Urinvejsinfektioner. Niels Frimodt-Møller. Professor, overlæge dr.med. Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Hvidovre Hospital

Transkript

1 Urinvejsinfektioner Niels Frimodt-Møller Professor, overlæge dr.med. Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Hvidovre Hospital

2 Urinvejsinfektioner Ætiologi og patogenese Overførsel fra dyr? Epidemiologi (børn,voksne,ældre) Diagnostik Behandling (resistens)

3 Urinvejsinfektion (UVI) Urinvejene sterile indtil meatus urethrae externa Def. Af UVI: Mikroorganismer i urin

4 Urinvejsinfektion En af de hyppigste infektioner i almen praksis ( /år i DK) Forekommer 6 x hyppigere hos kvinder 20% af kvinder med UVI recidiverer Årsag til stor del af antibiotikaforbruget UVI årsag til ½ af E.coli bakteriæmier E.coli udgør 80%; kommer fra pts egen tarmflora

5 Urinvejsinfektion: Smitteveje Via blod: S. aureus, Salmonella, Candida Ascenderende: Rectum -> Perinæum -> (vagina) -> meatus urin. ext. -> urethra -> blære -> ureter -> nyrepelvis -> nyre E. coli, andre Enterobacteriaceae, enterokokker mm

6 UTI route of infection Faecal-perineal-urethral route PFGE of E. coli isolates Urine Faeces J. Urol : Origin of E. coli in the normal flora unknown: is it influenced by food?

7 7 ExPEC Possess pathogenic traits: virulence genes Virulence is a result of a cumulative effect Definition of ExPEC pathotypes Molecular definition proposed (JID : ) No distinct virulence profile Virulence gene functions Host tissue Adhesins Toxins E. coli Iron uptake systems Adv Intern Med :

8 Urinvejsinfektioner (UVI) 80-90% af UVI forårsages af E. coli: Extra-intestinale patogene E. coli (ExPEC) ECOR fylogruppe-fordeling Fylogruppe B2 (og D) 3 J Lab Clin Med : 155

9 Structure and genetics of type 1 pili Schilling, Mulvey, and Hultgren JID 2001;183:S36-S40

10 Selective binding of FimH (A) and antibodies to uroplakins (B) to the umbrella cells of mouse urothelium. Sections of mouse bladder were incubated with biotinylated FimH- FimC (A) or rabbit antibodies to total uroplakins (B), and then with FITCconjugated streptoavidin or goat antirabbit IgG. Nuclei were counterstained with a blue Hoechst dye. Note the similar staining of urothelial umbrella cells by FimH-FimC and antibodies to uroplakins. Schilling, Mulvey, and Hultgren JID 2001;183:S36-S40

11 Pathogenesis of UTI and RUTI with E. coli IBC pathogenic pathway UPEC can be an intracellular pathogen (Anderson et al. 2003, Justice et al 2004, Mulvey et al 2001) Intracellular Bacterial Communities (IBCs) Transient intracellular niche Have biofilm-like properties (Anderson et al. 2003) Quiescent Intracellular Reservoirs (QIRs) Quiescent Intracellular Reservoirs (QIRs) Bacterial replication limited May persist for weeks to months No antimicrobial effective against QIRs May revert to be active=>ruti (Blango et al Eto et al. 2006, Kern et al Mulvey et al. 2001; Mysorekar et al. 2006, Rosen et al. 2007, Schilling et al. 2002) (Rosen et al. 2007)

12 UVI model i mus med E. coli: Histologi på blære udtaget 28 t efter infektion: Blæreepithel x 600 Intracellulære bakterier Græm N, Frimodt-Møller N 2010, upubl.

13 Hvidberg, Struve, Krogfelt, Christensen, Rasmussen, Frimodt-Møller Development of a Long-Term Ascending Urinary Tract Infection Mouse Model for Antibiotic Treatment Studies Antimicrob. Agents Chemother : Anesthetized mice were inoculated transurethrally with the bacterial suspension by use of plastic catheters. The catheters were made from tubing (autoclavable; inner diameter, 0.50 mm). Pieces of tubing were placed on hypodermic needles (25 gauge by 5/8 in.) and autoclaved. The catheter was carefully pushed into the urethra until it reached the top of the bladder, and 0.05 ml of bacterial suspension was injected in the bladder over 5 s in order to avoid vesicoureteral reflux. The catheter was removed immediately after inoculation.

14

15 Urinary tract infection model in mice: EM-of bladder epithelium during treatment with mecillinam Without treatment After 3 d treatment with mecillinam Kerrn et al 2003.

