Onkologisk behandling af prostatakræft

Transkript

1 Morten Høyer STRÅLEBEHANDLING 673 Onkologisk behandling af prostatakræft Forbedret stråleteknik har medført, at flere patienter med prostatakræft kan have gavn af strålebehandling med enten kurativt eller palliativt sigte. Behandlingen gennemføres på de onkologiske centre i København (Rigshospitalet, Herlev), Odense, Århus og Ålborg. Almen praksis skal være opmærksom på rektale gener, som kan optræde adskillige år efter strålebehandlingen. Kemoterapi er nu også en mulighed for patienter med prostatacancer. Medullær kompression forekommer hyppigt hos patienter med metastaserende prostatacancer, og tilstanden kræver akut inter vention. biografi: Overlæge, ph.d. på Onkologisk Afdeling, Århus Sygehus siden Klinisk lektor i klinisk farmakologi og klinisk lektor i onkologi siden forfatters adresse: Onkologisk afdeling, Århus Sygehus, Nørrebrogade 44, 8000 Århus C. hoyer@as.aaa.dk Gennem de seneste år er der kommet stort fokus på prostatacancer. Tidligere betragtede man prostatacancer som en langsomt forløbende kronisk sygdom, som ikke kunne behandles med kurativt sigte. Nu ved vi, at lokal behandling af lokaliseret prostatacancer og tidlig behandling af de lokalt avancerede eller metastatiske stadier nedsætter risiko for cancerdød. Hvor patienterne tidligere alene blev behandlet på de urologiske afdelinger, har de onkologiske afdelinger nu flere tilbud til patienterne. Kurativ strålebehandling af prostatakræft Hidtil er strålebehandling primært blevet benyttet i behandling af patienter med lokalt avanceret prostatakræft, hvor sygdommen er vokset uden for prostatas anatomiske afgrænsning (T3), enten ud i det periprostatiske væv eller i vesicula seminalis. Patienter med sygdom lokaliseret til prostata (T1-T2) blev som hovedregel tilbudt radikal prostatektomi. På grund af forbedret stråleteknik og en stor øgning af antallet af patienter er strålebehandling nu et tilbud til flere patienter (Fig. 1). Tidligere blev der anvendt en samlet stråledosis på Gy mod kubeformet volumen ved hjælp af firkantede felter. Efterhånden er stråleteknikken blevet forbedret. Bl.a. blev det muligt at forme strålefelterne efter prostatas facon (1). Nu er der monteret elektronisk udstyr til optagelse af røntgenbilleder på selve stråleaccelerato-

2 Fig. 1. Antal patienter, der fik lokal strålebehandling for prostatacancer på Onkologisk afdeling, Århus Sygehus i perioden rerne, der gør det muligt at give en endnu mere fokuseret bestråling af prostata korrigeret for prostatas indre bevægelighed i patienten. Prostata kan flytte sig op til 10 mm inde i patienten afhængigt af fyldning af blære og rectum samt bækkenmuskulaturens spænding. Herudover er der udviklet meget avanceret computerbaseret styring af stråleapparaterne, der muliggør en selektiv bestråling af prostata uden tilsvarende bestråling af de normale væv (2). Disse principper kaldes billedvejledt strålebehandling og intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) (3). Den gradvise forbedring af den eksterne strålebehandlingsteknik har medført, at man er blevet i stand til at øge stråledosis til prostata til 78 Gy, uden at stråledosis til de omkringliggende normale organer øges tilsvarende. Flere undersøgelser har vist, at høj stråledosis giver bedre chance for at opnå lokal tumorkontrol i prostata og mindre risiko for recidiv uden væsentlig øgning af risiko for morbiditet (4, 5). Retrospektive undersøgelser af meget store patientmaterialer fra USA tyder på, at moderne strålebehandling er ligeværdig i forhold til radikal prostatektomi, hvad angår sygdomskontrol (6), og tilsvarende retrospektive undersøgelser viser, at morbiditeten efter strålebehandling er begrænset (7). Ud over ekstern stråleterapi er det muligt at behandle lokaliseret prostatacancer med indvendig strålebehandling (brakyterapi). Brakyterapi kan gives med en iridiumkilde, der i katetre anlagt gennem perineum føres ind i prostata, hvor den med en høj dosishastighed afsætter stråledosis. Ved denne teknik fjernes katetre og kilder umiddelbart efter hver stråledosis. Denne højdosishastighedbrakyterapi gentages ofte, og højdosisbrakyterapi kombineres ofte med ekstern strålebehandling. En anden mulighed er lavdosishastighedsbrakyterapi, som kan gives via radioaktive korn af jod eller palladium, som lægges op i prostata. Disse korn bliver liggende permanent i prostata og afgiver langsomt en stråledosis. Store retrospektive opgørelser tyder på, at brakyterapi er ligeværdig i forhold til operation og ekstern strålebehandling, hvad angår sygdomskontrol (6), og morbiditeten synes ligeledes at være ligeværdig i forhold til de to andre behandlinger (8).

