity between 4 HPV-assays >1 pos 1 pos 2 pos 3 pos All 4 pos All women 100% 28% 16% 15% 41% 23-29y 100% 18% 17% 16% 49% 30-65y 100% 38% 16% 16% 30% 30-65y, primary 100% 40% 16% 16% 29% 30-65y, follow-up 30-65y, primary, normal 30-65y, primary, abnormal 100% 29% 18% 15% 38% 100% 44% 18% 16% 22% 100% 14% 4% 14& 68% Rebolj et al., 2014

26 HORIZON, agreement in positivity between 4 HPV-assays >1 pos 1 pos 2 pos 3 pos All 4 pos All women 100% 28% 16% 15% 41% 23-29y 100% 18% 17% 16% 49% 30-65y 100% 38% 16% 16% 30% 30-65y, primary 100% 40% 16% 16% 29% 30-65y, follow-up 30-65y, primary, normal 30-65y, primary, abnormal 100% 29% 18% 15% 38% 100% 44% 18% 16% 22% 100% 14% 4% 14& 68% Agreement between the HPV-tests is lowest in the very group where we want to implement HPV-screening Rebolj et al., 2014

27 HORIZON dilemma Triage with cytology does not solve the problem with the many HPV-test positive women Women with HPV+/cyt- tests have a higher risk of CIN2+ than HPV- women; therefore this group cannot be sent back to long-term interval, routine screening Scheduled retesting in 6-12 months is a burden for this relatively low risk group, where half of them would likely have tested negative had they been tested with another HPV-assay Rebolj et al., 2014

28 HORIZON publications, so far Disagreement between Human Papillomavirus Assays: An Unexpected Challenge for the Choice of an Assay in Primary Cervical Screening. Rebolj M, Preisler S, Ejegod DM, Rygaard C, Lynge E, Bonde J. PLoS One Jan 20;9(1):e doi: /journal.pone ecollection 2014 Jan 20. Prevalence of Human Papillomavirus infection in unselected SurePath samples using the APTIMA HPV mrna assay. Rebolj M, Preisler S, Ejegod DM, Bonde J, Rygaard C, Lynge E. J Mol Diagn Sep;15(5): doi: /j.jmoldx Epub 2013 Jul 1. Prevalence of human papillomavirus in 5,072 consecutive cervical SurePath samples evaluated with the Roche cobas HPV real-time PCR assay. Preisler S, Rebolj M, Untermann A, Ejegod DM, Lynge E, Rygaard C, Bonde J. PLoS One. 2013;8(3):e doi: /journal.pone Epub 2013 Mar 22. Patterns of cervical coinfection with multiple human papilloma virus types in a screening population in Denmark. Goldman B, Rebolj M, Rygaard C, Preisler S, Ejegod DM, Lynge E, Bonde J. Vaccine Mar 15;31(12): doi: /j.vaccine Epub 2013 Jan 10.

29 HORIZON: Hvordan fungerer forskellige HPV- tests? Andel positive, reproducerbarhed, laboratorieomkostninger og personale CONTROL: De forskellige HPV tests sensitivitet og specificitet for svære forstadier til livmoderhalskræft

30 CONTROL: Sensitivitet og specificitet af HPV og cytologi tests i screening for livmoderhalskræft HORIZON: Kvalitetsudviklingsprojekt LBC HC2 Aptima Cobas CLART Pos Udv Udv Udv Udv Rutine follow up Forsøg: Follow up af kvinder CONTROL: Diagnose af svære forstadier til livmoderhalskræft, CIN3+

31 Agreement in CIN 2 (incomplete data) Sum of all proportions: 100% (all women with a CIN2 that was HPV+ on at least one of the four assays) About 4 out of 5 (83%) CIN 2 tested positive on all four assays Rebolj et al., in preparation The remaining 1 in 5 (17%) CIN 2 were mostly positve on at least three assays