16 Relaps forårsaget af samme E.coli som 1. dyrkning før behandling: 80/100 (80%) stammer Ejrnæs et al. 2010

17 Importance of phylogenetic groups of E. coli in relapse of UTI Prevalence of phylogenetic group [no. (%)] or biofilm score [median (range)] Mecillinam group Placebo group Relapse/ Persistence Reinfection/ cure Relapse/ Persistence Reinfection/ cure n= 78 b n=78 P a n= 51 n=30 P a Phylogenetic group A 7 (9) 19 (24) 0,01 6 (12) 4 (13) - B1 2 (3) 3 (4) - c 3 (6) 1 (3) - B2 61 (78) 40 (51) < (63) 19 (63) - D 8 (10) 16 (21) - 10 (20) 6 (20) - Ejrnæs et al. 2011

18 Prospective Cohort Study of Microbial and Inflammatory Events Immediately Preceding Escherichia coli Recurrent Urinary Tract Infection in Women Events (E.coli periurethrally or in urine, pyuria or symptoms) preceding <14 days prior to ruti Czaja et al. J I D, 2009; 200:528 36

19 Prospective Cohort Study of Microbial and Inflammatory Events Immediately Preceding Escherichia coli Recurrent Urinary Tract Infection in Women Czaja et al. JID, 2009; 200:528 36

20 E. coli isolater (n=964) Kyllinger (n=138) Dansk kyllingekød (n=197) Importeret kyllingekød (n=86) Svin (n=145) Dansk svinekød (n=177) Importeret svinekød (n=10) Raske mennesker (n=109) Patienter med urinvejsinfektion (n=102) Lægepraksis syd for Kbh N=964

21 Fordeling af fylogrupper (n=964) Foodborne Pathog Dis :537

22 Isolater fra dyr, fødevarer og mennesker (n = 964) Int J Food Microbiol :264 Undersøgt for: Fænotypisk resistens [AMP, CHL, CIP, GEN, STR, SUL, TET, TRI] Virulensgenprofil [8 ExPEC-relaterede gener: kpsm II, papa, papc, iuta, sfas, focg, afa, hlyd] Clusteranalyse: UVI isolater grupperer ofte med isolater fra dyr og fødevarer

23 Genprofilering af B2 isolater (n=161) Microarray-detektion: virulensgener - 82 resistensgener Mærket DNA Vask DNA Hybridisering Scanning Clusteranalyse: UVI isolater grupperer sammen med isolater fra fødevarer og dyr, dvs stor lighed mellem isolaterne J Med Microbiol :1502

24 Klonal sammenhæng Genprofil 1 (42 virulensgener) : 2 isolater fra dansk kyllingekød (pfge 1-2) 1 isolat fra en UVI patient (pfge 3) 1 isolat fra et rask menneske (pfge 4) PFGE typning CFU per ml urine, bladder or 2 kidneys Murine UTI model Urine Bladder Kidneys Urine Bladder Kidneys Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011, Epub 28 Okt

25 Er E. coli UVI en zoonose? Stammekollektion (n=964): (DANMAP 2004, Køge praksis ) Ja n = 964 n = 161 B2 n = 158 D n = 13 B2/9 D n = 22 B2/ 25 D Ligner isolater fra dyr og fødevarer isolater fra mennesker? [fylogrupper, virulensgener, resistens] Findes kendte uropatogene E. coli typer blandt isolater fra dyr, fødevarer og mennesker? [clonal group A isolater] Kan isolater fra dyr og fødevarer give infektion i urin, blære og nyre hos mus? [murin urinvejsmodel] Er der klonal sammenhæng mellem isolater fra kød og dyr med isolater fra mennesker? [pulsed-field gel elektroforese]

26 Bakterier i urinen Leukocytter i urinen Urinvejsinfektion (UVI) Kliniske symptomer Dysuri syndrom: stranguri, pollakisuri, smerter over symfysen, lette lændesmerter, evt. feber

27 Klassifikation Asymptomatisk / symptomatisk Nedre / øvre Ukompliceret / kompliceret Akut / recidiverende / kronisk

28 Klassifikation Akut ukompliceret Cystitis: Kvinder mellem 14 og 60 år med symptomer på UVI (dysuri, pollakisuri), men som ikke har feber og som ikke har haft UVI indenfor 4 uger Pyelonefrit: Feber, lændesmerter, Kvinder mellem 14 og 60 år, ingen urologiske abnormiteter Kompliceret Alle andre!! Drenge, piger, mænd Patologiske urinveje Asymptomatisk bakteruri Recidiverende (x 3/12 mdr)

