En ny syntesevej til sec-alkylmethylphosphinater

Størrelse: px
Starte visningen fra side:

Download "En ny syntesevej til sec-alkylmethylphosphinater"

Transkript

1 Henrik I. Hansen En ny syntesevej til sec-alkylmethylphosphinater Kemisk Laboratorium II (organisk kemi) Kemisk Institut Københavns Universitet Specialerapport

2 Forord Specialestudiet beskrevet i denne rapport afslutter min uddannelse til cand.scient. i kemi som beskrevet i 19 i Undervisningsministeriets bekendtgørelse nr. 694 af 30. august 1993 om naturvidenskabelige uddannelser på universiteter m.fl., samt 8 i Studieordning for kandidatuddannelsen i kemi på Københavns Universitet (gældende fra 1. september 1999). Specialestudiet er normeret til 60 ECTS-point. Rapporten er blevet til på baggrund af mit arbejde med den eksperimentelle del af specialestudiet i følgende perioder: marts 1998 februar 1999 august 2003 oktober 2003 Arbejdet er en fortsættelse af undertegnedes bachelorprojekt, 1 og resultaterne af både bachelorog specialearbejdet er i denne rapport præsenteret i sin helhed, da en opdeling af resultaterne fra de to projekter vil være unaturlig. Arbejdet er udført på Kemisk Laboratorium II, Kemisk Institut, Københavns Universitet under vejledning af lektor tto Dahl. Tak Først og fremmest en stor tak til dem, jeg har delt laboratorium med igennem specialetiden: Thomas Boesen, Lotte-Emilie Larsen, Christian Madsen, Brian M. Nielsen, Sandra Lerche Nielsen, Daniel Sejer edersen, Asger B. etersen, Ask üschl og Mikkel Vestergaard. rojektet er udført i tæt samarbejde med daværende ph.d.-studerende Jan Kehler en særlig tak til ham for gode forslag, kyndig vejledning, inspiration og generel opmuntring. Der skal også lyde en tak til det tekniske personale på Kemisk Laboratorium II for reparation af defekte køleskabe, fremstilling af særligt glasapparatur, fremskaffelse af sjældne kemikalier m.v. Jeg vil især gerne takke Anne Schlüter for at formidle løsninger på praktiske problemstillinger af næsten enhver art. Connie Sanchez, H. Lundbeck A/S, fortjener en tak for afprøvningen af valpoat-analogerne. Jeg er desuden meget taknemmelig for den store hjælp, som eter I. Hansen og eter Sestoft har ydet i form af gode råd og vejledning i brugen af L A TEX i forbindelse med tilblivelsen af denne rapport. i

3 ii Sidst men ikke mindst skal der lyde en stor tak til min kyndige og tålmodige vejleder tto Dahl, som altid har haft tid til at svare på spørgsmål, når jeg havde brug for svar. Software Denne rapport er skrevet med brug af følgende software: Windows X Home Edition, TEX , L A TEX 2ε, MiKTEX 2.3, TEXnicCenter 1 beta 6.01, Yap 0.99h, dvips, dvipdfm, AFL Ghostscript 8.10, GS View 4.4 og ChemDraw ro 4.5. Henrik I. Hansen Glostrup, 2. april 2005

4 Indhold Forord Indholdsfortegnelse i iii 1 Resume Dansk resume Abstract in English Indledning rojektets formål Rapportens opbygning Konvention for notation af =-bindingen Baggrund hosphinsyrer og phosphinater hosphinsyrers struktur hosphinsyrers syrestyrke Medicinalkemisk interesse Isosterer og bioisosterer Isoster til carboxylsyrer Isoster til alkyl diphosphater og phosphorylerede carboxylsyrer Isosterer til overgangstilstande ved amid- og esterhydrolyse Syntese af sec-alkylphosphinsyrer Alkylering af -nukleofil med sec-alkylhalogenider eller Michael-acceptorer Alkylering af -elektrofil med sekundære Grignard-reagenser Addition af -radikal til alkener og alkyner xidation af sec-alkylphosphiner og sec-alkylphosphinoxider Alkylering i α-position Andre metoder Vurdering af de hidtidige metoders anvendelighed og generalitet Syntesedel Ethyl methylphosphinat Additions-trinnet udovik-reaktionen Silyl-Abramov-reaktionen Stereoisomeri iii

5 INDHLD iv Scope Deoxygenerings-trinnet Den klassiske Barton-McCombie-reduktion Dolan-MacMillan-varianten af Barton-McCombie-reduktionen Scope / chemoselektivitet Katalytisk variant af Barton-McCombie-reduktionen Konklusion på deoxygeneringsreaktionerne erspektivering Konklusion på den udviklede metode Hydrolyse af phosphinaterne Hydrolyse med TMS-Br Stereoselektiv enzymatisk hydrolyse Medicinalkemi Valproat Valproats virkningsmekanisme og bivirkninger Analoger af valproat hosphorholdige analoger af valproat NSAID-stofferne ibuprofen og naproxen NSAID-stoffer Ibuprofen og naproxen Analoger af ibuprofen og naproxen Methylphosphinsyreanaloger af ibuprofen og naproxen Andre sec-alkylcarboxylsyre-lægemidler Konklusion 69 7 Eksperimentelle data Kemikalier, metoder og analyser Ethyl methylphosphinat udovik-reaktioner Silyl-Abramov-reaktioner Dolan-MacMillan-deoxygeneringer Forkortelsesliste 80 Litteratur 82 Bilag 93 A Navne-reaktioner 94 A.1 Michaelis-Arbuzov-alkyleringen A.1.1 Arbuzov-omlejringen A.2 Michaelis-Becker-reaktionen A.3 udovik-reaktionen A.4 Abramov-reaktionen A.5 erkow-reaktionen A.6 ay-kinnear-erren-reaktionen A.7 McKenna-reaktionen B Artikler 102

6 INDHLD v C NMR-spektre 112 C.0.1 Ethyl methylphosphinat (2) C.1 Ethyl (1-hydroxy-sec-alkyl)methylphosphinater (6) C.1.1 Ethyl (1-hydroxycyclohexyl)methylphosphinat (6a) C.1.2 Ethyl (1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl)methylphosphinat (6c) C.1.3 Ethyl (1-hydroxy-1-propylbutyl)methylphosphinat (6d) C.1.4 Ethyl (1-hydroxy-1-phenylethyl)methylphosphinat (6f) C.1.5 Ethyl (1-hydroxy-1,1-diphenylmethyl)methylphosphinat (6g) C.1.6 Ethyl (1-hydroxy-1-(p-isobutylphenyl)ethyl)methylphosphinat (6h) C.1.7 Ethyl (1-hydroxy-1-(6-methoxynaphth-2-yl)methyl)methylphosphinat (6i). 128 C.1.8 Ethyl (1-hydroxy-1-(p-chlorphenyl)methyl)methylphosphinat (6j) C.1.9 Ethyl (1-hydroxy-1-(p-bromphenyl)methyl)methylphosphinat (6k) C.2 Ethyl sec-alkylmethylphosphinater (8) C.2.1 Ethyl cyclohexylmethylphosphinat (8a) C.2.2 Ethyl (1,2,2-trimethylpropyl)methylphosphinat (8c) C.2.3 Ethyl (1-propylbutyl)methylphosphinat (8d) C.2.4 Ethyl (1-phenylethyl)methylphosphinat (8f) C.2.5 Ethyl (1,1-diphenylmethyl)methylphosphinat (8g) C.2.6 Ethyl (1-(p-isobutylphenyl)ethyl)methylphosphinat (8h) C.2.7 Ethyl (1-(6-methoxynaphth-2-yl)ethyl)methylphosphinat (8i)

7 Kapitel 1 Resume 1.1 Dansk resume I denne specialerapport beskrives udviklingen af en ny syntesevej til sec-alkylmethylphosphinater (8). Syntesevejen bestod af to trin fra ethyl methylphosphinat (2) og en keton til de ønskede produkter. H Et + R 1 R 2 H R 1 R 2 Et R 1 R 2 Et Ethyl methylphosphinat (2) blev fremstillet efter en modificeret litteraturforskrift. I det første trin blev 2 adderet til 11 forskellige ketoner ved udovik- og/eller silyl-abramovreaktioner. Kun additionen til cyclohexanon lykkedes med udovik-strategien. Silyl-Abramovaddition af 2 til alle de øvrige ketoner, pånær til di-tert-butylketon, gav (1-trimethylsilyloxy-secalkyl)methylphosphinater (5) i gode udbytter, og de TMS-beskyttede alkoholer kunne debeskyttes kvantitativt ved opvarmning med triethylamin trihydrofluorid, hvilket gav (1-hydroxy-sec-alkyl)- methylphosphinater (6) i udbytter på % over to trin. Andre forsøg på debeskyttelse ved brug af methanol/eddikesyre eller saltsyre/acetonitril resulterede kun i delvis fjernelse af TMS-gruppen. I andet trin blev 6 s hydroxygruppe deoxygeneret ved brug af en modificeret Barton-McCombie radikal deoxygeneringsforskrift. Alkoholerne blev nemt omdannet til deres methyloxalat-estre (7), som efterfølgende kunne reduceres med tributyltinhydrid. Udbytterne af sec-alkylmethylphosphinater (8) var % (over to trin). Et arylchlorid blev ikke dehalogeneret under disse betingelser. Derimod blev et arylbromid dehalogeneret under de anvendte deoxygeneringsbetingelser. Andre deoxygeneringsmetoder blev afprøvet, men ingen af dem gav de ønskede produkter. Methylphosphinsyreanalogerne af valproat, ibuprofen og naproxen blev syntetiseret ved brug af den udviklede metode. Valproatanalogen blev testet for antiepileptisk aktivitet, men den var inaktiv. Ibuprofen- og naproxenanalogerne blev ikke testet for deres antiinflammatoriske virkninger. 1