3 675 Fig. 2. Stråleaccelerator. De to»ører«på siden af acceleratoren er hhv. lav-kilovolt-røntgenkilde og digital billedoptager. Dette udstyr bruges til online-korrektion af patientens lejring før strålebehandlingen. Ekstern stråleterapi kan tilbydes patienter med lokaliseret kræft i prostata, og hvor kræften er vokset igennem prostatas kapsel. Brakyterapi vil derimod som hovedregel alene blive tilbudt patienter, der har sygdommen inden for prostatas kapsel. Her i landet tilbydes ekstern stråleterapi mod prostata på de onkologiske centre på Rigshospitalet og sygehusene i Herlev, Odense, Århus og Aalborg. Brakyterapi tilbydes indtil videre alene på Amtssyge huset i Herlev. praktisk udførelse af ekstern stråleterapi Som forberedelse til strålebehandlingen vil patienterne under vejledning af transrektal ultralydsskanning få anlagt guldkorn i prostata. Man bruger guldkornene til at ramme præcist mod prostata. Der fremstilles et fikseringssystem, som patienten lejres i til hver strålebehandling. Med patienten lejret i dette system foretages en terapi-ct med ganske tynde snit. Ud fra CT en laves en dosisplan, som typisk består af 5 felter rettet mod prostata. Behandlingen kan gives med modificeret IMRT-teknik, som er beskrevet i tidligere artikel (3). Der tillægges kun margin, som modsvarer mulig bevægelse af prostata under selve strålebehandlingen. Hvis én af følgende faktorer er til stede (T-stadium>2B, anaplasigrad (Gleason-grad)>6 og PSA-værdi>10) vil den

4 676 Fig. 3. Plan for strålebehandling med 5 felter mod prostata og modificeret intensitetsmoduleret teknik (IMRT). Det farvede område svarer til volumen, der modtager mere end 90% af den planlagte stråledosis. Farveskala svarer til variation i stråledosis. Fig. 4. Billedvejledt strålebehandling. Billedet til venstre viser en digital todimensional rekonstruktion af terapi-ct. Her ses 3 guldkorn og knoglestrukturer i bækkenet. Til højre ses det tilsvarende billede af patienten taget med stråleacceleratorens røntgenudstyr. Ved hjælp af acceleratorens software kan de to billeder fusioneres, og patientens lejring kan korrigeres før strålebehandlingen, så strålerne rammer præcist på prostata. proksimale del af vesicula seminalis blive inkluderet i strålevolumen i de første 25 behandlinger, hvorimod de sidste behandlinger alene gives mod prostata. Patienten kommer herefter til første strålebehandling, hvor han lejres ved stråleapparatet i fikseringssystemet (Fig. 3). Efter præcis lejring af patienten ved hjælp af laserteknik og indstilling af apparaturet forlader personalet strålerummet. Der foretages først gennemlysning af patienten med optagelse af billeder med stråleapparatets elektroniske røntgenudstyr. Her lokaliseres guldkornene, og der foretages online-justering af patientens position, ved at flytte behandlingslejet (Fig. 4). Herefter kører stråleapparatet rundt om patienten og giver bestråling på hvert af de 5 felter fokuseret mod prostata. Den samlede varighed af behandlingen er minutter. Behandlingen er uden umiddelbare bivirkninger. Der gives i alt 39 behandlinger med en samlet stråledosis på 78 Gy mod prostata. adjuverende endokrin terapi Randomiserede undersøgelser har vist, at 3 måneders endokrin terapi før behandling og fortsættelse af denne under og i 1 3 år efter strålebehandling har en betydelig effekt på overlevelsen for patienter med lokal udbredt prostatacancer (9). Som ho-