29 Symptomatology and presence of significant bacteriuria Although none of the patients developed acute pyelonephritis, a substantial number of the women had such complaints as feeling feverish (33% in culture-positive group, 38% in culture-negative group), back pains (44% vs. 56%), and feeling weak and tired (71% vs. 65%). Differences between the culture-positive and culture-negative groups were not statistically significant except for the duration of symptoms, which was shorter in the culturepositive group (4 vs. 6 days). Heytens S et al., J Womans Health 2011; 20: In women who present with 1 or more symptoms of UTI, the probability of infection is approximately 50%. Specific combinations of symptoms (eg, dysuria and frequency without vaginal discharge or irritation) raise the probability of UTI to more than 90%, effectively ruling in the diagnosis based on history alone. In contrast, history taking, physical examination, and dipstick urinalysis are not able to reliably lower the posttest probability of disease to a level where a UTI can be ruled out when a patient presents with 1 or more symptoms Bent S et al. JAMA 2002;287:

30 Incidens af hjemmeerhvervet UVI i forhold til alder Laupland et al. Infection, 2007, 35:150-3

31 Patienter i primærsektoren som i 2003 blev behandlet med enten sulfamethizol, pivmecillinam eller nitrofurantoin fordelt på køn og alder 45,0 Procentvise andel 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 begge køn kvinder mænd 5,0 0, Alderskategorier

32 Urinvejsinfektion Epidemiologi Børn 2. hyppigste infektionssygdom hos børn < 7 års alder : 7,8 % hos piger ; 1,6 % hos drenge Kun få børn har underliggende sygdom Kan give alvorlige sequelae

33 Urinvejsinfektion Generel definition Børn To midtstråle-uriner med vækst af samme bakterie, >10-4 cfu/ml Vækst af bakterier > 10-3 cfu/ml ved uretralkateter Enhver vækst af bakterier udtaget ved suprapubisk blærepunktur

34 Nedre Urinvejsinfektion Børn Alment upåvirket Temperatur < 38,5 Alder > 1,5 år Øget vandladningsfrekvens (> 7 / dag) Dysuri Urge Inkontinens Abdominalsmerter

35 Øvre urinvejsinfektion Symptomer Børn Børn > 1 år med høj crp + temp.> 38,5 Børn < 1 år.. Som: Ikke altid feber Ikke altid høj crp Gylp / opkastning / diarre Pirrelighed Skrigeture Dårlig trivsel Tænk altid på UVI ved feber hos børn yngre end ½ år Disse behandles alle som øvre UVI og bør indlægges til behandling og undersøgelse

36 Common Risk Factors for UTI in the elderly Atrophic urethritis Artrophic vaginitis Benign prostatic hyperplasia Cancer of prostate Catheter use Genitourinary abnormalities (e.g. vesicorectal fistula) Genitourinary calculi Renal and perinephric abscess formation Urinary diversion procedure (e.g. ileal bladder diversion) Urethral stricture

37 Asymptomatisk bakteriuri hos ældre Population Ref. Hjemmeboende Rodhe 2006 Hjemmeboende Ahktar 1972 Plejehjem Dontas 1981 Indlagte, ortop. Klarskov 1976 Indlagte, geriatri Gladstone 1971 Indlagte, KAD kroniske lidelser, Mou 1962 Alder, år Antal undersøgte Bakteriuri-hyppighed, % Mænd Kvinder

38 Asymptomatisk bakteriuri hos ældre (>80) hjemmeboende: Risikofaktorer OR Urin inkontinens > 1 x uge 3.00 Nedsat mobilitet 2.68 Østrogen behandling 2.20 Rodhe et al., Family Practice 2006, 23: 303-7

39 Concensus criteria for surveillance, diagnosis and treatment of UTI without urine culture in the elderly McGeer criteria For patients without catheter 3 of criteria must be met: 1) Tp > 38 o C 2) New/increased burning, frequency or urgency 3) New flank/suprapubic pain 4) Change in character of urine 5) Worsening of mental or functional status Loeb criteria For patients without catheter 1) Acute dysuria or Tp > 38 o C plus at least one of: 2) New/worsening urgency 3) New/worsening frequency 4) Suprapubic pain 5) Gross hematuria 6) Costovertebral angle pain 7) New/increased incontinence Am J Infect Control, 1991, 19:1-7 Inf Contr Hosp Epidemiol 2001, 22:120-4

40 Sensitivity, specificity of Criteria with positive culture as standard Sens Spec PPV NPV McGeer 30% 82% 57% 61% Loeb 19% 89% 57% 59% Juthani-Mehta et al, JAGS, 2007, 55:

41 Triggers causing suspicion of UTI in 100 nursing home residents Juthani-Mehta et al, JAGS, 2007, 55: Change in mental status 40 Change in behaviour 27 Change in character of urine 16 Evaluation of other infection 11 Fever or shaking chills 11 Change in gait 8 Change in voiding pattern 7 Flank, abdominal, pelvic pain 6 Dysuria 6 Change in functional status 3

42 Serial concentrations of CrP as an indicator of UTI in patients with spinal injury Galloway et al., J Clin Pathol 1986, 39:

