35 Pædiatrisk onkologi

Transkript

1 35 Pædiatrisk onkologi Kjeld Schmiegelow, Catherine Rechnitzer og Henrik Carstensen Leukæmier og lymfomer 464 Akut lymfoblastær leukæmi 467 Non-Hodgkin lymfom 467 Myelodysplastisk syndrom 467 Akut myeloblastær leukæmi 467 Kronisk myeloid leukæmi 468 Hodgkins sygdom 468 Solide tumorer 468 Neuroblastom 469 Nefroblastom (Wilms tumor) 471 Bløddelssarkomer 472 Knoglesarkomer 473 Levertumorer 473 Kimcelletumorer 473 Retinoblastom 473 Sjældne maligne tumorer 475 Tumorer i centralnervesystemet 475 Medulloblastom og primitive neuroektodermale tumorer 477 Benigne astrocytomer og gliomer 478 Hjernestammegliomer og anaplastiske astrocytomer 478 Kimcelletumorer 478 Histiocytoser 478 Langerhanscelle histiocytose 478 Hæmofagocyterende lymfohistiocytosis 479 Malign histiocytose 479 Senfølger 479 Hvert år diagnosticeres i Danmark ca. 150 nye tilfælde af cancer hos børn under 15 år. Incidensen har stort set været stationær de sidste 50 år. Skønt en række familiære cancerdisponerende sygdomme og syndromer er beskrevet (fx Recklinghausens sygdom og Li-Fraumenis syndrom), optræder langt de fleste cancertilfælde hos børn uden kendte disponerende faktorer, og uden at der kan påvises eksogene ætiologiske faktorer præ- eller postnatalt. De klassiske cancerformer hos voksne (fx lungecancer, mavetarmcancer, bryst-, ovarie-, cervix- og hudcancer), der alle er karcinomer, optræder stort set ikke i barnealderen, der til gengæld domineres af mesenkymalt deriverede tumorer (tabel 35:1). Det drejer sig især om barnealderens klassiske cancerformer, dvs. akut lymfoblastær leukæmi og blastemtumorer, der typisk debuterer inden for de første 5-7 år (neuroblastom, nefroblastom, kimcelletumorer, hepatoblastom, retinoblastom, medulloblastom), bløddels- og knoglesarkomer samt CNS-tumorer. De maligne, hæmatologiske sygdomme udgør ca. 40%, CNS-tumorerne ca. 25% og de øvrige solide tumorer ca. 35% (figur 35:1A). Kræftsygdomme i barnealderen er almindeligvis overordentligt aggressive, og ofte er de disseminerede på diagnosetidspunktet. Behandlingen er generelt meget intensiv. Mange patienter er således på sygehus til udredning, til behandling af sygdom eller komplikationer eller til kontrol gennemsnitligt hver anden til hver tredje dag gennem det første halve til hele behandlingsår. Sygdommene rammer derfor ikke kun det enkelte barn, men hele familien. Før skolealderen er børnene isolerede under den mest intensive del af behandlingen, og behandling indebærer, uanset barnets alder, at en af forældrene har orlov med kompensation for tabt arbejdsfortjeneste. Dertil kommer en mangeårig

2 Pædiatrisk onkologi Tabel 35:1 Visse typiske karakteristiska for cancer hos børn og voksne. Karakteristika Børn Voksne Hyppighed 150/mio./år 7.000/mio./år Type Mesenkymale Epiteliale/karcinomer Lokalisation Indre organer Overfladevæv Aggressivitet Højmaligne Oftere "lav"-maligne Overlevelse ubehandlet Uger-måneder Måneder-år Effekt af kemoterapi Følsomme Ofte resistente Helbredelseschance God med kemoterapi Ofte dårlig med kemoterapi Forbedring af overlevelse Forbedret behandling Profylakse/screening (eventuelt livslang) opfølgning initialt af kræftsygdommen, senere for eventuelle senfølger. Udredning, behandling og opfølgning af patienterne er centraliseret til de pædiatriske afdelinger på Rigshospitalet, i Odense, Skejby og Ålborg, der har et tæt organisatorisk, fagligt og videnskabeligt samarbejde. Mere end 90% af patienterne behandles efter nordiske (leukæmier og lymfomer) eller andre internationale protokoller, til hvilke der er knyttet ét eller flere videnskabelige, biologiske og/eller kliniske projekter. Vores viden om disse sygdommes biologi og årsagerne til behandlingssvigt øges derfor hastigt, hvilket er den væsentlige årsag til, at chancerne for helbredelse hos børn i dag er over 70%. Næst efter ulykkestilfælde er cancer imidlertid fortsat den hyppigste dødsårsag hos børn over 1 år. Fortsat centraliseret og forskningsorienteret udredning og behandling og et tæt nationalt, nordisk og internationalt samarbejde er nødvendigt, hvis prognosen skal bedres yderligere. I de kommende år forventes (cyto)genetisk og molekylærbiologisk udredning, farmakologisk karakterisering af den enkelte patient (farmakokinetisk og -genetisk) samt restsygdomsmonitorering at danne grundlag for en mere individualiseret behandling. Dette vil reducere såvel risikoen for overbehandling med unødig toksicitet som risikoen for underbehandling med øget recidivrisiko. Desuden vil forbedret billeddiagnostik og operationsteknologi kunne øge mulighederne for radikal kirurgi. Endelig vil fortsatte fremskridt i støtteterapien (herunder blodproduktbehandling, Figur 35:1A Fordeling af maligne sygdomme hos børn i Danmark (1997). antibiotika, væsketerapi, ernæring og hæmatopoietiske vækstfaktorer) give mulighed for at øge behandlingsintensiteten yderligere. Leukæmier og lymfomer Leukæmier og lymfomer udgør 40% af kræfttilfældene i barnealderen (figur 35:1A og tabel 35:2). En øget forekomst af leukæmi og lymfom ses hos patienter med visse syndromer og medfødte kromosomale forandringer (fx Downs syndrom), visse immundefekter, genetisk instabilitet (fx Fanconis