8 KAITEL 1. RESUME Abstract in English This M.Sc. thesis describes the development of a new synthetic route to sec-alkylmethylphosphinates (8). The route consisted of two steps from ethyl methylphosphinate (2) and a ketone to the target compounds. H Et + R 1 R 2 H R 1 R 2 Et R 1 R 2 Et Ethyl methylphosphinate (2) was synthesized using a modified literature procedure. In the first step 2 was added to 11 different ketones using udovik and/or silyl-abramov reactions. nly the addition to cyclohexanone was successful using the udovik approach. Silyl-Abramov addition of 2 to all the remaining ketones, except to di-tert-butylketone, gave (1-trimethylsilyloxy-sec-alkyl)methylphosphinates (5) in good yields, and the TMS-protected alcohols could be quantitatively deprotected by heating with triethylamine trihydrofluoride, giving (1-hydroxy-secalkyl)methylphosphinates (6) in yields of % over two steps. ther deprotection attempts using methanol/acetic acid or hydrochlorid acid/acetonitrile only resulted in partial removal of the TMS group. In the second step, the hydroxy group of 6 was deoxygenated using a modified Barton-McCombie radical deoxygenation procedure. The alcohols were easily converted to their methyl oxalate esters (7), which subsequently could be reduced using tributyltin hydride. The yields of sec-alkylmethylphosphinates (8) were % (over two steps). An aryl chloride was not dehalogenated under these conditions. However, an aryl bromide did undergo dehalogenation under the applied deoxygenation conditions. ther deoxygenation procedures were tried, but none of them gave the desired products. The methylphosphinic acid analogs of valproate, ibuprofen and naproxen were synthesized using the developed procedure. The valproate analog was tested for its antiepileptic activity, but it showed no activity. The ibuprofen and naproxen analogs were not tested for their antiinflammatory effects.

9 Kapitel 2 Indledning 2.1 rojektets formål rojektet beskrevet i denne rapport har følgende formål: at undersøge de hidtil publicerede metoder til fremstilling sec-alkylphosphinsyrer, og vurdere hvor anvendelige metoderne er til syntese af forskellige sec-alkylphoshinsyrer, at afprøve en ny syntesevej til sec-alkylmethylphosphinater, herunder afprøvning af forskellige reaktionsbetingelser for delvist at optimere disse for reaktionerne i synteserækken, at afdække nogle af syntesevejens begrænsninger mht. hvilke funktionelle og rumopfyldende grupper, der tolereres i syntesevejen, at sammenligne den afprøvede syntesevej med de hidtidige metoder til fremstilling af secalkylphosphinsyrer. at anvende syntesevejen til fremstilling af nogle få medicinalkemisk interessante sec-alkylmethylphosphinsyrer som analoger af biologisk aktive sec-alkylcarboxylsyrer, Den centrale del af projektet er afprøvningen af en ny syntesevej til sec-alkylmethylphosphinater. Syntesestrategien kan illustreres ved nedenstående synteserække: Me H R 1 H R 1 Et R 2 Et Et Sekvensen starter med omdannelsen af forbindelsen methyldichlorphosphin (1) til ethyl methylphosphinat (2). Den videre syntesevej er først en addition af 2 til en keton, hvorved der dannes en ethyl (1-hydroxy-sec-alkyl)methylphosphinat (6). Denne deoxygeneres derpå til en ethyl secalkylmethylphosphinat (8). Synteserækken er først og fremmest blevet gennemført med forskellige ufunktionaliserede ketoner for at undersøge hvilke reagenser og reaktionsbetingelser, der generelt giver de bedste resultater. Det er også blevet undersøgt hvor generel metoden er mht. hvor store (rumopfyldende) alkylgrupper R 1, R 2, der tolereres i additionen af 2 til ketonerne. R 2 3

10 KAITEL 2. INDLEDNING 4 Deoxygenerings-trinnets scope blev undersøgt, dvs. reaktionen blev afprøvet på stoffer af typen 6, hvor R 1 og R 2 indeholdt funktionelle grupper, som også kan reduceres under betingelserne for reduktionen af H-gruppen. Endelig blev den fundne metode anvendt til syntese af methylphosphinsyre-analoger af valproat, ibuprofen og naproxen, som alle er sec-alkylcarboxylsyrer og i dag anvendes som lægemidler. rojektet var en del af et større projekt, ledet af Jan Kehler, der handlede om at erstatte carboxylsyrer i medicinalkemisk interessante stoffer med phosphorholdige bioisostere grupper. 2 Undertegnedes del af dette projekt har altså været at arbejde med syntesen af methylphosphinsyre-analoger af sec-alkylcarboxylsyrer. 2.2 Rapportens opbygning Kapitel 3: Baggrund er en introduktion til phosphinsyrer, deres struktur og egenskaber, samt syntesen af dem. Kapitlet indeholder eksempler på den praktiske anvendelse af phosphinsyrer (og derivater af disse) i medicinal- og biokemien, og en grundig gennemgang af hidtil publicerede metoder til syntese af sec-alkylphosphinsyrer samt en diskussion af disse metoders anvendelighed og generalitet. g der sluttes af med en motivation for det interessante i en ny syntesevej til sec-alkylmethylphosphinsyrer. Kapitel 4: Syntesedel er en beskrivelse af det eksperimentelle arbejde, som jeg har udført i specialetiden, og som ligger til grund for denne rapport. Hvert syntesetrin behandles i separate afsnit. De eksperimentelle data er anført i kapitel 7. Kapitel 5: Medicinalkemi handler om de fremstillede stoffer, som er analoger af kendte aktive lægemidler, og deres farmaceutiske interesse og afprøvning. Kapitel 6: Konklusion er konklusionen på specialestudiet. Kapitel 7: Eksperimentelle data indeholder forskrifter og analyseresultater for alle synteserne, herunder tilordnede NMR-data for alle fremstillede stoffer. Forkortelsesliste er en liste over alle anvendte forkortelser i rapporten. Litteratur er en liste over de artikler og bøger, der refereres til i rapporten. Referencerne er nummereret i den rækkefølge, de forekommer i teksten. Referencer til den engelske oversættelse af artikler på russisk er angivet ved den engelske tidsskrifstitel (f.eks. J. Gen. Chem. USSR), mens referencer til de tilsvarende originalartikler er angivet ved den russiske titel (f.eks. Zh. bshch. Khim.). I de tilfælde, hvor det ikke var muligt at fremskaffe den engelske oversættelse, refereres der kun til originalartiklen. Bilag A indeholder en oversigt over særlige navnereaktioner fra phosphorkemien der omtales i rapporten, herunder en samling af hidtil publicerede udovik-reaktioner mellem alkyl alkylphosphinater og ketoner. Bilag B indeholder kopier af de tre artikler, der er udgivet om dette specialearbejde. Bilag C er en samlig af de optagne 1 H-NMR- og 31 -NMR-spektre af de fremstillede stoffer.

11 KAITEL 2. INDLEDNING Konvention for notation af =-bindingen I =-bindingen i phosphinsyrer (og andre forbindelser indeholdende en =-binding) er der resonans mellem dobbeltbindingsformen og ylidformen. Ylidformen er i hovedparten af alle tilfælde den dominerende resonansform. 3 Men eftersom dobbeltbindingsformen er simplere at tegne og dermed gør strukturformlerne mindre komplicerede, er dobbeltbindingsformen valgt som gennemgående notation for bindingen i denne rapport.

12 Kapitel 3 Baggrund 3.1 hosphinsyrer og phosphinater En phosphinsyre er en kemisk forbindelse afledt af phosphorundersyrling (H 3 2 ), hvor et eller to af H-atomerne bundet til phosphor er erstattet af alkylgrupper. H H R H R 1 R 2 H H H phosphorundersyrling (mono)alkylphosphinsyre dialkylphosphinsyre Dialkylphosphinsyrer (og disses derivater) med to ens alkylgrupper (R 1 = R 2 ) kaldes symmetriske, mens forbindelser med to forskellige alkylgrupper (R 1 R 2 ) kaldes asymmetriske. hosphinsyrer navngives som substituenternes navne efterfulgt af phosphinsyre. Eksempelvis navngives en alkylphosphinsyre med R = h som phenylphosphinsyre (10). g tilsvarende navngives en dialkylphosphinsyre med substituenterne R 1 = r, R 2 = Me som methylpropylphosphinsyre (11). h H r r H H Et phenylphosphinsyre } {{ } methylpropylphosphinsyre } {{ }} {{ } methylpropylphosphinat } {{ }} {{ }} {{ } R R 1 R 2 R 1 R 2 ester Estre af phosphinsyrer kaldes phosphinater. Ethylesteren af propylmethylphosphinsyre (12) navngives derfor ethyl propylmethylphosphinat hosphinsyrers struktur Konfigurationen omkring -atomet i phosphinsyrer og phosphinater er tilnærmelsesvis tetraederisk. I phosphinater er -atomet et chiralt center, hvis de to alkylsubstituenter er forskellige. I phosphinsyrer (og anioner af disse) er dette ikke tilfældet på grund af en hurtig ligevægt mellem de to isomere former, analogt til ligevægten kendt fra carboxylsyrer. 6