5 677 vedregel skal patienter med T3-tumor eller middel til lavt differentieret cancer (Gleason 7 10) eller PSA 10 have adjuverende endokrin terapi med 3-måneders-injektionsdepot med gonadotropine releasing hormone analogue (GNRH-analog) evt. i kombination med daglig peroral antiandrogen. prognose Prognose for lokaliseret og lokal avanceret prostatacancer afhænger af den lokale udbredning (T-stadium), PSA, Gleasonanaplasigrad og alder. Generelt medfører strålebehandling af lokaliseret prostatacancer en god prognose med sygdomsfrihed for 70 95% og cancerspecifik overlevelse på ca. 90% på 5-års-sigt. For patienter med lokal avanceret prostatacancer, der er vokset gennem prostatas kapsel, er den sygdomsfri overlevelse 50 80% og cancerspecifik overlevelsen ca. 80% efter 5 år. En beregning af sandsynlighed for sygdomsfri overlevelse baseret på stadium og andre prognostiske markører kan foretages på hjemmesiden bivirkninger til strålebehandling Ca. 30% af patienterne udvikler moderate bivirkninger i tilknytning til strålebehandlingen. Der er her oftest tale om hyppig og smertefuld vandladning samt diarre, slimog blodtilblanding i afføringen og imperiøs afføringstrang. Disse gener vil ofte svinde i løbet af 1 2 måneder efter stråleterapien. Senskader kan optræde efter 6 måneder, og i princippet adskillige år efter strålebehandlingen. Ved såvel ekstern strålebehandling som ved brakyterapi er der primært risiko for rektale gener i form af uregelmæssig afføring, slim- og blodtilblanding samt afføringstrang af urgetype. Svære afføringsgener optræder hos 5 10%, hvor lette til moderate gener optræder hos en noget større andel af patienterne. Herudover vil ca. 40% af patienterne på længere sigt udvikle erektiv dysfunktion (7, 10). Ved brakyterapi er der endvidere en vis risiko for uretrale gener bl.a. forårsaget af striktur. Palliativ stråleterapi Prostatacancer spreder sig ofte til knoglerne. Patienter med symptomgivende knoglemetastaser vil ofte respondere på endokrin terapi. Imidlertid er sygdommen før eller siden hormonrefraktær, og smertefulde knoglemetastaser er hyppigt forekommende. Behandling af disse patienter er multidisciplinær og bør foregå i et tæt samarbejde mellem urologer, onkologer, smertelæger og praktiserende læger. Behandlingen koncentreres hyppigst omkring effektiv smertepalliering. Palliativ strålebehandling med en enkelt stråledosis på 8 Gy rettet mod de smertegivende knoglemetastaser har en positiv effekt hos 80% af patienterne, enten i form af smertereduktion og/ eller nedsat behov for opioider (11). Halvkropsbestråling er en mulighed for patien-

6 678 ter med multiple smertegivende knoglemetastaser. Knoglesøgende radioisotoper har været forsøgt, men et europæisk studium har vist en øget overdødelighed hos patienter, der fik denne behandling. Medullær kompression forekommer hyppigt hos patienter med metastaserende prostatacancer. Hos nogle patienter er det debutsymptomet på dissemineret sygdom. Tilstanden skal mistænkes ved subakut eller akut opstået ekstremitetsparese evt. i kombination med sphincterparese eller blot stærke rygsmerter ofte af udstrålende karakter. Symptomerne kan i starten være ensidige, men vil næsten altid udvikle sig dobbeltsidigt. Hurtig diagnose og behandling er vigtig for at sikre patientens førlighed. Høj-dosis steroid i form af f.eks. prednisolon 100 mg som daglig dosis bør startes allerede på mistanken. Diagnosen stilles hurtigt og effektivt ved MR-skanning, som også er vigtig for planlægning af den videre behandlingsstrategi. Operativ dekompression med efterfølgende strålebehandling er ofte en mulighed, ellers bør patienten vurderes med henblik på strålebehandling. Hvis patienten endnu ikke er sat i hormonbehandling, bør dette gøres straks og helst i form af orkiektomi. Hvis dette ikke er muligt, skal patienten starte antiandrogen. GNRH-analog er i den akutte situation kontraindiceret. Kemoterapi En lang række cytostatika har været anvendt til behandling af patienter med metastaserende prostatacancer. Generelt har effekten været begrænset, og der har ikke tidligere kunnet vises en overlevelsesgevinst ved kemoterapi. I to nyere randomiserede undersøgelser har man påvist en effekt af Taxotere. Patienter med hormonrefraktær prostatacancer, der modtog behandling med Taxotere fik 2 3 måneders median levetidsforlængelse, og 32% af patienterne havde palliativ effekt af behandlingen (12, 13). En ny norsk undersøgelse har vist en forøget overlevelse på 9 måneder for patienter, der fik Taxotere (14). Kemoterapi kan tilbydes patienter med metastaserende, symptomgivende og hormonrefraktær prostatacancer. Patienterne bør være i en god almentilstand og have velbevarede organfunktioner, idet behandlingen også har en vis toksicitet i form af træthed, kvalme, knoglemarvsuppression, hud- og ledgener, neuropati, ødemtendens mv. Patienter i ældste aldersgruppe tåler ikke Taxotere. Visitation De fleste patienter med prostatacancer følges på urologiske specialafdelinger og henvises derfra til strålebehandling og kemoterapi på de onkologiske afdelinger. Praktiserende læger henviser i stigende grad til palliativ strålebehandling. I henvisningen bør der lægges vægt på symptomato-