3 35 Pædiatrisk onkologi 465 Tabel 35:2 Leukæmier og lymfomer hos børn. Antal Recidivrisiko; Diagnose pr. år Behandlingsvarighed Helbredelsesrate 1 periode fra diagnose 2 Behandling ved recidiv 3 ALL 35 B-celle mdr. 80% 6-12 mdr. SCT non-b år 80% 4-5 år Kemoterapi/SCT NHL 7-8 B mdr. 85% 6-12 mdr. SCT non-b år 85% 3 år SCT SCAL mdr. 70% 1-2 år Kemoterapi/SCT MDS 3-5 SCT 50%?? AML mdr. 50% 2-4 år SCT CML 1-2 SCT 60% STI571 Hodgkin mdr. 95% 3 år Kemo-/radioterapi/SCT 1) 5-års overlevelse, inkl. patienter helbredt efter recidiv, 2) 90% af tilbagefald opstår inden for den angivne periode, 3) potentiel kurativ recidivbehandling for en væsentlig patientfraktion; ALL=akut lymfoblastær leukæmi, B=moden B-celle sygdom, non-b=præ-b eller T-celle sygdom, NHL=non-Hodgkin lymfom, SCAL=storcellet anaplastisk lymfom, MDS=myelodysplastisk syndrom, CML=kronisk myeloid leukæmi, SCT=stamcelletransplantation, STI571=blokerer for translokationstranskriptet anæmi) eller sekundær genskade (fx efter ioniserende stråling eller eksposition for visse cytostatika). Desuden foreligger en stærk association mellem Epstein-Barr virusinfektion og maligne lymfomer. Symptomer og udredning Kliniske symptomer kan omfatte knoglemarvsdysfunktion med mono- til pancytopeni, led- og knoglesmerter, lymfadenopati, lever- og miltsvulst samt udfald fra involverede organer (respirationsbesvær, CNS-symptomer, nyreinsufficiens). Oftest er patienterne i god almentilstand på diagnosetidspunktet. Enkelte patienter er dog kritisk syge pga. alvorlige infektioner, trakeal kompression (mediastinale lymfomer) (figur 35:2), ileus (abdominale lymfomer), CNS-engagement eller leukocyttal >400 x 10 9 /L med risiko for dissemineret intravaskulær koagulation, elektrolytforstyrrelser, nyresvigt og leukostasi (cave transfusion) med respirationsbesvær, CNSblødning og kramper. Fuldstændig udredning, der er af større betydning end akut indsat behandling, omfatter knoglemarvsundersøgelse, biopsi af lymfom (optimalt ekscision af en hel lymfeknude), spinalvæskeundersøgelse, røntgen af thorax med henblik på mediastinal tumor, CT-scanning af cerebrum (ved mistanke om CNS-engagement), knoglescintigrafi ved maligne lymfomer samt ultralyds- /CT-/MR-scanning af lymfommanifestationer i thorax og abdomen samt på hoved- og hals og ekstremiteter. Histologi og histokemi samt immunfænotypning giver oftest den endelige diagnose. Dog udgør den maligne, karakteristiske Reed-Sternberg celle ved Hodgkins sygdom (HL) ofte kun en mindre del af tumorbyrden og kan i nogle tilfælde være svær at identificere. Immunfænotypning ved flowcytometri udføres på blod, knoglemarvsaspirat, ascites-, pleura- eller cerebrospinalvæske samt på lymfommateriale, og kan anvendes både ved den initiale diagnostik og til monitorering af minimal restsygdom. Immunfænotypisk kan akut lymfoblastær leukæmi (ALL) og non-hodgkin lymfom (NHL) inddeles i T-celle (15-20% af ALL og NHL), tidlig (præ-) B (85% af ALL, 5% af NHL) og moden B-celle sygdom, der udtrykker immunglobuliner på celleoverfladen (2-3% af ALL, 50-60% af NHL) (figur 35:1B).

4 Pædiatrisk onkologi Figur 35:2 9-årig tidligere rask dreng med knapt 1 måneds anamnese med tiltagende hævelse af ansigtet, åndedrætsbesvær, hoste og feber. Symptomerne blev primært tolket som allergiske, men symptomatisk behandling førte blot til klinisk forværring (bl.a. med kraftig halsvenestase som udtryk for øget centralt venetryk). Thoraxrøntgen afslørede udtalt mediastinal breddeforøgelse, bilateral pleuravæske (mest på højre side) samt forstørret hjerteskygge og formentlig perikardievæske. Drengens åndedrætsbesvær nødvendiggjorde respiratorbehandling. På klinisk mistanke om hurtigt progredierende mediastinalt lymfom indledtes steroidbehandling på vital indikation, og inden diagnosen var bekræftet. Ultralydsvejledt finnålspunktur af den mediastinale tumor gav den cytologiske diagnose malignt T-celle lymfom. Drengen reagerede usædvanlig dårligt på behandling med steroid og cytostatika, hvorfor den fortsatte behandling kom til at inkludere kirurgisk fjernelse af mediastinal tumor efterfulgt af lokal strålebehandling. Behandlingen er afsluttet for mere end 6 år siden, og patienten har det godt og betragtes som helbredt. 5% procent af de akutte leukæmier har ikke et entydigt lymfoidt eller myeloidt markørmønster og klassificeres som bifænotypiske eller (sjældnere) biliniære leukæmier. Den maligne klon ved både storcellet anaplastisk NHL (ca. 15% af NHL) og Reed-Sternberg cellerne ved HL udtrykker lymfocytaktiveringsantigenet CD30. Numeriske og strukturelle (ofte patognomoniske) kromosomforandringer ses hos 90% af børn med leukæmi og lymfom. Selvom en del af forandringerne hverken har patogenetisk eller prognostisk betydning og blot er udtryk for genomisk instabilitet i den maligne klon, har studier af kromosomforandringer øget forståelsen for de mekanismer, der kan føre til maligne, hæmatologiske sygdomme. Dette gælder især translokationer, der ændrer regulatoriske og kodende regioner, som spiller en rolle for cellernes vækst, differentiering og overlevelse. En del af translokationerne er af prognostisk betydning og dermed afgørende for behandlingsvalg, herunder indikation for allogen stamcelletransplantation. Ikke mindst af denne grund spiller en række nye diagnostiske genteknikker, fx fluorescens in situ hybridisering, komparativ genomisk hybridisering og revers transskriptase polymerase kædereaktion (RT-PCR), en vigtig rolle som supplement til konventionel kromosomanalyse. Ved de lymfoblastære leukæmier og lymfomer kan der hos 95% af patienterne desuden påvises klonale immungenrearrangementer i de gener, der i normale lymfoide celler koder for unikke immunglobuliner (i B-celler) henholdsvis T-cellereceptorer. Disse rearrangementer er specifikke markører for den maligne lymfoblastære klon. Klonspecifik PCR kan derfor anvendes til at påvise subklinisk spredning til knoglemarv ved NHL samt til monitorering af mæng- Figur 35:1B Fordeling af maligne hæmatologiske sygdomme hos børn. ALL = akut lymfatisk leukæmi NHL = non-hodgkins lymfom SCAL= storcellet anaplastisk lymfom MDS = myelodysplatisk syndrom AML = akut myeloblastær leukæmi CML = kronisk myeloid leukæmi