13 KAITEL 3. BAGGRUND 7 hosphinater R Et Et R Ingen ligevægt mellem enantiomere former. hosphinsyrer H R H R Hurtig ligevægt mellem enantiomere former. Monoalkylphosphinater er til gengæld i ligevægt med phosphonit-formen, men ligevægten er kraftigt forskudt mod venstre 4 6 med K hosphinsyrers syrestyrke K H H R R Et Et hosphinat hosphonit Tabel 3.1 indeholder en samling af de hidtil rapporterede syrestyrkekonstanter for dialkylphosphinsyrer, R 1 R 2 H, i forskellige solventer. De publicerede pk s-værdier (målt i vand) for dialkylphosphinsyrer med ufunktionaliserede alkylgrupper ligger i intervallet , med hovedparten i intervallet (se tabel 3.1, side 8). I vandig opløsning er syrerne altså middelstærke syrer, dvs. lidt stærkere end tilsvarende carboxylsyrer. 3.2 Medicinalkemisk interesse Isosterer og bioisosterer Isostere funktionelle grupper er forskellige grupper, der strukturelt ligner hinanden med hensyn til form, rumfang, elektronfordeling, hydro-/lipofilicitet, hydrogenbindingskapacitet m.m. Bioisoster substitution er princippet om, at en farmakologisk aktiv gruppe (en farmakofor) i en kemisk forbindelse kan erstattes med en isoster gruppe, og at der derved der fremkommer en ny kemisk forbindelse med samme farmakologiske virkningsmekanisme og lignende virkning som det oprindelige stof. 21,22 Burger definerer bioisosterer som følger: 21 Bioisosterer er stoffer eller funktionelle grupper, der har næsten samme molekylære form og volumen, tilnærmelsesvis samme elektronfordeling, og som udviser lignende fysiske egenskaber såsom hydrofobicitet. Bioisostere stoffer påvirker de samme biokemisk tilhørende systemer som agonister a eller antagonister b og derved opnås relaterede biologiske egenskaber. Bioisostere grupper adskiller sig altså fra isostere grupper ved, at de har samme farmakologiske virkningsmekanisme i et nærmere defineret biokemisk system, hvilket ikke nødvendigvis er tilfældet for isostere grupper. a En receptor agonist er et stof, der virker på samme måde på receptoren som en naturlig neurotransmitter. 23 b En receptor antagonist er et stof, der hæmmer receptorens funktion ved at blokere adgangen til receptoren for naturlige neurotransmittere. 23

14 KAITEL 3. BAGGRUND 8 pk s for R 1 R 2 H i diverse solventer EtH/vand R 1 R 2 vand (7 : 93) (40 : 60) (75 : 25) (80 : 20) (95 : 5) andet Reference Me Me a 13 Et Et , r r ir ir Bu Bu , a ibu ibu , s-bu s-bu t-bu t-bu ,8 en en ien ien Hex Hex Cy Cy (CH 2 ) * (CH 2) * Bn Bn a 13 h Me ** b 16 h C c 17 h Cy h h c 9,10,12, ** 3.90 b 15, ** 2.96 d 19, e f 20 h p-meh b 18 h p-meh b 18 h p-h b 18 h p-brh b 18 h m-h b 18 h m-brh b 18 h p-n 2 h b 18 p-meh p-meh b 9,10,13, a 13 p-h C c 17 p-h p-h b 9,10,18 p-brh C c 17 p-n 2 h p-n 2 h ,10 Tabel 3.1: Syrestyrkekonstanter (pk s) for phosphinsyrer R 1 R 2 H. *EtH/vand (50 : 50). **EtH/vand (77 : 23). a EtH. b THF/vand (60 : 40). c Acetone. d MeH/vand (40 : 60). e MeH/vand (60 : 40). f MeH/vand (80 : 20).

15 KAITEL 3. BAGGRUND 9 I medicinalkemien er phosphinsyrer hovedsageligt blevet anvendt som (bio)isosterer til carboxylsyrer og diphosphater, samt som analoger af den tetrakoordinerede overgangstilstand ved amidog esterhydrolyse. I de følgende afsnit beskrives nogle eksempler på phosphinsyrer og phosphinater som analoger til de nævnte stoftyper Isoster til carboxylsyrer Man kan opfatte en phosphinsyre som isoster (og evt. bioisoster) til en carboxylsyre. H R H R = H, alkyl I phosphinsyren er carboxylsyrens C-atom erstattet af et -atom, som desuden har en substituent mere end C-atomet i carboxylsyren. Monoalkylphosphinsyrer (R = H) bør være den type phosphinsyre, der strukturelt set minder mest om carboxylsyrer på grund af det forholdsvis lille H-atom. Der er imidlertid den ulempe ved monoalkylphosphinsyrer, at de in vivo let oxideres til alkylphosphonsyrer. H H [ox] H H Nogle af forskellene på carboxylsyrer og phosphinsyrer kan sammenfattes i følgende punkter: Konfigurationen omkring C-atomet i carboxylsyrer er flad med en bindingsvinkel på ca Konfigurationen omkring -atomet i phosphinsyrer er tilnærmelsesvis tetraederisk med bindingsvikler på ca. 109, men denne konfiguration er ret fleksibel og afhængig af substituenterne på -atomet. Syrestyrken af carboxylsyrer er normalt pk s = 4 5, mens phosphinsyrerne er lidt stærkere, normalt i intervallet pk s = (jf. tabel 3.1). olaritet: C=-bindingen er svagt polariseret, C δ+ δ, mens =-bindingen er kraftigt polariseret 3 og kan bedst beskrives som en ylid-binding: +. Bindingslængden af C=-bindingen er ca Å, mens =-bindingen er noget længere normalt omkring 1.48 Å. 3 De følgende afsnit indeholder nogle eksempler på phosphinsyreanaloger af forskellige bio- og medicinalkemisk interessante carboxylsyrer. GABA-analoger hosphinsyreanaloger til carboxylsyren GABA (γ-aminobutansyre), der fungerer som neurotransmitter inhibitor i centralnervesystemet, har vist sig at binde stærkere til receptorer i hjernen end GABA selv. F.eks. er methylphosphinsyreanalogen af GABA en selektiv GABA B receptor agonist, 24 mens ethylphosphinsyreanalogen og analoger med større alkylgrupper virker som GABA B antagonister. 25

16 KAITEL 3. BAGGRUND 10 H 3 N GABA Me H 3 N methylphosphinsyreanalogen af GABA GABA-analogerne 4-amino-1-, -2-, og -3-hydroxybutylphosphinsyre, samt de tilsvarende methylphosphinsyrer er til gengæld ikke aktive i GABA-systemet. 26 Glutamat- og T-analoger hosphinothricin (T) er en naturligt forekommende inhibitor af glutamin synthetase (GS), som er et enzym der katalyserer omdannelsen af L-glutamat til L-glutamin. 27,28 Desuden er T også et effektivt bredspektret herbicid. T er en methylphosphinsyre-analog af L-glutaminsyre, og Logush et al. 27,28 har fremstillet en serie af α,γ-substituerede analoger af T for at undersøge mekanismen for Ts inhibering af GS. C NH 3 C NH 3 Me C R NH 3 Me L-glutamat phosphinothricin (T) α,γ-substitueret T R = Me, H; R, R = -(CH 2 ) 3 - De α,γ-substituerede analoger af T er i denne sammenhæng ekstra interessante, fordi det er nogle af de eneste eksempler hidtil på forskning i sec-alkylmethylphosphinsyrederivater. Inhibitorer af dethiobioton synthetase I en serie af phosphorholdige inhibitorer af dethiobiotin synthetase (DTBS) indgår bl.a. to methylphosphinsyrer. 29 Stofferne er designet som analoger af 7,8-diaminopelargonsyre (DAA) eller N 7 - DAA-carbamat. Disse stoffer i serien udviste dog kun svag inhibering af DTBS. H 3 N C(CH 2 ) 5 N H N 7 -DAA-carbamat Inhibitorer af ACE H 3 N HC(CH 2 ) 5 HC(CH 2 ) 5 H Methylphosphinsyreanaloger H En serie af phosphin- og phosphonsyrer som inhibitorer af Angiotensin Converting Enzyme (ACE) er rapporteret, 30,31 og strukturerne er angivet nedenfor. hosphinsyredelen beskrives bl.a. som en stærk ligand til Zn

17 KAITEL 3. BAGGRUND 11 R N ' HC R = Me, h(ch 2 ) 2, h(ch 2 ) 4 R = H, Et N R Y CH H R = primær alkyl (18 forskellige) R = primær alkyl (12 forskellige) Y =, NH, CH 2 Inhibitorer af NAALADase En serie af 21 phosphinsyre-baserede inhibitorer af neuropeptidasen NAALADase er beskrevet af Jackson et al. 32 hosphinsyrerne udgør de mest potente inhibitorer af enzymet til dato, og det allermest potente stof i serien er den symmetriske forbindelse 13. HC R H CH HC HC H CH NAALADase-inhibitorer 13 R = r, h, CH 2 Ar, CH 2 CHR 2, CH(H)Ar, CH 2 NHR CH rnithin-analoger hosphinsyre- og phosphonsyre-analoger af ornithin er fremstillet med henblik på at afprøve deres inhibering af enzymet ornithin decarboxylase og egenskaber over for lymfocyt leukæmi Stofferne blev fundet potente, men deres aktiviteter var meget lave. H 3 N H 3 N ornithin H 3 N H 3 N ' ornithin-analoger R = H, Me; R = Me, Et, H Isoster til alkyl diphosphater og phosphorylerede carboxylsyrer Alkylphosphinylmethylenphosphonater (AM, 14) er anvendt som (bio)isosterer til monoalkyl diphosphater. Forskellen på de to stoftyper er, at -broerne i diphosphaterne er erstattet af CH 2 - broer. Diphosphater hydrolyseres nemt til alkohol og pyrophosphat, men AM er kan ikke hydrolyseres, og er derfor stabile under fysiologiske betingelser. R R AMM (14)