7 679 logi, smertelokalisation, aktuelle røntgenbilleder, endokrin terapi og smertestillende medicin samt forløb på andre sygehusafdelinger, der kan være af betydning for visitation af patienten. Sammenfattende Den onkologiske behandling af patienter med prostatacancer er i en rivende udvikling. Først og fremmest har den teknologiske udvikling af stråleacceleratorerne og kombination med endokrin terapi medført en betydelig forbedring af den lokaliserede strålebehandling af patienter med tidlig prostatacancer. Lokaliseret strålebehandling i form af ekstern strålebehandling eller brakyterapi synes nu at være ligeværdige med radikal prostatektomi, hvad angår effekt og skadevirkning. Samtidig har udviklingen af den medicinske del af onkologien givet mulighed for, at man kan tilbyde patienter med udbredt hormonrefraktær prostatacancer en medicinsk behandling i form af kemoterapi med god palliativ og en vis levetidsforlængende effekt. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR, Meyer L, Nahum A, Tait D et al. Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy in prostate cancer: a randomised trial. Lancet 1999; 353: Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, Yamada Y, Marion C, Ling CC et al. High-dose intensity modulated radiation therapy for prostate cancer: early toxicity and biochemical outcome in 772 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: Grau C, Hoyer M. Højpræcisions konform strålebehandling. Månedsskr Prakt Lægegern 2006; 84: Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, Lee HJ, Lombardi D, Ling CC et al. High dose radiation delivered by intensity modulated conformal radiotherapy improves the outcome of localized prostate cancer. J Urol 2001; 166: Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, Antolak JA, Lee JJ, Huang E et al. Prostate cancer radiation dose response: results of the M.D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: Kupelian PA, Potters L, Khuntia D, Ciezki JP, Reddy CA, Reuther AM et al. Radical prostatectomy, external beam radiotherapy <72 Gy, external beam radiotherapy 72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/external beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: Potosky AL, Davis WW, Hoffman RM, Stanford JL, Stephenson RA, Penson DF et al. Five-year outcomes after prostatectomy or radiotherapy for prostate cancer: the prostate cancer outcomes study. J Natl Cancer Inst 2004; 96: Zelefsky MJ, Wallner KE, Ling CC, Raben A, Hollister T, Wolfe T et al. Comparison of the 5-year outcome and morbidity of threedimensional conformal radiotherapy versus transperineal permanent iodine-125 implantation for early-stage prostatic cancer. J Clin Oncol 1999; 17: Bolla M, Collette L, Blank L, Warde P,

8 680 Dubois JB, Mirimanoff RO et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360: Fokdal L, Hoyer M. Senbivirkninger efter kurativ strålebehandling for cancer prostatae. Ugeskr Læger 2005; 167: Nielsen OS, Bentzen SM, Sandberg E, Gadeberg CC, Timothy AR. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiother Oncol 1998; 47: Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: Fossa S. Weekly docetaxel and prednisolone in patients with hormone-resistant prostate cancer: A multicenter randomized phase II study (Morwegean urological cancer group study IV). Proceedings of ASCO Prostate Cancer Symposium 2006, abstact #141.