5 35 Pædiatrisk onkologi 467 den af restsygdom i knoglemarv under behandling for ALL og NHL med en følsomhed på 1: celler. Akut lymfoblastær leukæmi og non-hodgkin lymfom Hos børn i Danmark diagnosticeres omkring 35 henholdsvis syv nye tilfælde af ALL og NHL årligt. Med intensiv kemoterapi (eventuelt suppleret med stamcelletransplantation) helbredes 80-85% af disse patienter. Disse to sygdomsentiteter er biologisk beslægtede og højmaligne, hvorfor NHL med >25% lymfoblaster i knoglemarven klassificeres som ALL. Udredning og behandling af ALL og NHL er grundlæggende identisk. Behandling Behandlingen af præ-b eller T-celle ALL/NHL omfatter a) en 3-4 stofs induktionsbehandling (prednisolon, vinkristin, doxorubicin, intraspinalt metotrexat), der bringer 98% af børn over 1 år med ALL i komplet remission i løbet af 4 uger og 95% af børn med non-b celle NHL i løbet af 2 måneder, b) konsoliderings-/intensifikationsbehandling med andre cytostatika og kombinationer heraf med henblik på yderligere reduktion af restsygdom, c) en specifik CNS-rettet behandling med systemisk højdosiskemoterapi (metotrexat og/eller cytosin arabinosid), intraspinal kemoterapi og eventuelt CNS-bestråling samt d) en oftest peroral vedligeholdelsesbehandling (metotrexate og 6-mercaptopurin), der gives indtil år fra diagnosetidspunktet. Patienter med moden B-celle ALL/NHL og patienter med storcellet anaplastisk lymfom behandles med 2-6 svært knoglemarvs- og slimhindetoksiske, højintensive, 1 uge varende behandlingsblokke givet med 2-3 ugers interval. Denne højintensive behandling har øget chancen for helbredelse ved disse sygdomme til omkring 80%. Patienter med ALL og leukocyttal >200 x 10 9 /L eller visse kromosomforandringer i den maligne klon (fx 11q23-translokationer eller t(9;22) og hypodiploidi med modaltal <34 kromosomer) har så dårlig prognose, at stamcelletransplantation i 1. remission vil være indiceret. Omvendt har 50-60% af patienterne hyperdiploidi (>51 kromosomer) eller translokation t(12;21), der begge er forbundet med en god prognose. Høj in vitro sensitivitet for de cytostatika, der anvendes de første behandlingsuger, ringe mængde subklinisk restsygdom i knoglemarven påvist ved molekylærbiologiske metoder efter de første behandlingsuger, og langsom cytostatikaomsætning synes ligeledes at indebære en gunstig prognose. Omkring 20% af børn med ALL eller NHL udvikler knoglemarvs-, CNS- eller lokalt (ved NHL) recidiv inden for 5 år fra sygdomsdebut, mens andre recidiver er sjældne. Recidiv for patienter med moden B-celle sygdom eller storcellet anaplastisk lymfom ses især inden for de første 6-12 måneder fra diagnosetidspunktet. Knapt 50% af de børn med præ-b ALL eller storcellet anaplastisk lymfom, der udvikler recidiv mere end 12 måneder fra behandlingsophør, kan helbredes med ny intensiv kemoterapi, mens højdosiskemoterapi med stamcelletransplantation giver den bedste helbredelseschance for de øvrige patienter med ALL eller NHL. Myelodysplastisk syndrom Myelodysplastisk syndrom (MDS) (tidligere kaldet præleukæmi ) er kendetegnet ved cytopeni i perifert blod, abnorm oftest hyperplastisk marvfunktion med abnorm cytomorfologi og disposition til udvikling af regulær akut myeloblastær leukæmi (AML) med stigende antal blaster i knoglemarv (ved >30% blaster klassificeres sygdommen som AML). Når patienter med Downs syndrom undtages, synes kemoterapi ikke at bedre prognosen hos børn med MDS; men øger tværtimod risikoen for død i behandlingsinduceret aplasi. Målet med behandling er derfor at bringe patienten i bedst mulig almentilstand og gennemføre allogen stamcelletransplantation med en familiedonor eller en ubeslægtet, vævstypeforligelig donor. Akut myeloblastær leukæmi Chancen for helbredelse er mindre end ved ALL pga. lavere remissionsrate (90%), øget risiko for behandlingsinduceret toksisk død (5-10%) og øget recidivrisiko (30%). Øget behandlingsintensitet bringer

6 Pædiatrisk onkologi flere i remission, men øger også risikoen for fatale behandlingskomplikationer. Efter opnået remission gives 4-5 intensive behandlingsblokke med højdosis cytosin arabinosid som væsentligste element. Patienter med Downs syndrom, visse kromosomforandringer (t(15;17), t(8;21), inv(16)) i den maligne klon samt patienter, der opnår remission efter første induktionsserie, har en helbredelsesrate på mere end 70% med kemoterapi alene, mens patienter med monosomi 7, sekundær AML eller AML udviklet fra MDS har en særdeles dårlig prognose uden allogen stamcelletransplantation. For den resterende gruppe børn med AML anvendes allogen stamcelletransplantation, bl.a. afhængig af, om der er en vævstypeforligelig familiedonor % af børn med AML udvikler knoglemarvsrecidiv, oftest inden for 2 år fra sygdomsdebut. For de 50-60%, der opnår ny remission, er prognosen dårlig uden allogen stamcelletransplantation. For patienter uden familiedonor synes den øgede toksicitetsbetingede mortalitet ved stamcelletransplantation med ubeslægtet vævstypeforligelig donor at opveje den reducerede recidivrisiko, som følge af øget graft-versus-leukæmi effekt. Kronisk myeloid leukæmi Incidensen af translokation t(9;22) positiv (Philadelphia-kromosom) kronisk myeloid leukæmi hos børn er 1 pr. år. Selvom behandling med farmaka, der interferer med t(9;22) transkriptet, kan give midlertidig remission, synes den grundlæggende stamcellesygdom kun at kunne elimineres med allogen stamcelletransplantation. Uden stamcelletransplantation dør samtlige patienter, selvom sygdommen ofte kan holdes i ro i en årrække med medicinsk behandling. Hodgkins sygdom Som konsekvens af den høje helbredelsesrate ved Hodgkins sygdom og risikoen for senfølger ved ekstensiv strålebehandling har behandlingen ændret sig betydeligt i de senere år. Afgørende er først og fremmest lokalisation og sygdomsudbredelse (stadieinddeling) samt forekomst af feber, nattesved eller vægttab (B-symptomer). Komplet patologisk udredning inkl. splenektomi og lymfografi benyttes ikke hos børn, da alle patienter modtager systemisk kemoterapi, og da ekstensiv strålebehandling sjældent indgår i behandlingen. Mere end 90% af patienterne opnår varig remission med 4-6 serier 4-stof kemoterapi (stoffer med forskellig virkningsmekanisme og uden overlappende toksicitet) med eller uden lavdosis radioterapi (20 Gy) til de involverede regioner. Efter behandlingsophør kan forstørrede glandler persistere længe, bl.a. pga. tilbageværende fibrøst væv i de patologiske glandler. Ved dårligt initialt behandlingsrespons eller recidiv (oftest inden for 3 år) skiftes til højdosis, eventuelt ekstensiv, radioterapi (20-30 Gy) og ikke-krydsresistente cytostatikakombinationer med øget behandlingsintensitet eventuelt i kombination med allogen eller autolog stamcelletransplantation. Solide tumorer Hos børn i Danmark diagnosticeres maligne, solide tumorer uden for centralnervesystemet årligt (figur 35:1C og tabel 35:2 side 465). Hovedparten udgår fra det germinative væv blastem og er følsomme for såvel kemo- som radioterapi. Behandlingsresultaterne er klart forbedret de sidste 20 år. Den forbedrede overlevelse gælder især for lokaliseret Figur 35:1C Fordeling af ekstrakranielle solide tumorer hos børn.