18 KAITEL 3. BAGGRUND 12 AMM er er også isosterer af phosphorylerede carboxylsyrer. Igen er forskellen, at AMM-stofferne ikke kan hydrolyseres. R R AMM (14) Inhibitorer af phosphatidylinositol synthetase En analog (15) af CD-diacylglycerol, hvor diphosphat-gruppen er erstattet af en methylphosphinylmethylphosphonat-gruppe, og de to ester-grupper er erstattet af ether-bindinger, har vist sig at være en kraftig inhibitor af phosphatidylinositol synthetase (I synthetase). 34,35 Da nucleosiddiphosphater er intermediater i biosyntesen af phospholipider, er denne type analoger således potentielle inhibitorer af dannelsen af den type fedtstoffer. RC RC N N NH 3 C 18 H 37 C 18 H 37 N N NH 3 H H CD-diacylglycerol 15 H H Analoger af diphosphat-precursors af isoprenoider Isopentenyl- og dimethylallyl-diphosphat er precursors for alle isoprenoider. AM-analogerne af disse diphosphater er fremstillet og afprøvet som inhibitorer af et af de indledende trin i biosyntesen af isopren kondensationen mellem isopentenyl diphosphat og geraniyl diphosphat, katalyseret af farnesyl diphosphat synthetase. Analogerne er begge gode kompetitive inhibitorer af kondensationen, og isopentenyl-analogen reagerer endda som substrat i reaktionen. 36,37 R Diphosphater R AM-analoger R = Erstatning af phosphat-broen i dinucleotider med en phosphinat-bro Nucleosider i DNA-strenge er sammenkoblet ved hjælp af phosphatbroer. Ved at erstatte - atomerne i phosphatbroen med methylen-grupper fås en phosphinat, som i modsætning til phos-

19 KAITEL 3. BAGGRUND 13 phaten ikke kan hydrolyseres. Collingwood et al. har rapporteret om syntesen af et DNA dinucleotid med en phosphinat-bro. 38 H T H T T N H H DNA-dimer DNA-dimer med phosphinat-bro T = thymin-1-yl Den modificerede dimer er blevet indbygget i nogle DNA-oligomerer. Sammenlignet med tilsvarende umodificerede oligomerer udviste analogen med phosphinat-broen en væsentlig førhøjet stabilitet over for nedbrydning af 3 -exonucleaser. Inhibitorer af glutamin synthetase Som tidligere beskrevet, er L-glutamat-analogen phosphinothricin (T) samt α,γ-alkylerede analoger af T inhibitorer af glutamin synthetase (GS). GS katalyserer omdannelsen af glutamat til glutamin, og det første trin i denne omdannelse er en phosphorylering af L-glutamat. Det er også rapporteret, at GS katalyserer phosphoryleringen af T. T T = NH C NH 3 L-glutamat AT AD glutamin synthetase C NH 3 hosphoryleret L-glutamat Farrington et al. beskriver en serie af analoger af phosphoryleret L-glutamat. 39 hosphinylmethylenphosphonat-analogen angives at være den mest potente inhibitor af E. Coli glutamin synthetase, og stoffets høje affinitet over for enzymet forklares bl.a. ved en stærk interaktion mellem phosphonatgruppen og Mn 2+ i enzymet. C NH 3 hosphinat-analog af phosphoryleret L-glutamat Isosterer til overgangstilstande ved amid- og esterhydrolyse Strukturelt minder phosphinsyrer meget om den tetraederiske overgangstilstand ved hydrolyse af carboxylsyreestre og -amider.

20 KAITEL 3. BAGGRUND 14 R NH H R H Amidhydrolyse (trasition state) NH R CH 2 H hosphinsyre (TS-analog) eptidbindings-analoger hosphinsyrepeptider er en vigtig klasse af Zn-metalloprotease inhibitorer. gså i denne sammenhæng beskrives phosphinsyredelen som en stærk ligand til Zn 2+, og phosphinsyren er en god transition state analog af en peptidbinding under enzymatisk hydrolyse. 40 Zn 2+ N H H Transition state ved peptidhydrolyse Zn 2+ H hosphinsyre som TS-analog eptider indeholdende β-aminophosphinsyre-enheder er beskrevet som isosterer til peptider med β-aminosyrer, 41 der fungerer som inhibitorer af visse enzymer. Disse typer stoffer kaldes β-aminophosphapeptider, og peptider indeholdende såvel terminale som interne aminophosphinsyre-enheder er beskrevet. R H N N H H R R R β-aminophosphapeptid med -terminal β-aminophosphinat-enhed R H N N R H H R β-aminophosphapeptid med intern β-aminophosphinat-enhed Flere eksempler på phosphapeptider indeholdende phosphinsyre-enheder er bl.a. rapporteret af Malachowski og Coward. 42, Syntese af sec-alkylphosphinsyrer Som nævnt i foregående afsnit, er phosphinsyrer interessante i mange medicinal- og naturstofkemiske sammenhænge. En del forskning har derfor de senere år været centreret omkring kemisk syntese og biologisk afprøvning af phosphinsyreanaloger af forskellige lægemidler og naturstoffer. g det er derfor af stor interesse at have effektive metoder til fremstilling af forskellige phosphinsyrer. Kun meget få sec-alkylphosphinsyrer er imidlertid fremstillet og afprøvet i denne sammenhæng. Det skyldes formentlig, at de er væsentligt sværere tilgængelige end n-alkylphosphinsyrer. Mange methyl-, ethyl- og andre n-alkylphosphor-forbindelser samt tert-butyl- og arylphosphorforbindelser er kommercielt tilgængelige eller lette at syntetisere med standardmetoder såsom alkylering og lign. Anderledes er det imidlertid med sec-alkylphosphor-forbindelser. Ingen secalkylphosphinsyrer og kun tre sec-alkylphosphinsyrederivater (et chlorid, en ester og et amid) er p.t. tilgængelige fra kommercielle kilder (se tabel 3.2, side 16).

21 KAITEL 3. BAGGRUND 15 Det skyldes sikkert at det kan være en stor udfordring at sætte den sekundære alkylsubstituent på -atomet. Fremstillingen af phosphinsyrer med (mindst) en sekundær alkylgruppe er da også kun beskrevet i forholdsvis begrænset omfang i litteraturen. Her følger en gennemgang af de hidtil publicerede metoder til syntese af sec-alkylphosphinsyrer samt syntese af forbindelser, der forholdvis nemt kan omdannes til disse ved hydrolyse, oxidation o.lign Alkylering af -nukleofil med sec-alkylhalogenider eller Michael-acceptorer Michaelis-Arbuzov-alkylering af dialkyl alkylphosphonit Dialkyl alkylphosphoniter, R(R ) 2, kan alkyleres ved en Michaelis-Arbuzov-reaktion (jf. bilag A.1), men kun meget få sekundære halogenider reagerer tilfredsstillende. De eneste rapporterede halogenider er isopropyliodid, 44 ethyl 2-brompropionat 45,46 og ethyl 2-chlor-2-phenylacetat. 46 Andre afprøvede sec-alkylhalogenider reagerer slet ikke eller eliminerer til alkener. 47,48 R ' ' X R ' R R R X Udbytte Reference h ir iri 95 % 44 h ibu MeCHBrCEt ikke opgivet 45 h Et hchcet 69 % 46 h ibu MeCHBrCEt 71 % 46 R(R ) 2 er kommecielt tilgængeligt, f.eks. som Me(Et) 2. Ellers kan det nemt fremstilles 49 fra enten a) Me 2 eller b) (Et) 2, som begge er kommercielt tilgængelige. Til gengæld er der fremstillet et hav af sec-alkylphosphonater (Horner-reagenser med en sec-alkylsubstituent på -atomet) ved Michaelis-Arbuzov-alkylering af triethylphosphit, (Et) 3, med α- bromcarboxylsyreestre R CEt (Et) 3 + Et Br Et R CEt Alkylering af aktiveret -nukleofil Alkylering af monobutyl ethylphosphonit-anionen (Michaelis-Becker-reaktionen) med isopropylbromid giver et udbytte på 26 %. 58 Et H Bu Na Et Bu irbr Et ' ir Reaktionsvejen via silyl-aktivering af nukleofilen går i 74 % udbytte med en aktiveret elektrofil. 59

22 KAITEL 3. BAGGRUND 16 Tabel 3.2: Kommercielt tilgængelige organophosphorforbindelser med sec-alkylsubstituent på - atomet, som er potentielle udgangsstoffer til syntese af sec-alkylphosphinsyrer. Di-sec-alkylphosphinsyrederivater sec-alkyldichlorphosphiner o.lign. sec-alkylphosphonater NC Y Y Y =, H, Et R N N R = H, Bu Di-sec-alkylchlorphosphiner NR 2 R = Me, Et Y Y R R R = Et, CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 ) 2 Et Et C R Et Et Y =, Me h Et Et R = Me, Et, r, C 14 H 29, propargyl, CH 2 TMS Et Et HC H 2 N H H HC H 2 N H H R 2 N H 2 N sec-alkyl- og di-sec-alkylphosphiner H H 2 h Et Et Et H Et h Et Et H H I denne oversigt er trialkylphosphiner, trialkylphosphinoxider og tetraalkylphosphonium-forbindelser ikke medtaget, da de ikke let omdannes til phosphinsyrer. Enkelte metoder til omdannelse af visse phosphinoxider og phosphonium-forbindelser er dog beskrevet i afsnit