32 HORIZON, agreement in positivity between 4 HPV-tests >1 pos 1 pos 2 pos 3 pos All 4 pos All women 100% 28% 16% 15% 41% 23-29y 100% 18% 17% 16% 49% 30-65y 100% 38% 16% 16% 30% 30-65y, primary 100% 40% 16% 16% 29% 30-65y, follow-up 30-65y, primary, normal 30-65y, primary, abnormal 100% 29% 18% 15% 38% 100% 44% 18% 16% 22% 100% 14% 4% 14& 68% Rebolj et al., 2014

33 Two HPV-assays each missed a cancer Case Age at baseline (years) Cytology HC2 (rlu/co) Cobas (CT) CLART (genotype) APTIMA (s/co) 1 37 HSIL Positive (11.88) Positive (HPV 16: 28.6) Positive (HPV 16) Positive (13.90) 2 61 HSIL Positive (21.43) Positive (HPV 18: 39.5) Negative (HPV 70) Positive (0.84) 3 31 HSIL Positive (92.02) Negative* Positive (HPV 16) Positive (11.10) * CT β value: 28.9 Rebolj et al., in preparation

34 HORIZON and CONTROL dilemma preliminary All four HPV-assays have a relatively high sensitivity for CIN2+ and CIN3+ But the specificity is low A woman s fate of becoming false positive depends on what HPV-assay she was tested with New triage methods are being developed (methylation markers, genotyping, p16/ki67) But the problem with HPV+/triage- women will remain So the challenge is to find a way to reduce the positivity of the primary test

35 Rygaard/DKLS, 2014 HPV tests status februar 2014

36 Rygaard/DKLS, 2014 HPV tests status februar 2014

37 Indikator 6:HPV-test Specifikation: Infektion med onkogen human papillomavirus (HPV) er nødvendig for udvikling af livmoderhalskræft. Uddybende forklaring: Det anbefales kun at bruge en supplerende HPV-test ved diagnoserne ASCUS og LSIL. Indikationsområdet afhænger af den valgte HPV-test. Argumentation: En supplerende HPV-test kan kvalificere ASCUS-diagnosen (tidl. atypi) og LSILdiagnosen (afhængig af valgt HPV test), fordi sensitiviteten er højere og specificiteten er den samme som ved gentagen cytologi. Det er derfor et kvalitetskrav, at de pågældende kvinder i så høj grad som muligt for foretaget en supplerende HPV-test. Operationalisering: Udtræk fra Patologidatabankens Cyresmodul dækkende et årligt tidsinterval (f.eks til ). Celleprøver: T8X2** eller T8X3** fra kvinder >30 år på modtagedato. Der ekskluderes kvinder med én ASCUS diagnose inden for 2 år før modtagelsesdatoen af nuværende prøve, da kvinder der tidligere har fået en ASCUS diagnose henvises til gynækolog. Desuden må kvinden ikke være død eller flyttet ud af landet inden for opfølgningsperioden (270 dage). Tæller: Unikke CPR-numre inden for tidsperioden kombineret med ASCUS (M67014, M69711, M72125, M73005, M69700) og HPV- test (P33520, P33750, P33760, P33B30, P33B35, P33B36, FY5005, FY5006, FY5009, FY5010). HPV- test skal foreligge inden for 270 dage efter modtagedato af celleprøven. ASCUS diagnosen er stillet i en patologiafdeling, men den opfølgende HPV- test kan være fra enhver patologiafdeling eller en speciallægepraksis. Nævner: Unikke CPR-numre inden for tidsperioden kombineret med ASCUS (M67014, M69711, M72125, M73005, M69700).

38 Lynge et al., forthcoming Dobbelt udfordring Indføring af HPV-testning og screening af HPV-vaccinerede

39 Hvor er vi? Cytologi screening har virket forekomsten af livmoderhalskræft er faldet Det kunne godt virke bedre kvalitetssikring HPV-screening giver bedre beskyttelse mod kræft end cytologi-screening Men HPV-screening giver mange falsk positive test, som vi endnu ikke ved, hvad vi skal gøre ved Hvilke konkrete kvinder, der bliver falsk positive afhænger af hvilken HPV-test, der bruges Vi har nu en dobbelt udfordring, fordi vi har to ændringer på én gang: HPV-screening og screening af HPVvaccinerede

40 Thank you for your attention Copenhagen Old Municipality Hospital, now part of University of Copenhagen