7 35 Pædiatrisk onkologi 469 sygdom, men også for dissemineret nefroblastom, hepatoblastom og kimcelletumor. I modsætning hertil er prognosen for dissemineret neuroblastom, bløddelssarkom og knoglesarkom fortsat dårlig. De forbedrede behandlingsresultater skyldes mere præcis diagnostik af primærtumor og sygdomsspredning, forbedret operationsteknik, radioterapi og understøttende behandling og ikke mindst mere intensiv kombinationsbehandling med anvendelse af såvel præ- som postoperativ kemoterapi. Symptomer og udredning Symptomerne afhænger af tumorens type og lokalisation. Smerteklager er oftest ukarakteristiske; men usædvanlig og præcis lokalisation og vedvarende klager bør føre til billeddiagnostisk udredning. Smerter fra bevægeapparatet hos raske børn er relativt almindelige, hvilket er en af årsagerne til forsinket diagnostik (eventuelt flere måneder) hos de fleste børn med knogletumorer. Nogle tumortyper (fx nyretumorer) er længe asymptomatiske og kan være et tilfældigt fund. Medtaget almentilstand, vægttab og anæmi kan afspejle dissemineret sygdom. Tumorer i hoved- og halsområdet kan være årsag til tale- og synkebesvær, facialisparese, nedsat hørelse, otitis og forstørrede lymfeknuder på halsen. I de fleste af disse tilfælde kan tumoren afsløres ved klinisk undersøgelse. Ultralydsscanning er velegnet til påvisning af tumor eller forstørrede tumorinfiltrerede lymfeknuder i abdomen og halsregion. Undersøgelsen suppleres altid med CT- eller MR-scanning af thorax, abdomen og eventuelt cerebrum med henblik på mere præcis evaluering af tumorstørrelse og spredning. Forekomst af lungemetastaser vurderes ved CT-scanning. Ved mistanke om intraspinal tumorspredning samt ved parameningeale tumorer og knogletumorer gennemføres MR-scanning. Knoglemetastaser påvises ved 99m Technetium-knoglescintigrafi og røntgenoptagelser af suspekte foci. 123 I metaiodbenzylguanidin (MIBG)- scintigrafi anvendes til vurdering af spredning ved neuroblastom og fæokromocytom, idet isotopen optages specifikt af adrenergt nervevæv. Ved denne undersøgelse fremstilles såvel primærtumor som metastaser. Vævsprøver fra primærtumor eller fra en metastatisk proces undersøges morfologisk, immunologisk og histokemisk, idet flere tumorer er vanskelige at klassificere alene ud fra morfologien, fx små, rundcellede, anaplastiske tumorer (neuroblastom, Ewings sarkom eller rhabdomyosarkom). Knoglemarvsundersøgelse er især relevant ved neuroblastom, alveolært rhabdomyosarkom og Ewings sarkom og bør omfatte såvel aspirat som biopsi, da antallet af tumorceller er lavere i aspirat end i biopsi. En række molekylære og cytogenetiske anomalier er karakteristiske for bestemte solide tumorer. De kan supplere diagnosen, anvendes til påvisning af subklinisk sygdomsspredning og kan have prognostisk betydning. Forhøjede koncentrationer af biokemiske tumormarkører i urin- eller blodprøver ses ved neuroblastom (katekolaminer), ved hepatoblastom (alfa1- foetoprotein) og ved kimcelletumorer (alfa1-foetoprotein og/eller humant choriongonadotropin). Behandling Prognosen afhænger bl.a. af tumortype, lokalisation og spredning, visse cytogenetiske forandringer samt den givne behandling (tabel 35:3). Ved mistanke om malign, solid tumor bør barnet derfor henvises til et pædiatrisk onkologisk center, hvor behandlingen først indledes efter fuldstændig klinisk, billeddiagnostisk og biologisk udredning. Behandlingen, der gennemføres i henhold til internationale protokoller, omfatter kemoterapi, kirurgi og/eller radioterapi. Primær fjernelse af tumor er indiceret ved lokaliseret paratestikulær eller testikulær tumor eller lokaliseret neuroblastom. I de øvrige tilfælde anvendes kemoterapi præoperativt. Herved kan en reduktion af tumorstørrelse og svind af metastaser opnås med større muligheder for radikal tumorresektion og færre operationskomplikationer. Der anvendes altid kombinationskemoterapi. Operation efterfølges næsten altid af kemoterapi. Hvis der er tale om en strålefølsom tumor, anvendes strålebehandling ved inoperable tumorer eller ved resttumor efter operation. Neuroblastom Neuroblastom opstår hyppigst under 5-års alderen og ca. 20% af tilfældene diagnosticeres før 1-års alderen. Hos ca. 30% udgår primærtumor fra binyrerne.

8 Pædiatrisk onkologi Lokaliseret sygdom uden amplifikation af N-myc genet behandles udelukkende kirurgisk. Ved dissemineret sygdom samt ved amplificeret N-myc gen afsluttes behandlingen med højdosiskemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation, lokal strålebehandling og immunoterapi, herunder A- vitamin analog. Til trods herfor har patienter med dissemineret sygdom fortsat en meget dårlig prognose. Tabel 35:3 Solide tumorer hos børn. Postoperativ- Præoperativ kemoterapi Diagnose kemoterapi Kirurgi varighed i alt Radioterapi Overlevelse Neuroblastom lokaliseret % Neuroblastom regionalspredning mdr. (+) % Neuroblastom dissemineret mdr. (+) % (autotransplantation) Wilms tumor lokaliseret mdr % Wilms tumor dissemineret mdr % Rhabdomyosarkom lokaliseret + +/- (2) 7-8 mdr. (+) % Rhabdomyosarkom dissemineret + +/- (2) 12 mdr. (+) % (autotransplantation) Osteogent sarkom + +/- (2) 6 mdr % Ewings sarkom + +/- (2) 12 mdr. (+) % Hepatoblastom/karcinom mdr % Germinalcelle tumor (+) 3 + (+) % Retinoblastom lokaliseret (+) 4 (+) 5 (+) 4 (+) % Retinoblastom dissemineret + (+) 5 (+) (+) 5 ca. 30% 1 Radioterapi anvendes ved inoperabel tumor eller resttumor efter operation. 2 Afhængig af mulighed for radikal tumorresektion efter kemoterapi. 3 Visse lokaliserede tumorer behandles udelukkende kirurgisk. 4 Lokaliseret retinoblastom behandles oftest udelukkende med radioterapi/laserbehandling. 5 Kemoterapi er indiceret i nogle tilfælde af lokalspredning samt ved disseminering. Paravertebrale tumorer udgået fra grænsestrengen er oftest lokaliseret i abdomen (ca. 30%) dernæst i thorax, pelvis eller på halsen. I 70-80% af tilfældene er der på diagnosetidspunktet sygdomsspredning til knoglemarv, regionale og fjerne lymfeknuder, knogler eller centralnervesystem. Det karakteristiske unieller bilaterale brillehæmatom er tegn på spredning af neuroblastom til orbita (figur 35:3, se farvebilleder). Nogle tumorer vokser intraspinalt med kompression af medulla spinalis ( dumb bell -tumor). 90% af patienterne har forhøjede katekolaminer med øget udskillelse af bl.a. vanillinmandelsyre og homovanillinsyre i urinen samt eventuelt svedeture, vandig diarré og forhøjet blodtryk. Prognosen afhænger af alder på diagnosetidspunktet, idet børn under 1 år har en gunstigere prognose, såfremt der ikke findes amplifikation af N-myc genet. Primærtumors histologi og udbredelse er af prognostisk betydning. Forhøjet serum-koncentration af lactat dehydrogenase, ferritin og neuronspecifik enolase (NSE) samt antal kopier af N-myc onkogenet, deletion af den korte arm af kromosom 1 og overekspression af den lange arm på kromosom 17 er alle forbundet med en dårligere prognose. Påvisning af neurospecifikke produkter som tyrosin hydroxylase kan anvendes til detektion af minimal residual sygdom i blod og knoglemarv.