23 KAITEL 3. BAGGRUND 17 Br h(ch 2 ) 4 H Et TMS h(ch 2 ) 4 TMS Et CEt - TMSBr h(ch 2 ) 4 Et CEt Mono- og dialkyleringer af TMS-aktiveret ammoniumphosphinat En variation over sidstnævnte metode er enten monoalkylering af ammoniumphosphinat med TMSaktivering 60 med et udbytte på 58 %, når R = ir, H H NH 4 HMDS H TMS TMS 1) I 2) MeH H H eller sekventiel alkylering. 60 Med R = R = ir fås et overall udbytte på 67 %. Sekventiel alkylering med R R er ikke beskrevet. H H NH 4 1) HMDS 2) I H TMS 1) HMDS 2) 'I 3) MeH ' H Der er rapporteret en enkelt dialkylering af TMS-aktiveret ammoniumphosphinat med en dielektrofil. Dette er således en farbar vej til cykliske phosphinsyrer. Reaktionens udbytte er 39 %. 61 H H NH 4 HMDS Br Br H 2 H Michael-addition af -nukleofiler til α,β-umættede forbindelser Michael-addition til α,β-umættede forbindelser er næsten udelukkende foretaget med aktiverede -nukleofiler, enten som TMS-phosphonit 24,62 65 eller som phosphonit-anion. 24,66,67 To referencer rapporterer om Michael-addition af alkylphosphonit-anioner til α,β-umættede nitriler. Anionerne dannes ved deprotonisering af monoalkylphosphinater med NaEt. H R Et NaEt R Et CN NC R Et R R Udbytte Reference (Et) 2 CH Me 66 % 66 (Et) 2 CH Bn 58 % 66 (Et) 2 CH 4-Bn 51 % 66 Me Me 40 % 24

24 KAITEL 3. BAGGRUND 18 Addition af phosphonit-anioner til α,β-umættede estre er også rapporteret. 67 H R ' NaEt R ' CEt EtC R ' R R R Udbytte Reference Et Me Et 78 % 67 h Me Et 77 % 67 Et h Et 76 % 67 Et h r 69 % 67 Et CEt Et 60 % 67 Et CEt r 57 % 67 Monoaddition til ethyl 3-phenylpropiolat med ethyl ethylphosphinat giver et udbytte på 30 %. 67 H Et Et NaEt Et Et h CEt EtC h Et Et Michael-addition af TMS-phosphonit er beskrevet med både en og to TMS-grupper. Di-TMSphosphonit dannes ved basisk silylering af ammoniumphosphinat, og Michael-additionen er foretaget med α,β-umættede estre og ketoner som elektrofiler. 62,64 H H NH 4 TMS, Et 3 N el. HMDS H TMS TMS R ' H +, H 2 ' R H H Michael-acceptor TMS-kilde Udbytte Reference Et TMS 74 % 62 Et HMDS 80 % 64 Bu Me HMDS 77 % 64 HMDS 91 % 64 HMDS 87 % 64 HMDS 79 % 64 Det TMS-aktiverede produkt (dvs. inden hydrolyse) kan addere til endnu en Michael-acceptor. 62,64 H H NH 4 TMS HMDS H R TMS 1) ' '' 2) H +, H 2 R ' H ''

25 KAITEL 3. BAGGRUND 19 R R R R Udbytte Reference Me Et H t-bu 77 % 62 H r Me Et 83 % 64 Michael-addition af mono-tms-aktiveret phosphonit, R(TMS)(R ), dannet ved basisk silylering af monoalkylphosphinater, er rapporteret med én keton 63 og én nitril. 24 R H ' TMS, Et 3 N R TMS ' Z H +, H 2 Z R ' R R Michael-acceptor Udbytte Reference Me Et h(ch 2 ) 4 Et CN F 3 C 50 % % 63 h(ch 2 ) 4 H 77 % 63 Konjugeret addition af diethyl methylphosphonit til crotonaldehyd og cyclohexenon er rapporteret af Logusch et al. 27 Udbyttet for additionen til cyclohexenon er > 73 %, mens udbyttet for additionen til aldehydet ikke er opgivet. Et Et EtH Me Et Et EtH H Et Et Endelig er Michael-addition af dialkyl alkylphosphonit til nitroalkener beskrevet. 65,68,69 R '' ' N 2 2 N R ' R R R R Udbytte Reference h h Et Et 31.8 % 68 Me C 3 Me TMS 50 % 65 h C 3 Me TMS 50 % 65 Et Ac Me Me 90 % 69 Syntese af sec-alkyldichlorphosphiner (R 2 ) med efterfølgende hydrolyse Alkylering af en blanding af phosphortrichlorid ( 3 ) og aluminiumchlorid (Al 3 ) med et alkylhalogenid (RX) kaldes ay-kinnear-erren-reaktionen og kan anvendes til syntese af secalkyldichlorphosphiner Al 3 DE Sb(0)

26 KAITEL 3. BAGGRUND 20 R rodukt Udbytte Reference r ir 2 61 % 70 ir ir 2 67 % 70 Bu s-bu 2 85 % 70 s-bu s-bu 2 40 % 70 Som reduktionsmiddel er også anvendt tetraalkylammonium iodid. 71 Udbyttet af reduktionen er 37 % Al 3 + Al 4 Et 3 NBu I sec-alkyldichlorphosphinerne (R 2 ) kan let oxideres til de tilsvarende phosphonsyredichlorider (R () 2 ), som derefter kan alkyleres med Grignard-reagenser som beskrevet i afsnit [ox] RMgX R R xidationsmiddel Udbytte Reference ir S 2 ikke opgivet 72 ir 2 60 % 70 s-bu 2 62 % 70 Alternativt kan sec-alkyldichlorphosphinerne hydrolyseres til sec-alkylphosphinsyrer med vand, eller med alkohol (til dialkyl sec-alkylphosphonit) efterfulgt af vand. 73 H 2 H H H H Syntese af dialkylchlorphosphiner (R 1 R 2 ) efterfulgt af hydrolyse og/eller oxidation Alkylering af ethyldichlorphosphiner (Et 2 ) med n-propylchlorid i en ay-kinnear-erren-reaktion giver isopropylethylchlorphosphin (45 %). 74 Et Et + + Al 3 Dialkylchlorphosphiner kan hydrolyseres til dialkylphosphinoxider, som derpå kan oxideres til dialkylphosphinsyrer, som beskrevet på side 23. I en variant af ay-kinnear-erren-reaktionen reageres komplekset dannet ved opvarmning af h 2, R og Al 3 med 1.0 ækv. vand, og derved fås dialkylphosphinsyrechloridet. Reaktionen er udført med R = ir, s-bu, Et 2 CH og h(me)ch, men udbytterne er ikke opgivet. 75 h 2 + Al 3 X H 2 R h

27 KAITEL 3. BAGGRUND 21 Addition af alkyldichlorphosphiner (R 2 ) til Michael-acceptorer henyldichlorphosphin adderer til α,β-umættede ketoner. 76,77 h + R AcH H 2 h R H R R Udbytte Reference h hch=ch 53 % 76,77 hch=ch h 64 % 77 Et andet muligt produkt i denne addition er det cykliserede phosphinat. 78 Et + Me 44.3 % Et Me Khairullin et al. rapporterer om konjugeret addition af alkyldichlorphosphiner til α,β-umættede syrer. Udbytterne er dog generelt dårlige. 78,79 R + H R 'H R ' ' Udbytte R R R addition alkoholyse Reference p-meh Me Me 15.1 % 16.7 % 79 p-meh Me Et 15.1 % 14.1 % 79 p-meh Me r 15.1 % 12.5 % 79 overall Et h Et 7.6 % 79 Et h r 3.8 % 79 Et h Bu 3.8 % 79 Et furan-2-yl Et 33.3 % 78 Et thiophen-2-yl Et 13 % Alkylering af -elektrofil med sekundære Grignard-reagenser Mono- og dialkylering af phosphortrichlorid og -bromid Syntesen af sec-alkyldichlorphosphiner (R 2 ) ved monoalkylering af 3 med metalorganiske forbindelser har været kendt siden De første metoder baserede sig på alkylering af 3 med isopropylmercurichlorid (irhg). 72,80 Senere er alkyleringer med zink-, cadmium- og magnesium-forbindelser også rapporteret

28 KAITEL 3. BAGGRUND MX R MX rodukt Udbytte Reference irhg ir 2 ikke opgivet 72,80 irznbr ir 2 ikke opgivet 81 (ir) 2 Cd ir 2 ikke opgivet 82 irmg ir 2 65 % 83,84 CyMg Cy 2 ikke opgivet 83 ( )-menthyl-mg ( )-menthyl % 83,85 Dialkylering af 3 kan udføres med to ækv. sekundært Grignard-reagens (R Mg) Mg R Udbytte Reference ir % 87,88 s-bu 80 % 87 Cy % 86,87 Reaktionerne kan også udføres sekventielt, dvs. først alkylering med et ækv. Grignard-reagens, hvorved man får R 2, som dermed kan alkyleres med endnu et ækv. Grignard reagens. 3 Mg 'Mg ' Denne fremgangsmåde åbner op for syntesen af dialkylchlorphosphiner med to forskellige alkylsubstituenter, men metoden er kun anvendt til syntesen af den symmetriske forbindelse Cy Sekventiel alkylering af Br 3 er til gengæld udnyttet til syntese af en asymmetrisk dialkylbromphosphin 89 i 47 % udbytte (over 2 trin). Br Br 3 + Mg Br t-bumg t-bu Br Ved hydrolyse af R X 2 fås alkylphosphinsyren R ()HH. 72 H 2 H H H H mdannelse af R 2X til dialkylphosphinsyren R 2()H er beskrevet i næste afsnit.