43 Prævalens af nosokomielle infektioner i Danmark 1999 og Type af infektion Prævalens (relativ fordeling i %) Urinvejsinfektion 2,9 (27,6) 2,1 (26,6) Postop. sårinfekt. 1,8 (17,1) 2,0 (25,0) Nedre luftvejsinf. 1,7 (15,6) 1,4 (17,4) Hudinfektioner 1,4 (13,6) 0,4 (4,8) Andre 2,8 (26,1) 2,1 (27,1) I alt 10,6 (100) 8,0 (100)

44 Ætiologi, patogenese og risikofaktorer Risikofaktorer for No-UVI Længerevarende kateterisation med KAD (>6-7 dage) Kvinde Alder Inkontinens Pt. med anden form for infektion Diabetes Immunkompromitterede/ supprimerede Fejlernæring Nyreinsufficiens Suprapubisk kateterisation Intermitterende kateterisation Kateterisation udenfor operationsrum Andre urindrænagehjælpemidler (uridom og ble)

45 Kateter A Demeure Bakteriuri: 25% efter 1 uge, 100% efter 4 uger Infektionsrisiko: RIK/SIK < Kondom (Ble?)< KAD Nosok. UVI i DK, Præv.us.,1993 Forbrug af katetre, bleer mm 6,0 60 5,0 Mænd Kvinder 50 Sygehuse Plejehjem Hjemmepleje % individer med No-UVI 4,0 3,0 2,0 Procent ,0 10 0,0 Syge huse Plejehjem Hjemmepleje 0 KAD Engangskat. Uridom Ble Urindrænagehjælpemidler

46 Criteria for catheterized elderly patients To meet the criteria for a suspected UTTI with an indwelling catheter, two of the following must be met: Fever (>38 degree C) or chills New flank or suprapubic pain or tenderness Changes in character of urine Worsening mental function

47 KAD KAD og andre katetre er fremmedlegemer Inokulum mindre Biofilm Vanskeligere at behandle Kolonisering alle pt med KAD får bakteriuri Ved brug af lukkede systemer med tømningshane» Kolonisering udskydes til i gemmensnit 6 døgn» Halvering af risikoen for egentlig infektion i forhold til halvåbne systemer Vævsvenlige materialer Antibiotika imprægnerede Undgå KAD hvis muligt!

48 Routes of entry of uropathogens to catheterized urinary tract DG Maki & PA Tambyah, Emerg Infect Dis, /18 women and 5/17 men with catheter bacteria colonizing urethra same as found in rectum Daifuku JAMA 1984

49 Routes of entry of uropathogens to catheterized urinary tract DG Maki & PA Tambyah, Emerg Infect Dis, % 40 60% Proportion (%) of entry routes 20 30%

50 KAD: Komplikationer Ascendering pyelonefritis pyonefrose Spredning lokalt Prostatitis Spredning til blodbanen Dansk studie af 3500 bakteriæmier 2/3 var nosokomielle Arpi, SJID, 1995, 27, % udgik fra UVI 90 % som følge af instrumentering inkl. KAD!

51 Autopsi hos 75 ældre plejehjemsptt. Warren et al. JID 1988; 158: 1341 KAD ved Mors + - Akut 21 (38%) 1 (5%) nyreinfektion Akut cystitis 14 0 Bakteriæmi før mors 92 %

52 KAD og infektion Risikofaktorer - 1 Køn % inficerede Kvinder 13 % Mænd 5 % Indikation for KAD Timediurese, operation 8 % Andre 24 % S-creatinin Normal 9 % Høj 22 % Platt, Am J Epid, 124, 977, 1986

53 KAD og infektion Risikofaktorer - 2 Tid med KAD % inficerede 1 døgn 3 % 3-4 døgn 10 % 4-5 døgn 12 % >6 døgn 27 % DM Ja 18 % Nej 8 % Urinpose koloniseret Ja 43 % Nej 8 % Platt, Am J Epid, 124, 977, 1986

54 Bladder In vitro test of ascending infection in Urimeters in situ Catheter Inoculation with Ps. aeruginosa at day 0 Urimeter 1 7: Sites of sampling for culture at different days up to 7 days. Urine bag UNOMEDICAL/CONVATEC

55 Urimeters with emptying by tilting BARD CURITY

56 Kendall Urimeters with emptying by backwards tilting APOLLO 500 APOLLO 450

57

58 Urimetre: In vitro test med inokulation af Ps. aeruginosa i urinpose Dag 0 Tømning ved at hælde fra urimeter over i posen Tømning ved at vippe urimeter bagover Tømning via hane i bunden af urimeter Frimodt-Møller et al. Br J Infect Control, 2005, 6:

59 Urimetre: In vitro test Dag 4 Tømning ved at hælde fra urimeter over i posen Tømning ved at vippe urimeter bagover Tømning via hane i bunden af urimeter Frimodt-Møller et al. Br J Infect Control, 2005, 6:

60 Urimetre: In vitro test Dag 7 Tømning ved at hælde fra urimeter over i posen Tømning ved at vippe urimeter bagover Tømning via hane i bunden af urimeter Frimodt-Møller et al. Br J Infect Control, 2005, 6:

61 Product (No. Tested) BARD (12) Apollo (16) Unomedical (16) Braun (4) SARSTEDT (4) In vitro test of Urimeters: No. Pos./No. Tested Frimodt-Møller et al. Br J Infect Control, 2005, 6: Urine bag Urimeter Catheter/ Bladder Day of sampling /4 4/4 4/4 2/4 4/4 4/4 0/4 0/4 4/4 4/4 4/4 8/8 0/4 1/4 8/8 0/4 0/4 1/8 4/4 4/4 8/8 0/4 0/4 2/8 0/4 0/4 0/8 4/4 0/4 0/4 4/4 1/4 0/4

62 Urinvejsinfektion (UVI) Urinvejene sterile indtil meatus urethrae externa Def. Af UVI: Mikroorganismer i urin Problem: Ved prøvetagning at undgå forurening fra m.u.e. Løsning: 1) Punktur (Suprapubisk blærepunktur, nefrostomi); 2) MSU: kvantitering af urindyrkning

63 Quantitative bacteriuria in Mid-Stream-Urine- Sample from asymptomatic women Kass E. Trans Assoc Am Physicians 1956, 69: No. of patients Asymp As/diab As/cystoc Pyelonef > Bact/ml urine

64 Hidtidige kriterier for urinvejsinfektion Undersøgelser af midtstråleurin fra asymptomatiske kvinder sammenlignet med patienter med pyelonefritis: >10 5 bakterier/ml af samme bakterie i to urinprøver diagnostisk for bakteriuri med 95% sikkerhed. Edward Kass 1956.

65 Diagnosis of coliform infection in acutely dysuric women Stamm et.al. NEJM 1982; 307: No. of ptts. Neg SP/C Pos SP/C 0 No growth >= Neg. 29% 15% 10% 4% 1% Pos. 100% 95% 81% 70% 51% CFU/ml

66 Studies in urinary tract infections: The diagnosis of bacteriuria in women: Urine cultures in 95 women with symptoms of UTI Organ./ ml in msu Organisms per ml urine aspirated by suprapubic puncture Sterile < >10 6 < Total Mabeck, Acta Med Scand 1969, 186:

67 Studies in urinary tract infections: The diagnosis of bacteriuria in women: Urine cultures in 95 women with symptoms of UTI Lave tal < 10 5 : 10/47 ~ 21% Organ./ ml in Organisms per ml urine aspirated by suprapubic puncture msu Sterile < > < Total Mabeck, Acta Med Scand 1969, 186:

68 Kriterier for urinvejsinfektion Med symptomer: > 10 3 bakterier/ml urin af urinvejspatogene bakterier (Enterobacteriaceae, S. saprofyticus, enterokokker m.fl.) Asymptomatisk: > 10 5 bakterier/ml urin af samme bakterie i to prøver taget med 24 timers mellemrum

69 Urinvejsinfektion (UVI): Prøvetagning Problem: Ved prøvetagning at undgå forurening fra m.u.e. Løsning: 1) Punktur (Suprapubisk blærepunktur, nefrostomi); 2) MSU: kvantitering af urindyrkning

70 Urinvejsinfektion: Prøvetagning Suprapubisk blærepunktur Blærekateter

71 Bladder Puncture + Midstream Sex Age Midstream Puncture Crp M 2,6 mdr 10.4 Ent. - - M 9,0 mdr 10.4 E.coli - normal M 6,5 mdr 10.3 E.coli - - M 1,8 mdr 10.3 E.coli - - M 0,5 mdr 10.4 E.coli - - F 2,0 mdr 10.3 E.coli Ent - normal M 2,0 mdr 10.5 E.coli 10.5 E.coli - M 3,5 mdr 10.3 Kleb Ent 10.3 Staf,k-neg - F 2,3 mdr 10.2 E.coli - - F 3,9 mdr 10.4 E.coli Staf aur - - M 0,5 mdr 10.3 E.coli Staf.k-neg - - F 0,9 mdr 10.5 Ent Klebs. - - F 2,0 mdr 10.1 Ent cloac. - - M 0,5 mdr 10.3 Staf - normal F 1,3 mdr negativ - - M 1,9 mdr 10.3 Ent - - M 2,6 mdr 10.5 Ent E.coli - - F 2,9 mdr negativ - - M 10,6 mdr 10.4 Ent - normal F 2,6 mdr 10.4 E.coli - normal F 10,6 mdr 10.5 E.coli 10.5 E.coli forhøjet F 1,0 mdr 10,3 Ent + 10,3 E.coli - - F 5,6 mdr 10.5 E.coli Strep-n.h - - M 0,9 mdr 10.3 E.coli - - F 2,0 mdr negativ - normal M 2,6 mdr 10.5 E.coli - - M 1,9 mdr 10.5 E.coli GBS - forhøjet Børn