9 35 Pædiatrisk onkologi 471 Nefroblastom (Wilms tumor) Det typiske kliniske billede er en udfyldning i abdomen hos et i øvrigt upåvirket barn, som i 75% af tilfældene er under 4-års alderen. Hæmaturi er sjælden. Diagnosen kan i de fleste tilfælde stilles på tumorens karakteristiske udseende på CT- eller MR-scanning (figur 35:4A og B). Sygdomsspredning ses til lokale eller regionale lymfeknuder, lunger eller knogler. Finnålsbiopsi eller primærnefrektomi kan være indiceret i de få tilfælde, hvor tumoren fremtræder ukarakteristisk på CT-scanning. Præoperativ kemoterapi (vincristin, dactinomycin, eventuelt yderligere ved metastatisk sygdom) reducerer risikoen for peroperativ tumorruptur fra ca. 20% til 3%. Lungemetastaser vil oftest være svundet i løbet af få ugers kemoterapi. I modsat fald udføres om muligt metastasektomi umiddelbart efter nefrektomi. Ved bilaterale tumorer (5-10% af tilfældene) tilstræbes konservativ tumorresektion på den ene side. Den postoperative behandling afhænger af tumorstadie og histologi. Anaplastiske tumorer kræver særlig intensiv postoperativ kemoterapi, i de fleste tilfælde suppleret med radioterapi. Tilbagefald ses hos 10-20% af patienterne oftest i lungerne og sjældnere abdominalt. Primært forsøges kirurgisk tumorfjernelse, eventuelt efterfulgt af højdosiskemoterapi med autolog stamcelletransplantation, der kan være effektiv selv hos patienter, der har udvist resistens over for konventionel kemoterapi. Figur 35:4A 7-årig tidligere i det væsentlige rask dreng med 1 døgns anamnese med tiltagende højresidige mavesmerter og feber. Ved ankomst til sygehus bemærkede man generel ømhed i abdomen og en hård resistance neden for højre kurvatur. Patienten blev udredt med CT-scanning af abdomen. Den viste en stor, højresidig intrarenal, delvis nekrotisk tumor (12-13 cm i diameter) samt forstørrede lymfeknuder, formentlig metastaser, foran columna i tæt relation til de store kar (aorta og vena cava inf.). Det røntgenologiske billede af tumor var så typisk for Wilms tumor (nefroblastom), at den initiale kliniske behandling ikke nødvendiggjorde cytologisk eller histologisk verifikation af diagnosen. Præoperativ cytostatisk behandling førte til betydelig tumorformindskelse, og patologisk undersøgelse efter højresidig nefrektomi kunne verificere den kliniske, røntgenologiske diagnose Wilms tumor. Den postoperative behandling inkluderede cytostatisk behandling, og pga. en mindre tumorrest i fossa Douglassi også lokal strålebehandling. Drengen har været tumorfri i mere end 1 år efter afsluttet behandling og er sandsynligvis helbredt. Figur 35:4B På samme 7-årige dreng bemærkede man ved diagnosen på thoraxrøntgen multiple bilaterale lungemetastaser. Den præoperative cytostatiske behandling førte til, at lungebilledet umiddelbart før nefrektomien var helt normaliseret. Ved de efterfølgende kontroller har lungebilledet fortsat været normalt.

10 Pædiatrisk onkologi Bløddelssarkomer Rhabdomyosarkom er den hyppigste maligne, mesenkymale tumor hos børn svarende til 6-8 nye tilfælde om året i Danmark (figur 35:5A og B). 70% diagnosticeres før 6-års alderen. Hyppigst er urogenitale tumorer, inkl. paratestikulære tumorer samt tumorer i hoved- og halsområdet. Sjældnere er tumorer i orbita, thorax, retroperitoneum og på ekstremiteterne. De hyppigste histologiske typer (embryonale, botryoide og tenformede) spreder sig regionalt til lymfeknuder og omkringliggende organer. Tumorer med alveolær histologi (karakteristisk med translokation t(2;13)) findes hyppigst i hoved- og halsregion og på ekstremiteter. De er ofte dissemineret til lunger, knogler og knoglemarv på diagnosetidspunktet. Med mindre tumorresektionen vurderes at kunne blive radikal og ikke-mutilerende, bør det første kirurgiske indgreb være en diagnostisk biopsi. Radikal tumorfjernelse er af afgørende prognostisk betydning. Muligheden og tidspunktet for radikal tumorfjernelse afhænger af tumorens respons på kemoterapi, eventuelt suppleret med radioterapi, hvis tumoren vurderes som inoperabel efter kemoterapi. Lokal strålebehandling anvendes desuden Figur 35:5A 1-årig tidligere rask dreng med 1 måneds anamnese med hævelse i højre lår og efterhånden også i højre lyske. Han blev udredt med ultralyd, CT-scanning og MRscanning. MR-scanning viste fortil og opadtil i højre lår en tumor, som infiltrerede lårmuskulaturen og lårbenshalsen og voksede op langs bækkenbunden til det lille bækken dislokerende urinblæren til venstre. Desuden fandtes multiple, forstørrede lymfeknuder, først og fremmest oven for tumor op mod mellemgulvet. I primærtumor nærmest urinblæren sås en cystisk komponent, som sandsynligvis repræsenterede intratumoral nekrose. Ved finnålspunktur kunne den cytologiske diagnose rhabdomyosarkom (malign tumor, som udgår fra skeletmuskulaturen) fastslås. Udredning med thoraxrøntgen og knoglescintigrafi viste ingen tegn til fjernmetastasering. Figur 35:5B Drengen med rhabdomyosarkom blev primært behandlet med cytostatika, hvilket havde en dramatisk effekt. Fornyet MR-scanning efter ca. 2 måneders cytostatisk behandling viste små tumorrester på to steder, dels tæt ved lårbenshalsen (ved fæstet for den muskel, hvorfra tumor sandsynligvis udgik), dels tæt ved urinblæren. Samtlige primært forstørrede lymfeknuder var blevet normale. Den fortsatte behandling inkluderede operativ fjernelse af resterende tumorvæv, inkl. skrabning af lårbenshalsen samt fortsat cytostatisk behandling. Ca. 1 år efter afsluttet behandling er drengen uden tegn på restsygdom. Prognosen er rimelig god.

11 35 Pædiatrisk onkologi 473 ved parameningeale tumorer og alveolære tumorer. Intensiteten af kemoterapi afhænger af tumorens histologi, lokalisation, størrelse og spredning. Ud over graden af spredning afhænger prognosen af primærtumors lokalisation med ca. 90% overlevelse ved lokaliserede orbitale og urogenitale, herunder paratestikulære, tumorer og ca. 50% ved parameningeale tumorer og ekstremitetstumorer. Tumorhistologi er ligeledes af prognostisk betydning med over 95% overlevelse for den botryoide type, ca. 70% for embryonale og omkring 40% for alveolære og udifferentierede typer. Sjældnere bløddelssarkomer er synovialissarkomer, fibrosarkomer, clearcellesarkomer og maligne schwannomer. De behandles stort set efter de samme principper som rhabdomyosarkomer, omend der oftest anvendes primærkirurgi. Knoglesarkomer Såvel osteosarkom som Ewings sarkom er sjældne tumorer. Osteosarkom forekommer især efter 10-års alderen, mens Ewings sarkom ofte debuterer før 10-års alderen. Osteosarkomer er oftest lokaliseret til de lange rørknogler, mens tumorer i det aksiale skelet er sjældne (figur 35:6A og B). I modsætning hertil udvikles Ewings sarkom ofte i det aksiale skelet i thorax og pelvis, sjældnere i de lange rørknogler. Diagnosen sandsynliggøres ved CT- eller MR-scanning, der tillader en mere præcis vurdering af tumorens udbredelse. Ved knoglescintigrafi og CTscanning af thorax findes metastaser på diagnosetidspunktet i 15-20% af tilfældene. Diagnosen bekræftes ved tumorbiopsi. Ved Ewings sarkom kan påvisning af de patognomoniske translokationer t(11;22), t(21;22) og t(7;22) bekræfte diagnosen. Transkriptet for disse translokationer kan anvendes til detektion af subklinisk sygdom i blod og knoglemarv. Prognosen afhænger af tumorens lokalisation, størrelse, histologi og spredning på diagnosetidspunktet samt ikke mindst af tumorens respons på behandling. Muligheden for radikal tumorresektion og respons på præoperativ kemoterapi er af afgørende prognostisk betydning ved osteosarkom. Ewings sarkom er i modsætning til osteosarkom særdeles strålefølsom, hvorfor tumorresektion kan suppleres med eller eventuelt erstattes af lokal radioterapi. Levertumorer Levertumorer er meget sjældne hos børn (figur 35:1C). Hepatoblastom rammer stort set kun børn under 5-års alderen. De meget sjældne hepatocellulære karcinomer ses oftest efter 10-års alderen. Diagnosen stilles ved ultralydsscanning og CTscanning. I 90% af tilfældene ses forhøjet serum alfa1-foetoproteinkoncentration og sjældnere forhøjet humant choriongonadotropin i serum og urin. Biopsi er kun påkrævet ved diagnostisk tvivl, fx ved normale tumormarkører. Lungemetastaser findes i 10-15% af tilfældene på diagnosetidspunktet. Primærkirurgi er indiceret ved hepatocellulært karcinom, såfremt radikal resektion vurderes at kunne gennemføres. I alle andre tilfælde gives præoperativ kemoterapi under evaluering af tumorrespons. Opnås ikke operabilitet efter kemoterapi og er der ingen metastaser, indstilles patienten til levertransplantation. Behandlingsresultaterne for hepatoblastom er markant forbedret i løbet af de sidste 10 år, idet kombinationsbehandling med platinoler og antracykliner har øget antallet af operable tumorer. Overlevelsen ved lokaliseret sygdom er således øget fra 25% til 80%. Kimcelletumorer Hos børn er kun en mindre andel af kimcelletumorerne (KCT) maligne. Disse tumorer opstår i testikler eller ovarier, men også ekstragonadalt i midtlinien, hvor den hyppigste lokalisation for maligne kimcelletumorer er det sacrococcygeale område, mediastinum og corpus pineale. I nogle tilfælde findes forhøjede serum-koncentrationer af alfa1-foetoprotein og/eller humant choriongonadotropin. Primærtumorresektion er indiceret, med mindre radikal resektion vurderes vanskelig eller umulig pga. tumors lokalisation eller disseminering. Helbredelsen for lokaliserede kimcelletumorer uden for centralnervesystemet er over 90%. Retinoblastom Retinoblastom er den hyppigste intraokulære maligne tumor i barnealderen. Den arvelige form er oftest multifokal på diagnosetidspunktet, mens den