29 KAITEL 3. BAGGRUND 23 Syntese af alkyldichlorphosphiner ved alkylering med Grignard-reagens efterfulgt af hydrolyse og oxidation Alkylering af isopropyldichlorphosphin (ir 2 ) med irmg giver diisopropylchlorphosphin ((ir) 2 ). 83 irmg Schmidbauer og Schier rapporterer om dialkylering af (diethylamino)dichlorphosphin med to ækvivalenter cyclopropyl lithium. 90 Efterfølgende omdannes amidet til chloridet med vandfri H. Et 2 N LiBr H + 2 Li Et 61 % 2 N 67 % Dialkylchlorphosphiner kan hydrolyseres til dialkylphosphinoxider, som derpå kan oxideres til dialkylphosphinsyrer R H R 2 R H 2 2 H H 2 H 2 R R H Alkylering af (dialkylamino)dichlorphosphin med Grignard-reagens efterfulgt af alkoholyse og Arbuzov-omlejring Issleib og Seidel beskriver syntesen af cyclohexyl(diethylamino)chlorphospin ved alkylering af (diethylamino)dichlorphosphin med cyclohexylmagnesiumchlorid i et udbytte på 57.5 %. 86 Efter methanolyse til dimethyl cyclohexylphosphonit og Arbuzov-omlejring med methyliodid (MeI) fås methyl cyclohexylmethylphosphinat. 94 NEt 2 Mg + NEt 2 MeH Me Me MeI Me (Diethylamino)dichlorphosphin er kommercielt tilgængeligt, men kan også fremstilles i højt udbytte fra 3 og Et 2 NH. 95 g det tilsvarende gælder også for (dimethylamino)dichlorphosphin. 91

30 KAITEL 3. BAGGRUND 24 Alkylering af diethyl chlorphosphonit med Grignard-reagens efterfulgt af hydrolyse Karanewsky et al. rapporterer om alkylering af diethyl chlorphosphonit, (Et) 2, med et sekundært Grignard-reagens, hvilket giver en sec-alkylphosphonit (20 %), som kan hydrolyseres til sec-alkylphosphinsyren (60 %). 31 Et Et + MgBr Et Et 1) H (aq) 2) NaH (aq) H H Dobbelt alkylering af 3 med Grignard-reagens Dobbelt alkylering af phosphorylchlorid ( 3 ) med to ækvivalenter Grignard-reagens er generelt beskrevet som problematisk på grund af den høje reaktivitet af alle tre -atomer, og reaktionen er derfor vanskelig at standse efter to alkyleringer. Men der er rapporteret et godt udbytte (75 %) for R = cyclohexyl Mg H 2 H Dobbelt alkylering af S 3 med Grignard-reagens Dobbelt alkylering af thiophosphorylchlorid (S 3 ) med to ækvivalenter Grignard-reagens er nemmere at styre, idet reaktiviteten af det tredje -atom er mindre end i phosphorylchlorid ( 3 ). 100 Efterfølgende kan produktet omdannes til phosphinsyre med 30 % salpetersyre, og omdannelsen til syrechlorid foretages med phosphorpentachlorid ( 5 ). S 2 MgBr HN 3 5 H R Udbytte Reference ir % 96,101 s-bu 37 % 96 Metoden er kun anvendelig til syntese af symmetriske phosphinsyrechlorider. Alkylering af phosphonsyrefluorid med Grignard-reagens En anden type fremgangsmåde er alkylering af methylphosphonsyredifluorid, Me()F 2, med sekundære Grignard-reagenser. Det er en god metode til fremstilling af asymmetriske phosphinsyrer med methyl som den ene alkylgruppe. Den giver 83 % udbytte, når R = cyclohexyl. 102 Me F F MgX Me F NaH Me H

31 KAITEL 3. BAGGRUND 25 Me()F 2 er ikke kommercielt tilgængeligt men kan fremstilles i godt udbytte fra Me() 2 og HF 102 eller Me() 2 og NaF. 103 Alkylering af phosphonsyredichlorider med Grignard-reagens hosphonsyredichlorider fremstilles generelt ved ay-kinnear-erren-reaktionen, men der er kun rapporteret synteser med tre sekundære alkylhalogenider. 7,74,104,105 rimære halogenider kan imidlertid også anvendes, da n-alkylgruppen omlejrer til den tilsvarende sec-alkylgruppe. 74 Komplekset, der dannes ved reaktionen, omdannes ved reaktion med 1 ækv. vand til phosphonsyredichloridet. Resultaterne fremgår af nedenstående tabel. 3 + Al 3 RX H 2 R RX rodukt Udbytte Reference n-r ir 2 90 % 74 ir ir % 7,74,75,104,105 n-bu s-bu 2 93 % 74 s-bu s-bu % 7,74,75 s-bubr s-bu % 7 CH 3 (CH 2 ) 15 CH 3 (CH 2 ) 13 (CH 3 )CH 2 60 % 74 Cy Cy 2 82 % 74 En meget lidt anvendt metode til fremstilling af sec-alkylphosphonsyredichlorider er reaktionen mellem 3, en alkan og ilt. Udbyttet i reaktionen med cyclohexan er 38 % For at omdanne alkylphosphonsyredichlorider til dialkylphosphinsyrechlorider, skal det ene atom substitueres med en alkylgruppe. I litteraturen er der modstridende oplysninger om monoalkylering af phosphonsyredichlorider med Grignard-reagenser. Nogle mener, at denne reaktion kun giver spor af det ønskede produkt, 102 mens andre rapporterer at reaktionen er brugbar. 107 Monoalkylering er især problematisk på grund af reaktiviteten af begge -atomer, så reaktionen er vanskelig at stoppe efter én alkylering. 98,108 Der er kun rapporteret en enkelt monoalkylering med et sekundært Grignard-reagens, men udbyttet er ikke opgivet. 75 s-bumgx Normalt fås dog dialkylering af phosphonsyredichloridet. Ved alkylering af isopropylphosphonsyredichlorid med 2 ækv. BnMg fås det tertiære phosphinoxid. 108 Den ene benzylgruppe kan selektivt fraspaltes ved opvarmning til med NaH (se afsnit 3.3.4), og produktet bliver benzylisopropylphosphinsyre BnMg Bn Bn NaH o Bn H

32 KAITEL 3. BAGGRUND 26 Alkylering af phosphonamidchloridater med Grignard-reagens Dialkylering kan undgås ved først at substituere det ene -atom med en dialkylamino-gruppe, som er en dårligere leaving gruppe end chlorid. mdannelsen af phosphonsyredichlorid til monoamid (phosphonamidchloridat) kan f.eks. foretages med 2 mol dimethylamin med et udbytte på 78 %. 104 R 2 Me 2 NH R NMe 2 Alkylering af phosphonamidchloridater med et sekundært Grignard-reagens efterfulgt af sur hydrolyse af amidet giver imidlertid dårlige udbytter (5 31 %). 104 R NMe 2 Mg R NMe 2 H, H 2 R H R R Udbytte Reference Et ir 31 % 104 t-bu ir 5 % Addition af -radikal til alkener og alkyner Radikal addition af phosphinater til alkener Æren for udviklingen af radikal addition af phosphinater til alkener kan i høj grad tilskrives Nifant ev og medarbejdere, der arbejdede med denne type reaktioner i 1970 erne, men også nyere metoder er udviklet. 112 Radikal addition af phosphorundersyrling, dennes anion eller estre til non-terminale alkener sker nemt, og giver sec-alkylphosphinsyrer som produkt i generelt høje udbytter. H H + ' R initiator R H '

33 KAITEL 3. BAGGRUND 27 R alken initiator Udbytte Reference H H 2 2, H + 91 % 111 Na (Bz) 2, H + 94 % 111 Na (Bz) 2, H + 63 % 111 Na Et 3 B, 2 86 % 112 Na Et 3 B, 2 86 % 112 Na Et 3 B, 2 46 % 112 Me Et 3 B, 2 60 % 112 Bu Et 3 B, 2 60 % 112 Bu t-buh ikke opgivet 109 roduktet kan addere til endnu et ækv. alken. Det er der beskrevet et enkelt tilfælde af additionen af cyclohexylphosphinsyre til cyclohexen (udbytte 94 %). 111 Addition af alkylphosphinsyrer til terminale alkyner er også beskrevet af Nifant ev et al. 110 To ækv. phosphinsyre adderer til alkynen, så diadduktet fås som produkt. R H H + initiator H R H R R initiator Udbytte Reference h e (Bz) 2 70 % 110 h Hex t-buh 70 % 110 Cy Hex t-buh 54 % 110 Hep Hex (Bz) 2 50 % 110 R H Radikal addition af 3 til alkener og alkaner efterfulgt af hydrolyse Radikal addition af 3 til non-terminale di- og trisubstituerede alkener under γ-bestråling er beskrevet Som γ-strålingskilde er bl.a. anvendt 60 Co. Gode udbytter (77 94 %) er opnået med de afprøvede alkener, R = Me, Et, r, Bu, en; R = Me, Et, r; R = Me, samt med cyclohexen. 3 + R ' ' R Det er endda rapporteret, at en blanding af cyclohexan og 3 ved γ-bestråling giver cyclohexyldichlorphosphin i % udbytte. 116 Metoden har imidlertid (ikke overraskende) ikke fundet megen praktisk anvendelse. Som tidligere nævnt giver hydrolyse af sec-alkyldichlorphosphinerne sec-alkylphosphinsyrer. 72