72 Urinprøvetagning:Midtstråleurin (MSU)

73 MSU: Hvordan tages urinprøven bedst? 110 raske, yngre kvinder tog op til 8 urinprøver på forskellige dage: +/- MSU +/- afvask af perinæum +/- adskille labiae (Dipslides 76% af bakterier var CNS eller enterokokker) Baerheim et al. Br J Gen Pract 1992, 42: 241-3

74 Importance of midstream clean-catch technique for urinalysis, reconfirmed by urinary flow cytometry Morimoto et al. Clinica Chimica Acta Volume 333, Issue 1, Fig. 1. Box-and-whisker plots of urine particles in first stream and midstream urine. Boxes show medians and quartiles; whiskers are the 10th and 90th percentiles of each type of urine particle (particle count/μl) in first stream (f) and midstream (m) urine samples. *P<0.05, **P<0.01 vs. that in first stream urine samples, respectively, by the Wilcoxon signed-rank test.

75 Diagnostik af UVI: Dyrkning og Res.best. URICULT (Orion) FLEXICULT (SSI) Standard D+R med kalibreret øjennål

76 FLEXICULT TM SSI-Urinkit T S A N M Proteus mirabilis Agar plate 6 comparrtments with enlarged sides/walls Control for quantitative evaluation Antibiotic compartments Trimethoprim (T) Sulfamethizole (S) Ampicillin (A) Nitrofurantoin (N) Mecillinam (M) Klebsiella pneumoniae

77 Procedure 1. Urine sample poured over agar in kit 2. Urine decanted after 1-2 sec 3. Agar plate placed in lid and incubated with lid downwards at 35 0 C overnight

78 Flexicult TM - quantitation of bacterial counts 10 3 cfu/ml 10 4 cfu/ml 10 5 cfu/ml E. coli 10 6 cfu/ml 10 7 cfu/ml Susceptibility test independent of inoculum

79 FlexicultTM P. mirabilis K. pneumoniae

80 Flexicult TM E.coli Klebsiella sp E. faecalis Morganella morganii

81 Mikroskopi resultater af fasekontrastmik. (x 1.000) vs. kvantitativ dyrkning Frimodt-Møller et al. UfL Mikroskopi Dyrkning bakt/ml Positiv Negativ Total > < Total SP-DF: 0,58; SN-DF: 0,92

82 Little P, et al. Dipsticks and diagnostic algorithms in urinary tract infection: development and validation, randomised trial, economic analysis, observational cohort and qualitative study. Health Technol Assess 2009;13(19).

83 Principper for stix undersøgelse af leucocytter og nitrit Leucocytesterase: Leucocyt: - henfald ex vivo ½-1 time Leucocytesterase - stabilt - kvantitet relateret til antal leucocytter Nitritreaktion: Protein Bakterie Nitrat + Nitratreduktase Nitrit

84 Nitrat-Nitrit reaktionen nitratreduktase NO NO NH organisk molekyle med NH grupper N og/el. N O nitritreduktase

85 UVI hos kvinder med KAD op. for recto-cystocele. (Frimodt-Møller N: Upubliceret) Urindyrkning Stix Positiv Stix Negativ Total > bakt./ml < bakt./ml Total Falsk neg. 33% PPV: 53% NPV: 89%

86 Diagnostik af UVI: Stix Princip: Leucocytter: Påvisning af leucocytesterase = enzym fra leucocytter Nitrit: Nitratreduktase fra bakterier omdanner nitrat -> nitrit Enzymet findes ikke i Stafylokokker, Enterokokker, Pseudomonas m.fl. L + / N + L + / N - L - / N + UVI L - / N - Tolkning sikker UVI mulig UVI 50% ej inf. bakteriuri, mulig 5-40% falsk negative N. Frimodt-Møller, SSI

87 Diagnostik af UVI: Resume af forskellige metoder Detektion af > 1000 bakt/ml Nem i praksis Bemærkning Stix for nitrit og leucocytter nej ja Falsk neg % Mikroskopi nej ja Svært at se grampositive Dyrkning - direkte inokulation Dyrkning - kalibreret øjenål ja ja Flexicult: Nem at flæse/uricult svær ja nej Afkølet urin Svær at aflæse

88 Little P, et al. Dipsticks and diagnostic algorithms in urinary tract infection: development and validation, randomised trial, economic analysis, observational cohort and qualitative study. Health Technol Assess 2009;13(19). 66% of patients with symptoms of UTI had pos. culture Antibiotic resistance or not providing antibiotics is associated with a 50 60% longer duration of more severe symptoms and more severe frequency symptoms in the days immediately after presentation. Patients who delay by more than 48 hours while waiting for MSU results are likely to have much poorer symptom control. Immediate antibiotics targeted using dipsticks with a delayed prescription as backup or an empirical delayed prescription achieve similar symptom control to empirical antibiotics and help reduce antibiotic use.