12 Pædiatrisk onkologi Figur 35:6A 16-årig tidligere rask dreng med knude på indsiden af højre lår, som havde været til stede i 3 uger og gav smerter ved løb. Patienten blev udredt med knoglerøntgen af højre lårben, hvor der påvistes en osteolytisk destruktion svarende til femurdiafysen med en medial fortykket corticalis. Inden for destruktionens kranielle del bemærkede man en løgskælslignende dannelse, som tydede på hurtig omlejring af knoglesubstans. Undersøgelse med farve-doppler viste, at tumor havde stor gennemblødning. Billeddiagnostik gav mistanke om et højmalignt osteogent sarkom, hvilket kunne bekræftes ved finnålspunktur og åben biopsi af knogletumoren. Ved den mikroskopiske undersøgelse fandtes mange patologiske mitoser. Hverken thoraxrøntgen eller knoglescintigrafi gav mistanke om fjernmetastasering. Drengen blev behandlet med en kombination af cytostatisk behandling og kirurgi. Det operative indgreb bestod af lokal tumorfjernelse med brede marginer og rekonstruktion med allograft (materiale af knogledele fra en knoglebank). Den fjernede tumor var næsten totalt nekrotisk. 9 måneder efter afsluttet behandling fandtes ingen restsygdom, og transplantatet udviste røntgenologiske tegn på heling (callusdannelse). Drengen går ikke længere med krykker, han kan belaste benet, men kan endnu ikke løbe. Prognosen er god. Figur 35:6B MR-scanning af osteogent sarkom hos 16-årig dreng. Denne undersøgelse viste, at tumor medialt var brudt igennem corticalis og overgik i en stor, intramuskulær bløddelskomponent. Corticalisgennembruddet medførte en åbenbar risiko for patologisk fraktur gennem tumorområdet i den distale del af lårbenet.

13 35 Pædiatrisk onkologi 475 ikke-arvelige form er lokaliseret. Det første symptom kan være skelen, nedsat syn, en hvid refleks i pupillen (leukokori) eller glaukom. Tumorens intraokulære spredning (eventuelt til nervus opticus) undersøges ved ultralydsscanning. Intrakraniel spredning undersøges ved MR-scanning af orbita og cerebrum, eventuelt ved CT-scanning. Ved dissemineret sygdom ses metastaser til knoglemarv, knogler eller lever. Karakteristisk ses deletion af retinoblastomgenet del(13)(q14). Behandlingen afhænger af antal, lokalisation og størrelsen af tumorerne. Retinoblastom er særdeles følsom for såvel kemoterapi som for radioterapi. Kemoterapi anvendes ved spredning. Ved lokaliseret sygdom udføres lokal behandling med fx radioterapi eller laserbehandling. Enukleation kan være påkrævet ved spredning til nervus opticus, ekstraskleral spredning og resttumor efter lokal behandling. Ved kombinationsbehandling opnås langtidsoverlevelse på 94% ved unilateral og 80% ved bilateral retinoblastom. Ved udbredt spredning til nervus opticus eller choroidea er overlevelsen fortsat kun 30%. Sjældne maligne tumorer Maligne endokrine tumorer, der kan være led i familiær multipel endokrin neoplasi (MEN) syndrom (fx thyroideakarcinom), og visse andre karcinomer (fx adenokarcinomer i spytkirtler) kan ses hos børn. Ligeledes kan malignt melanom også forekomme i barnealderen. Andre tumorer er ekstremt sjældne. Generelt har disse tumorer en meget dårlig prognose og de er ofte disseminerede på diagnosetidspunktet. Lindaus sygdom, tuberøs sklerose, Sturge-Weber og nævoid basalcelle-karcinom-syndrom). Oftest kan der dog ikke påvises disponerende faktorer. Det kliniske billede og prognosen udviser stor diversitet afhængigt af barnets alder, tumortype og lokalisation. Desuden er en række kromosomale aberrationer af prognostisk betydning, omend de endnu ikke anvendes i behandlingstilrettelæggelsen. De hyppigste tumorer er benigne astrocytomer, hjernestammegliomer, ependymomer, medulloblastomer (MB) og primitive neuroektodermale tumorer (PNET) (figur 35:1D og tabel 35:4). De spinale tumorer udgør 6-7%. Knapt halvdelen af alle CNStumorer er maligne med MB/PNET, anaplastiske astrocytomer og ependymoblastomer som de hyppigste. Tumorerne er næsten altid lokaliseret i eller i nær relation til likvorvejene, og halvdelen af tumorerne optræder infratentorielt (tabel 4). Obstruktiv hydrocephalus er en hyppig komplikation, og hvis barnet er påvirket af forhøjet intrakranielt tryk, foretages akut trykaflastende operation med anlæggelse af ventrikuloperitoneal shunt eller 3. ventrikulostomi. I de øvrige tilfælde gennemføres primærtumorresektion, hvilket ophæver blokeringen af likvorafløbet hos ca. 50%. På CT-scanninger uden kontrast er næsten alle CNS-tumorer hypodense i forhold til normal hjerne. På T1-vægtede MR-billeder er de hypointense i forhold til hvid substans, mens de på T2- vægtede billeder er hyperintense. Efter intravenøs Tumorer i centralnervesystemet Hvert år diagnosticeres i Danmark ca. 40 børn med en CNS-tumor med en svag overvægt af drenge (1.2:1). En øget risiko for udvikling af en CNS-tumor ses ved en række sjældne, familiære neurokutane sygdomme (fx neurofibromatose type 1, von Hippel- Figur 35:1D Fordeling af tumorer i centralnervesystemet hos børn i Danmark.