34 KAITEL 3. BAGGRUND 28 H 2 H H H H xidation af sec-alkylphosphiner og sec-alkylphosphinoxider xidation af sekundær phosphin med sec-alkylsubstituent Ved radikal addition af phosphin (H 3 ) til (S)-( )-limonen dannes en sekundær phosphin med en sec-alkylsubstituent i over 85 % udbytte. xidation af denne phosphin med sur hydrogenperoxid giver phosphinsyren (72 %). 117 H 3 AIBN H H 2 2, H + H Spaltning af tertiært phosphinoxid med NaH Tertiære phosphinoxider spaltes ved kraftig opvarmning ( ) med natriumhydroxid til disubstituerede phosphinsyrer. hosphinoxider med en sec-alkylsubstituent kan derfor spaltes til secalkylphosphinsyrer. Det tertiære phosphinoxids -substituenter fraspaltes i følgende rækkefølge: Bn > h > alkyl, 107,108 som det også fremgår af disse to spaltninger af cykliske phosphinoxider. 118 I første eksempel spaltes h > alkyl (79 %), og i andet eksempel Bn > h (89 %): h NaH 300 o, 1½ h H +, H 2 H h h h NaH 300 o, 1½ h H +, H 2 h h h H henyl vælges som regel som den substituent, der skal fraspaltes, medmindre sec-alkylgruppen, som skal forblive bundet til -atomet, er benzylisk. Der er rapporteret tre eksempler på spaltning af sec-alkyldiphenylphosphinoxider. h h NaH o H, H 2 h H

Organisk Kemi for Biologer

Organisk Kemi for Biologer rganisk Kemi for Biologer Supplerende noter Kemisk Institut Aarhus Universitet Forår 2010 Steen Uttrup Pedersen Indholdsfortegnelse Bindingsforhold.3 eduktion med NaB 4 og LiAl 4.3 versigt over Grignard

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin VIN 2014 Institution VUC Vest Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HF/HFe Kemi B Niels Johansson NkeB114V

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin SOM 2014 Institution VUC Vest Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HF/HFe Kemi B Niels Johansson NkeB114

Læs mere

Kemi B 2a3ax 2012. Der er 14 elever, som skal til eksamen: Nogle fra 2a, nogle fra 3a og nogle fra 3x

Kemi B 2a3ax 2012. Der er 14 elever, som skal til eksamen: Nogle fra 2a, nogle fra 3a og nogle fra 3x Kemi B 2a3ax 2012 Der er 14 elever, som skal til eksamen: Nogle fra 2a, nogle fra 3a og nogle fra 3x De har læst kemi C efter forskellige lærebogssystemer På Kemi B har vi brugt H Mygind Basiskemi B, 1.

Læs mere

Organisk kemi for biologer 2007

Organisk kemi for biologer 2007 rganisk kemi for biologer 2007 eaktioner og reagenser, der er vigtige i organisk kemi Ikke at fortolke på den måde, at ikkenævnte reaktioner og reagenser ikke er vigtige!! Kigga Inge Margrethe Aae hristensen

Læs mere

Med forbehold for censors kommentarer. Eksamensspørgsmål Kemi C, 2014, Kec223 (NB).

Med forbehold for censors kommentarer. Eksamensspørgsmål Kemi C, 2014, Kec223 (NB). Med forbehold for censors kommentarer Eksamensspørgsmål Kemi C, 2014, Kec223 (NB). 1 Molekylmodeller og det periodiske system 2 Molekylmodeller og elektronparbindingen 3 Molekylmodeller og organiske stoffer

Læs mere

Eksamensspørgsmål Kemi C, 2015, Kec124 (NB).

Eksamensspørgsmål Kemi C, 2015, Kec124 (NB). Eksamensspørgsmål Kemi C, 2015, Kec124 (NB). 1 Molekylmodeller og det periodiske system 2 Molekylmodeller og elektronparbindingen 3 Molekylmodeller og organiske stoffer 4 Redoxreaktioner, spændingsrækken

Læs mere

EKSAMENSSPØRGSMÅL 2x Ke/s 2015 med Jørgen Mogensen

EKSAMENSSPØRGSMÅL 2x Ke/s 2015 med Jørgen Mogensen EKSAMENSSPØRGSMÅL 2x Ke/s 2015 med Jørgen Mogensen Eksamensdato: Tirsdag den 2. juni 2015 Antal elever: 2 Information til elever: Nedenfor er eksamensspørgsmålene anført. Der er 8 forskellige. Bilag til

Læs mere

Du skal også komme ind på øvelsen Saltes opløselighed i vand.

Du skal også komme ind på øvelsen Saltes opløselighed i vand. 1. Ioner og ionforbindelser Du skal fortælle om, hvordan ioner kan dannes så de får samme elektronstruktur som ædelgasser, og hvordan ionforbindelser (salte) dannes ud fra positive og negative ioner. Du

Læs mere

Juni 2010. a) Prioriter alle substituenter på dobbeltbindingen og bestem på den baggrund E/Z konfigurationen.

Juni 2010. a) Prioriter alle substituenter på dobbeltbindingen og bestem på den baggrund E/Z konfigurationen. Opgave 1 (25 point) Juni 2010 a) Prioriter alle substituenter på dobbeltbindingen og bestem på den baggrund E/Z konfigurationen. C-3: CH 3 CO>HOCH 2, C-4: CH 2 Br > CH 2 CH 2 Cl betyder at dette er en

Læs mere

Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser

Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Termin hvori undervisningen afsluttes: maj-juni, 2014 HTX - Sukkertoppen Htx Kemi niveau

Læs mere

1 Ioner og ionforbindelser

1 Ioner og ionforbindelser 1 Ioner og ionforbindelser Du skal fortælle om, hvordan ioner kan dannes, så de får samme elektronstruktur som ædelgasser, og hvordan ionforbindelser (salte) dannes ud fra positive og negative ioner. Du

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Skoleår 16/17, eksamen maj-juni 2017 Institution Kolding HF & VUC Uddannelse Hfe Fag og niveau Kemi B, stx-bekendtgørelsen,

Læs mere

Eksamensspørgsmål Kemi C, 2017, Kec196 (NB). Med forbehold for censors godkendelse

Eksamensspørgsmål Kemi C, 2017, Kec196 (NB). Med forbehold for censors godkendelse Eksamensspørgsmål Kemi C, 2017, Kec196 (NB). Med forbehold for censors godkendelse Da nogle har deltaget i laboratoriekursus i Aarhus og andre i Esbjerg, er der henvist til øvelser de to steder fra. Man

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2017 Institution Herning Hf og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi C Nis Bærentsen

Læs mere

1 Atomets opbygning. Du skal fortælle om det periodiske system og atomets opbygning. Inddrag eksperimentet Reaktionen mellem kobber og dibrom.

1 Atomets opbygning. Du skal fortælle om det periodiske system og atomets opbygning. Inddrag eksperimentet Reaktionen mellem kobber og dibrom. 1 Atomets opbygning Du skal fortælle om det periodiske system og atomets opbygning. Inddrag eksperimentet Reaktionen mellem kobber og dibrom. Kernepartikler og elektronstruktur Periodisk system - hovedgrupper

Læs mere

Eksamensspørgsmål Kemi C, 2016, Kec225 (KSD).

Eksamensspørgsmål Kemi C, 2016, Kec225 (KSD). Eksamensspørgsmål Kemi C, 2016, Kec225 (KSD). 1 Molekylmodeller og det periodiske system 2 Molekylmodeller og elektronparbindingen 3 Molekylmodeller og organiske stoffer 4 Redoxreaktioner, ph 5 Redoxreaktioner,

Læs mere

Supplerende emner, som eventuelt kan inddrages: Syre/base ligevægte Fordelingsforhold, K ow

Supplerende emner, som eventuelt kan inddrages: Syre/base ligevægte Fordelingsforhold, K ow Eksamenssørgsmål til Kemi B 2017 EJ Nr. 1 2 3 Tekst Redoxreaktioner Øvelse: Bestemmelse af C-vitamin i juice. Oxidation, reduktion, redoxproces, oxidationstal, afstemning af redoxproces, redoxreaktioners

Læs mere

10. juni 2016 Kemi C 325

10. juni 2016 Kemi C 325 Grundstoffer og Det Periodiske System Spørgsmål 1 Forklar hvordan et atom er opbygget og hvad isotoper er. Forklar hvad der forstås med begrebet grundstoffer kontra kemiske forbindelser. Atomer er placeret

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Termin hvori undervisningen afsluttes: Maj/juni 2018 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Hotel-

Læs mere

Eksamensspørgsmål Kemi C, 2017, Kec126 (NB). Med forbehold for censors godkendelse

Eksamensspørgsmål Kemi C, 2017, Kec126 (NB). Med forbehold for censors godkendelse Eksamensspørgsmål Kemi C, 2017, Kec126 (NB). Med forbehold for censors godkendelse 1 Stoffers blandbarhed og det periodiske system 2 Stoffers blandbarhed og elektronparbindingen 3 Redoxreaktioner, spændingsrækken

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Skoleår forår 2019, eksamen maj-juni 2019 Institution Kolding HF & VUC Uddannelse Hfe Fag og niveau Kemi B,

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2015 Institution Herning Hf og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi C Nis Bærentsen

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2017 Institution Herning Hf og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi C Nis Bærentsen

Læs mere

maj 2017 Kemi C 326

maj 2017 Kemi C 326 Nedenstående eksamensspørgsmål vil kunne trækkes ved eksaminationen af kursisterne på holdet KeC326. Hvis censor har indsigelser mod spørgsmålene, så kan der forekomme ændringer. Spørgsmål 1 + Spørgsmål