89 Little P, et al. Dipsticks and diagnostic algorithms in urinary tract infection: development and validation, randomised trial, economic analysis, observational cohort and qualitative study. Health Technol Assess 2009;13(19).

90 Behandling af Urinvejsinfektioner Asymptomatisk UVI? Symptomatisk UVI? Kateter? Resistens? Valg af antibiotika Varighed af behandling

91 Asymptomatisk bakteriuri Definition: > bakterier/ml af samme bakterie i 2 urindyrkninger taget med 24 timers mellemrum Gravide Præoperativt KAD øvrige

92 Ferry, Sven A et al. (2007)'Clinical and bacteriological outcome of different doses and duration of pivmecillinam compared with placebo therapy of uncomplicated lower urinary tractinfection in women: The LUTIW project', Scand J Primary Health Care,25:1,49 57

93 Bakteriuri ved KAD Kun behandlingsindikation ved kliniske symptomer! KAD er fremmedlegemer Man kan ikke sterilisere urinen med antibiotika Man udvikler resistens hos bakterierne Man laver floraskift til mere resistente bakterier

94 Screening for UVI? Kun ved symptomer på UVI Præoperativt?

95 Behandling af UVI Behandling overvejes: Symptomatisk, ukompl. UVI hos kvinder Behandling påkrævet: Kompliceret UVI (mænd,børn,ældre, øvre UVI hos kvinder) Asymptomatisk bakteriuri hos gravide Præoperativ asymptomatisk bakteuri Skal ikke behandles: Asymptomatisk bakteriuri hos alle andre Inkl. kateterbærere

96 Sulfamethizole urine concentrations after 1g to human volunteers as related to sulfa MICs vs. E.coli from UTI Sulfamethizole Concentration (mg/l) Time (h) > MIC 90 > 2048 mg/l MIC 50 = 128 mg/l Number of E. coli strains Kerrn et.al. CMI 10, 54-61, 2004

97 Behandling af UVI: Effekt af antibiotika i relation til resistens før behandling Sulphamethizole Trimethoprim R S R S Total no. of patients Sterile urine (58%) (71%) (75%) (79%) P Mabeck & Vejlsgaard UfL 142: , 1980

98 Mecillinam urine concentrations after 400mg to human volunteers as related to mecillinam MICs vs. E.coli from UTI Mecillinam Concentration (mg/l) ,5 59 0, , Number of E. coli strains MIC 90 = 2 mg/l MIC 50 = 0.5 mg/l Time (h) Kerrn et.al. CMI 10, 54-61, 2004

99 Activity against E. coli (N=6) of Sulfamethizole (1g dose; MIC, mg/l: 128; 512; >2048) and Mecillinam (0,4g dose; MIC, mg/l: 0.5; 16; 128) in urine samples 5 h after dosing log10 CFU/ml Ex vivo study (5 hrs) r 2 = 0.27 P < log 10 urine concentration/mic Sulfamethizole r 2 = 0.66 P < Mecillinam Kerrn et.al. CMI 10, 54-61, 2004

100 Antibiotic resistance in E.coli from urine in primary care and in hospitals

101 Resistens hos E. coli fra UVI i praksis, ukompliceret vs. kompliceret Kerrn et al. JAC 1991

102 Urinvejsinfektion: Valg af behandling og varighed Antibiotika (% res. hos E.coli/DK): Sulfametizol (20-40) Trimethoprim (10-25) Nitrofurantoin (5) Mecillinam (3-5) Ampicillin (20-40) Cefuroxim (0-8) Varighed af beh.: Ukompliceret UVI: kvinder ml : (3-) 5 dage børn, mænd, kvinder > 60: 7 dage Kompliceret UVI: 14 dage

103 Clinical Infectious Diseases 2011;52(5):e103 e120

104 Ferry, Sven A et al. (2007)'Clinical and bacteriological outcome of different doses and duration of pivmecillinam compared with placebo therapy of uncomplicated lower urinary tract infection in women: The LUTIW project', Scand J Primary Health Care,25:1,49 57

105 Nedre urinvejsinfektion Peroral behandling 3 7 dage: Behandling Børn Sulfametimazol 50mg/kg/døgn på 2-3 doser. (Max 1 g x 2) Mecillinam 20mg/kg/døgn på 2-3 doser. (max 400mg x 3) Amoxicillin 50mg/kg/døgn på 2-3 doser (max 500mg x 3) Nitrofurantoin 3 mg/kg/døgn på 3-4 doser (max 50mg x 4) Trimopan 6mg/kg/døgn på 2 doser (max 200mg x 2) Kontrolurin 2 dage efter endt kur.