14 Pædiatrisk onkologi Tabel 35:4 CNS-tumorer hos børn. Lokalisation Andel af CNS-tumorer (%) 5-års overlevelse (%) Supratentorielle hemisfæriske Benignt astrocytom Malignt gliom Ependymom Gangliogliom 2-5 Plexus choroidea tumor 1-2 PNET Meningeom 0,5-1 Andre 5-8 Supratentorielle i midtlinien Suprasellært Kimcelletumor Kraniofaryngeom Hypothalamus-chiasma gliom 5-10 Hypofyseadenom 0,5-1 Corpus pineale region Kimcelletumor Pineacytom/blastom 1-2 Benignt gliom 1-2 Infratentorielle Medulloblastom Benignt astrocytom Ependymom Hjernestammegliom Andre 5-10 PNET=primitiv neuroektodermalt deriveret tumor kontrast kan de udvise abnorm opladning. Ofte kan tumorer af samme histologiske type variere med hensyn til forekomst af blødning, nekrose og forkalkning samt opladningsmønster og -intensitet. Medens CT-scanning ofte er mere specifik end MRscanning med hensyn til vurdering af tumortype, giver MR-scanning bedre information om tumors struktur og udbredelse, invasivitet og tumorspredning samt relation til andre CNS-strukturer. Hurtigt voksende tumorer kan displacere hjernestrukturer og forårsage herniering (fx gennem falx eller tentorium), eller de kan afklemme dele af ventrikelsystemet og give hydrocephalus. Hvis tumor er mistænkt for eller verificeret at være malign, medtages hele spinalkanalen i den præoperative MR-scanning. CT- eller MR-scanning anvendes desuden inden for 72 timer efter operation ved maligne tumorer eller nonradikalt opererede tumorer, idet patologisk opladning på dette tidspunkt vil repræsentere efterladt tumorvæv.

15 35 Pædiatrisk onkologi 477 Behandling af børn med CNS-tumorer foregår inden for et tværfagligt samarbejde, der omfatter børneonkologer, neurokirurger, radioterapeuter, radiologer, børneneurologer, psykologer og de faggrupper, der skal udrede og behandle senfølger og varetage genoptræning. Operation og bestråling er de væsentligste behandlingselementer, mens værdien af adjuverende kemoterapi fortsat er uafklaret. Helbredelsesraten for CNS-tumorerne er ca. 60% (varierende fra næsten 100% for benigne cerebellare astrocytomer ned til blot 5-10% for hjernestammegliomerne), men der er en høj risiko for udvikling af alvorlige, permanente sequelae som følge af tumor og dens behandling. Risikoen for senfølger kan reduceres ved anvendelse af stereotaktisk radioterapi eller -kirurgi, hvor bestrålingen begrænses til tumorfeltet. Idet total tumorresektion giver de bedste helbredelsechancer, anvendes peroperativ ultralydsscanning, operationsmikroskop, mikroneurokirurgisk teknik og eventuelt CT- eller MR-baseret, tredimensionel, interaktiv computer-assisteret kirurgi (såkaldt 3D eller image-guided kirurgi) til at optimere chancerne for total resektion af tumor med minimering af risikoen for skader på kritiske nabostrukturer (fx hjernestammen). Medulloblastom og primitive neuroektodermale tumorer Disse tumorer udgør ca. 25% af CNS-tumorerne hos børn. MB og PNET er histologisk ens, men er lokaliseret i henholdsvis fossa posterior og supratentorielt (figur 35:7A og B). Helbredelsesraten er 50-60%, men er væsentlig dårligere, hvis radikal operation ikke kan gennemføres. En række cytogenetiske og molekylærbiologiske faktorer er af prognostisk betydning. Fx kan der hos 50% af MB/PNET påvises et isokromosom (i(17q)), der involverer onkogener, der koder for epidermal growth factor receptorerne erbb-2, erbb-3 og erbb-4. erbb-2/3/4 indgår i en gruppe af strukturelt relaterede receptorer, der er nødvendige for en normal udvikling af cerebellum. Ekspressionsmønstret af disse markører er signifikant korreleret til prognosen. Således har tumorer med >50% erbb-2- positive celler en 5-års overlevelse på mindre end 5%. Selvom præoperativ kemoterapi i enkelte studier har vist sig at øge chancerne for efterfølgende radikal operation, er den prognostiske værdi ikke afklaret, hvorfor primæroperation er standardbehandlingen. Ligeledes foreligger der ingen større randomiserede undersøgelser, som viser, at post- Figur 35:7A Medulloblastom beliggende i fjerde ventrikel i sagittalt plan og mindsket efter præoperativ behandling. Figur 35:7B Medulloblastom: efterfølgende kirurgi var radikal bedømt ud fra MR-scanning.

16 Pædiatrisk onkologi operativ kemoterapi bedrer langtidsoverlevelsen. Derimod har højdosiskemoterapi efterfulgt af autolog stamcelleinfusion været anvendt ved sygdomsrecidiv. Overlevelsesraten er da 30-50%, men opfølgningstiden er fortsat for kort, til at langtidsprognosen kan vurderes. Endelig anvendes kemoterapi til børn under 3 år med henblik på at undgå eller udsætte CNS-bestråling, da denne er særlig skadelig for den immature hjerne. Hovedparten af børnene udvikler imidlertid tumorprogression under eller kort efter afslutningen af kemoterapi. Bortset fra børn under 3 år indgår CNS-bestråling altid i behandlingen af disse tumorer med kraniospinale totaldoser på ca. 36 Gy suppleret med ca. 20 Gy boost på tumorlejet. Benigne astrocytomer og gliomer Disse kan forblive stationære i årevis, og hvis de pga. lokalisationen ikke kan opereres radikalt uden risisko for sequelae, kan de blot følges ved MR- eller CT-scanning. Ved progression kan kemoterapi (fx vincristin og carboplatin) forsøges, hvis strålebehandling ønskes undgået eller udsat. Selvom kemoterapi kan medføre reduktion af neurologiske udfald, viser MR- eller CT-scanning tumorsvind i under halvdelen af tilfældene. Hjernestammegliomer og anaplastiske astrocytomer Disse har generelt en dårlig prognose og radikal tumorfjernelse er sjældent mulig. 80% af hjernestammegliomerne er diffuse intrapontine tumorer med en 2-års overlevelse på kun 5-10%. Som følge af disse tumorers lokalisation kan operativ tumorfjernelse ikke gennemføres, og den fokale stråleterapi er sjældent kurativ (figur 35:8). Kimcelletumorer Germinomer inkl. alfa1-foetoprotein- eller humant choriongonadotropin-producerende non-seminomatøse germinomer er typisk lokaliseret i midtlinien sv.t corpus pineale, 3. ventrikel og suprasellært. Biopsi kan undlades, hvis der er forhøjede tumormarkører i serum og/eller cerebrospinalvæske. Kemoterapi (oftest med platinoler, etoposid, ifosog cyklofosfamid) gives i 4-6 serier før fokal bestråling. Mature teratomer er overordentligt resistente for både kemoterapi og bestråling. Histiocytoser Langerhanscelle histiocytose Langerhanscelle histiocytose (LCH, klasse I histiocytosesyndrom) (se farvebilleder, figur 35.9A-D), der tidligere blev betragtet som en reaktiv immunologisk sygdom, er karakteriseret ved klonal ekspansion af CD1a-positive Langerhanslignende dendritiske celler. De patologiske Langerhansceller har øget tendens til kromosombrud og øget p53-ekspression med nedsat tendens til apoptose (programmeret celledød). LCH er en sjælden sygdom, som rammer ca. 6-8 børn årligt i Danmark med en overvægt af drenge. Diagnosen kan betragtes som 1) formodet, hvis der kun foreligger konventionelt farvet materiale, 2) sandsynlig ved positivitet af mindst to af markørerne S100, peanut-agglutinin og α-mannosidase og 3) definitiv ved påvisning af de karakteristiske ketcherformede Birbecks granulae ved EM eller CD1a-positivitet. LCH-infiltraterne består af patologiske Langerhans-celler omgivet af T-lymfocytter, reaktive neutrocytter, eosinofile, plasma- og kæmpeceller. LCH inddeles i 1) enkeltsystemsygdom, fx knogle eller hud (figur 35:9, se farvebilleder), som er de hyppigst ramte organer og 2) multisystemsygdom, som involverer mindst to organer. En tredjedel af patienterne med multiorgansygdom har organdysfunktion (OD) af lunger, lever, milt (figur 35.9D) og/eller knoglemarv. Desuden kan ses involvering af lymfeknuder, mellemøre (figur 35.9C) og mastoidet, tarm, hypothalamus med endokrine manifestationer (oftest diabetes insipidus) samt af centralnervesystemet i øvrigt med ataxi, dysarthria, nystagmus og kranienerveudfald. Langt størsteparten af patienter med organdysfunktion er <2 år og flertallet dør af sygdommen.