106 Kontrol af behandling? % får recidiv fra 7 30 dage efter behandling afhængig af antibiotikum og varighed af behandling 50% af recidiver får ingen symptomer på recidiv Konsekvens af recidiv?? Kureres efter nogen tid +/- antibiotika Udvikler kronisk UVI Optimalt: Kontroldyrkning

107 Behandling af UVI Behandling overvejes: Symptomatisk, ukompl. UVI hos kvinder Behandling påkrævet: Kompliceret UVI (mænd,børn,ældre, øvre UVI hos kvinder) Asymptomatisk bakteriuri hos gravide Skal ikke behandles: Asymptomatisk bakteriuri hos alle andre Inkl. kateterbærere

108 Hjælper det at behandle asymptomatisk bakteriuri hos patienter med kronisk inkontinens?

109 Does eradicating bacteriuria affect the severity of chronic incontinence in nursing home residents? Ouslander et al. Ann Intern Med 1995, 122: % ptts found wet & other signs for incont.: - before treatment Bacteriuria Non-bacteriuric + 7 d treatment - treatment N = 71 N = % 29 % - after treatment 35 % 30 %

110 Does eradicating bacteriuria affect the severity of chronic incontinence in nursing home residents? Ouslander et al. Ann Intern Med 1995, 122: Bacteriuria + 7 d treatment N = 71 Non-bacteriuric - treatment N = 120 % ptts found wet & other signs for incont.: - before treatment 34 % 29 % - after treatment 35 % 30 % Eradicating UTI has no short-term effects on severity of chronic urinary incontinence support the practice of not treating asyptomatic UTI in this population

111 Skal asymptomatisk bakteriuri hos patienter med diabetes mellitus behandles?

112 Antimicrobial Treatment in Diabetic Women with Asymptomatic Bacteriuria Harding et al. NEJM 2002, 347: O > 16 y, DM, Antibiotic Placebo P + asympt. bacteriuria treatment N = 50 N = 55 No. of UTI during 27 months follow-up 23 (42 %) 20 (40 %) NS UTI * NS Pyelonephritis * NS Hospitalization for UTI * NS * Rate per 1000 days of follow-up

113 Skal asymptomatisk bakteriuri hos ældre behandles?

114 Does Asymptomatic Bacteriuria predict Mortality and does Antibiotic Treatment Reduce Mortality in Elderly Ambulatory Women? Abrutyn et al. Ann Intern Med 1994, 120: ptts with a.b. randomized to antibiotic treatment (N=166) or placebo (N=192) Mortality per resident-days: 13,8 in antibiotic group vs. 15,1 in placebo group; relative risk = 1,1 (P > 0,2). Conclusion: 1. UTI not an independent risk factor for mortality 2. Treatment did not lower mortality 3. Screening and treatment of a.b. in elderly not warranted

115 Nye udviklinger i UVI: Konklusion UVI opstår ved ascenderende infektion fra kolonisation omkring urethras åbning. De patogene bakterier kommer oftest fra patientens egen tarmflora E.coli i tarmen stammer fra fødeindtagelse og kan derfor stamme fra produktionsdyr via fødevarer. E. coli invaderer blære epithelet og opholder sig intracellulært i en biofilm-lignende tilstand, som ikke kan behandles med antibiotika. Dette fokus er årsag til recidiverende infektion. Dette er vist på mus, men en række undersøgelser tyder på, at det samme forekommer hos mennesker. Antibiotikabehandling kræver tilstedeværelse af antibiotika i urinen indtil bakterierne er forsvundet fra blæreepithelet

116 Nedre urinvejsinfektion Opfølgning I Børn Ultralyd nyrer / urinveje : Bør foretages hos alle børn med 1. UVI (elektivt) Kan udelades ved 1.gangs nedre UVI hos piger >3 år Kun børn med sikker klinisk diagnose skal have foretaget UL Hvis der foreligger en tidligere normal UL skal den IKKE gentages Uro-flow + residualurin måling : Recidiverende nedre UVI Ledsagende daginkontinens (> 5 års alderen) Kronisk obstipation

117 Nedre urinvejsinfektion Opfølgning II Børn Vandladningsanamnese Inkontinens: urge, pollakisuri, dysuri Vandladningsskema Milepæle Afføringsanamnese Inkontinens/obstipation Objektiv undersøgelse Genitalia externa (phimosis, misdannelse) Neurologi (anocutan + bulbocavernøs refleks, abnorm lumbalcolumna)