17 35 Pædiatrisk onkologi 479 nedsat natural killer-celleaktivitet, 2) øget fraktion af aktiverede T-celler (CD57+ og HLA-DR+), der udviser nedsat respons på stimuli samt 3) mononukleær pleocytose i spinalvæsken. En helbredelsesrate på ca. 50% kan opnås ved immunokemoterapi (cyklosporin A, steroid og etoposid samt metotrexate intraspinalt) efterfulgt af allogen stamcelletransplantation. Figur 35:8 Intrapontin tumor. Uanset histologi er prognosen dårlig. Hæmofagocyterende lymfohistiocytose Hvert år diagnosticeres i Danmark 1-2 nye tilfælde af hæmofagocyterende lymfohistiocytose (klasse II-histiocytosesyndrom) (figur 35.10, se farvebilleder), der er en sjælden, genetisk heterogen, autosomal recessiv, immunologisk sygdom koblet til kromosom 9 (9q ), kromosom 10 (10q21-22, perforingenet) og mindst ét andet, uidentificeret lokus. Sygdommen kendetegnes ved ukontrolleret aktivering af T-lymfocytter og makrofager med en kaskade af cirkulerende inflammatoriske cytokiner (interleukin-2, TNF, interferoner o.a). Ubehandlet dør alle patienter. Sygdommen debuterer hyppigst i spædbarnsalderen med et sepsislignende billede præget af påvirket almentilstand, feber, vægttab og slaphed. Desuden tilkommer hepatosplenomegali, pancytopeni og massiv ophobning af lymfocytter og makrofager i de indre organer (herunder CNS) fulgt af fagocytose af erytrocytter. De diagnostiske kriterier er 1) feber, 2) splenomegali, 3) cytopeni i mindst to linier (Hgb <5.0 mmol/l, trombocytter <100 x 10 9 /l, neutrofile <1.0 x 10 9 /l) og 4) hypertriglyceridæmi (>2,0 mmol/l) og/eller hypofibrinogenæmi (<1,5 g/l). Diagnosen kan støttes af 1) Malign histiocytose De maligne histiocytære sygdomme (klasse III-histiocytosesyndromer) omfatter akut monocyt leukæmi og den maligne histiocytose, der involverer hele det retikuloendoteliale system. Malign histiocytose er overordentlig sjælden, og de fleste tidligere beskrevne tilfælde har været fejldiagnosticeret storcellet CD30-positiv anaplastisk NHL (se tidligere). Senfølger Senfølger omfatter de langvarige oftest livslange bivirkninger, som er forårsaget af kræftsygdommen eller dens behandling (operation, kemoterapi og strålebehandling). Disse bivirkninger kan optræde allerede under behandlingen, men viser sig i mange tilfælde først, efter at behandlingen er afsluttet. Kirurgi. Anvendelsen af præoperativ kemoterapi og forbedret, kirurgisk operationsteknik har i de senere år øget mulighederne for organ- og ekstremitetsbevarende kirurgi. Således kan fx ekstremitetsbevarende kirurgi gennemføres i op til 90% af knogletumorerne, og efter præoperativ kemoterapi af tumorer i det lille bækken kan større blæreresektioner og hysterektomi undgås. Operation af intrakranielle eller intraspinale tumorer medfører ofte neurologiske skader herunder pareser, ataksier og andre motoriske eller sensoriske udfald og eventuelt epilepsi. Kemoterapi. Permanente bivirkninger efter kemoterapi manifesterer sig oftest allerede under behandlingen. Det drejer sig fx om nefrotoksicitet efter platinderivater og ifosfamid, ototoksicitet efter platinderivater samt reduceret fertilitet efter alkylerende stoffer. Andre senfølger, der først viser sig se-

18 Pædiatrisk onkologi nere i barndommen eller hos den voksne, omfatter fx kardiotoksicitet efter antracykliner, lungetoksicitet efter bleomycin og sekundær cancer, fx efter alkylerende stoffer eller epipodofyllotoksiner. Risikoen for senfølger efter cytotoksisk behandling stiger med den totale dosis, som er givet. Strålebehandling er den behandlingsmodalitet, der oftest er forbundet med senfølger. Stråleterapi tåles dårligere af børn end af voksne, idet den påvirker (eventuelt standser) organernes vækst, selv ved mindre stråledoser. Mest følsom for strålebehandlingens skadevirkninger er de organer, som har størst vækstpotentiale, således knoglernes vækstzoner, tandanlæg, brystkirtler og gonader, hvor strålebehandling kan medføre hypo- eller aplasi. Generelt gælder, at risikoen for senfølger efter strålebehandling stiger med total dosis og dosis pr. fraktion, og risikoen er særlig stor, når behandlingen gives tidligt i barndommen. Således er CNS-sequelae efter kraniel bestråling så udtalte hos børn under 3 år, at bestråling almindeligvis ikke anvendes i denne aldersgruppe. Men selv hos større børn er der efter CNS-bestråling risiko for alvorlige og permanente neurologiske senfølger (fx pareser og epilepsi) og progredierende koncentrationsbesvær, indlæringsvanskeligheder og hukommelsesproblemer. Hovedparten af voksne, der er bestrålet i barnealderen, får således ikke eller opnår kun kortvarig tilknytning til arbejdsmarkedet. Dertil kommer risikoen for skader på hypothalamus/hypofyseaksen ved kraniel betråling. Ved stråledoser >35 Gy vil mere end 85% af børn udvikle væksthormonmangel inden for 2 år fra strålebehandlingen og hos piger ses desuden ofte tidlig pubertet med reduceret længdevækst til følge. Desuden ses reduceret produktion af FSH/LH, ACTH og TSH. Endelig ses også vækstforstyrrelser i ansigtsskelet og columna, permanent partiel eller sjældnere total alopeci samt en øget risiko for sekundære CNS-tumorer. Da senfølger efter strålebehandling ofte først manifesterer sig nogen tid efter strålebehandlingen, er regelmæssig evaluering af fx længdevækst, neuropsykologisk udvikling og endokrinologisk status central i opfølgningen af bestrålede patienter med henblik på iværksættelse af relevante interventioner, herunder hjælp i undervisningen, rådgivning om valg af uddannelse og erhverv samt eventuelt hormonel substitutionsterapi. Behandling af kræftsygdomme hos børn har ændret sig markant de sidste to årtier med en mere restriktiv anvendelse af strålebehandling, men til gengæld hyppigere anvendelse af intensiv kombinationskemoterapi. Vores viden om senfølger efter de nuværende behandlingsregimer er mangelfuld og langtidsopfølgning efter cancer i barnealderen er derfor vigtig. Dertil kommer, at der er begrænset viden om risikoen for accelererede aldersbetingede degenerative skader, herunder risiko for tidlig menopause, arteriosklerose, nedsat hjerte-, lunge-, nyrefunktion og demens. I de kommende år vil vores viden om cancersygdommenes biologi bedres og dermed også mulighederne for mere individualiseret og effektiv behandling. I takt hermed er det afgørende, at viden om senfølger og dermed også vurdering af den enkelte patients risiko herfor inddrages i behandlingstilrettelæggelsen.