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2018 Institution Herning Hf og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi C Nis Bærentsen

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Termin Maj-juni 2016 Institution Favrskov Gymnasium Uddannelse Fag og niveau Lærer Hold stx Kemi A Trille Hertz Quist 3 kea Oversigt over gennemførte undervisningsforløb Titel

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Termin Juni 119 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer Erhvervsgymnasiet Grindsted HTX Kemi B Dennis Wowern Nielsen (1g) og Anne Smet Andersen (2g) Hold 2.KP18 og 2.MI18 soversigt

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin maj-juni, 08 Institution Odense Katedrealskole Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Hf/ stx Kemi B Per Pedersen

Læs mere

Eksamensspørgsmål kemib VUC Vejle 16. juni og 17. juni 2014. Spørgsmål:

Eksamensspørgsmål kemib VUC Vejle 16. juni og 17. juni 2014. Spørgsmål: Spørgsmål: 1. og 12. Syrer og baser, herunder øvelsen Bestemmelse af phosphorsyreindhold i cola. 2. og 13. Syrer og baser, herunder demonstrationsforsøget Phosphatpuffer 3. og 14. Syrer og baser, herunder

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Skoleår 2018/2019, eksamen maj-juni 2019 Institution Kolding HF & VUC Uddannelse Hfe Fag og niveau Kemi B,

Læs mere

Kemi B (3bkebeh1120) - maj 2013 - Eksamensspørgsmål. HF & VUC Nordsjælland

Kemi B (3bkebeh1120) - maj 2013 - Eksamensspørgsmål. HF & VUC Nordsjælland Kemi B (3bkebeh1120) - maj 2013 - Eksamensspørgsmål HF & VUC Nordsjælland 1. Redox reaktioner Øvelse: Reduktion af permanganat Oxidation, reduktion og oxidationstal. Forklar dine iagttagelser når du placerer

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2017 Institution Herning Hf og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi C Diana Christensen

Læs mere

Eksaminationsgrundlag for selvstuderende

Eksaminationsgrundlag for selvstuderende Eksaminationsgrundlag for selvstuderende Skolens eksaminationsgrundlag: Jeg ønsker at gå til eksamen i nedennævnte eksaminationsgrundlag (pensum), som skolen har lavet. Du skal ikke foretage dig yderligere

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin 2015-2016 Institution Hansenberg Gymnasium Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HTX Kemi A Danielle Keller

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj/juni 2019 Institution Vid Gymnasier Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HTX Kemi B Christina Ane Elisabeth

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Termin Maj-juni, 2016/17 Institution Thy-Mors HF & VUC, Nykøbing afdelingen Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi B Gunnsteinn Agnar Jakobsson, kemi tfj-keb Holdet er

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse Kemi B august juni 2016

Undervisningsbeskrivelse Kemi B august juni 2016 Undervisningsbeskrivelse Kemi B august 2014 - juni 2016 Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Termin hvori undervisningen

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2015 Institution Thy-Mors HF & VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi-C Gunnsteinn Agnar

Læs mere

Dette er eksamensspørgsmålene uden bilag, som de indtil videre ser ud.

Dette er eksamensspørgsmålene uden bilag, som de indtil videre ser ud. Kemi B, mundtlig eksamen (ER) Dette er eksamensspørgsmålene uden bilag, som de indtil videre ser ud. Der kan komme større eller mindre ændringer i spørgsmålene, hvis censor har indsigelser mod dem. Spørgsmål

Læs mere

Klavs Thormod og Tina Haahr Andersen

Klavs Thormod og Tina Haahr Andersen Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin december 2013 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) VUF - Voksenuddannelsescenter Frederiksberg gsk

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2019 Institution Herning Hf og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi C Nis Bærentsen

Læs mere

Kemi A. Højere teknisk eksamen

Kemi A. Højere teknisk eksamen Kemi A Højere teknisk eksamen htx131-kem/a-31052013 Fredag den 31. maj 2013 kl. 9.00-14.40 Kemi A Ved bedømmelsen lægges der vægt på eksaminandens evne til at løse opgaverne korrekt begrunde løsningerne

Læs mere

1. Jern og redoxreaktioner Øvelse: Rustbeskyttelse (se bilag)

1. Jern og redoxreaktioner Øvelse: Rustbeskyttelse (se bilag) 1. Jern og redoxreaktioner Øvelse: Rustbeskyttelse (se bilag) Fremstilling af jern i højovn ud fra hæmatit Støbejern, stål og smedejern og legeringer. BOS(basisk oxygen stålfremstilling) Opskriv og afstem

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Termin Sommereksamen 2019 Institution Thy-Mors HF og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Hfe Kemi C Carina (CLY) Tfj-KeC Holdet er et såkaldt fjern -hold. Holdet har ikke

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Juni 2014 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Thy Mors VUC & HF Hfe Kemi C-B Gunnsteinn Agnar

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Termin hvori undervisningen afsluttes: maj-juni 2014 Københavns

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Sommer 2018 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Vestegnens HF & VUC HFe Kemi C B Eva Degn Egeberg

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Termin hvori undervisningen afsluttes: Maj/juni 2018 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HTX

Læs mere

Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser

Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Studieretningsplan Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Termin hvori undervisningen afsluttes: maj-juni 2011 Teknisk

Læs mere

Gør rede for begrebet reaktionshastighed. Kom herunder ind på de faktorer, der påvirker reaktionshastigheden.

Gør rede for begrebet reaktionshastighed. Kom herunder ind på de faktorer, der påvirker reaktionshastigheden. 1 Reaktionshastighed Gør rede for begrebet reaktionshastighed. Kom herunder ind på de faktorer, der påvirker reaktionshastigheden. Bilaget samt eksperimentet Reaktionshastighed skal inddrages i din gennemgang.

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Sommer 2018 Institution Vestegnens HF og VUC Uddannelse Stx Fag og niveau Kemi C B Kursisterne er et såkaldt

Læs mere

Side 1 af 7. Undervisningsbeskrivelse. Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser. Termin. Maj 2014.

Side 1 af 7. Undervisningsbeskrivelse. Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser. Termin. Maj 2014. Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Maj 2014 Skive Tekniske Gymnasium HTX Kemi B Trine Rønfeldt

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Sommer 2019 Institution Vestegnens HF og VUC Uddannelse Stx Fag og niveau Kemi C B Kursisterne er et såkaldt

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Termin hvori undervisningen afsluttes: Maj-juni 2017 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) HTX Gastro-science

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Vinter 2014 Institution 414 Københavns VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HF Kemi B Anja Skaar Jacobsen

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Januar 2014 - Maj 2014 Institution VUC Hvidovre Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold stx Kemi B Mohammed

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Sommer 2015 Institution 414 Københavns VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Stx Kemi B Merete Tryde

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2016 Institution Skive-Viborg HF & VUC, Viborg afd. Uddannelse Stx Fag og niveau Kemi B (løft fra

Læs mere

Eksamensopgaver. Kemi B DER KAN OPSTÅ ÆNDRINGER I DE ENDELIGE SPØRGSMÅL

Eksamensopgaver. Kemi B DER KAN OPSTÅ ÆNDRINGER I DE ENDELIGE SPØRGSMÅL Eksamensopgaver Kemi B DER KAN OPSTÅ ÆNDRINGER I DE ENDELIGE SPØRGSMÅL 1. Redoxreaktioner Du skal inddrage eksperimentet Redoxreaktioner og de vedlagte bilag. Redegør for begreberne oxidation, reduktion

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin August 2012-maj 2015 Institution Københavns Tekniske Skole - Vibenhus Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold

Læs mere

Side 1 af 7. Undervisningsbeskrivelse. Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser. Termin. December 2013.

Side 1 af 7. Undervisningsbeskrivelse. Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser. Termin. December 2013. Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) December 2013 Skive Tekniske Gymnasium HTX Kemi B Trine Rønfeldt

Læs mere

Angiv alle C- og H-atomer i whiskyacton Jeg skal i denne opgave alle C- og H-atomer i whiskyacton. Dette gøre jeg ved hjælp af chemsketch.

Angiv alle C- og H-atomer i whiskyacton Jeg skal i denne opgave alle C- og H-atomer i whiskyacton. Dette gøre jeg ved hjælp af chemsketch. Opgave 1 Angiv alle C- og H-atomer i whiskyacton Jeg skal i denne opgave alle C- og H-atomer i whiskyacton. Dette gøre jeg ved hjælp af chemsketch. Carbon og hydrogenatomer er angivet i følgende struktur

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin maj-juni 2012 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold VUF - Voksenuddannelsescenter Frederiksberg

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Forløb: 9/7-2010 9/8-2012, Eksamen: 15/8-2012 Institution VUC Vest Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold

Læs mere

OA1: Afleveringssæt i organisk kemi

OA1: Afleveringssæt i organisk kemi OA1: Afleveringssæt i organisk kemi Angiv elektronkonfigurationen for grundtilstanden i kortfattet skrivemåde (f.eks. [Ne]3s 1 for natrium) for følgende atomer: 1) P 2) As 3) Sn 4) Zr 5) Al Opgave 2 Angiv

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Sommer 2016 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Vestegnens HF & VUC HF/HFe Kemi C B Peter Ingvardsen

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Termin hvori undervisningen afsluttes: maj-juni 2015 Marie

Læs mere

Eksamensopgaver i kemi b uden bilag (med forbehold for censors godkendelse)

Eksamensopgaver i kemi b uden bilag (med forbehold for censors godkendelse) Eksamensopgaver i kemi b uden bilag (med forbehold for censors godkendelse) Jern korrosion 1 redoxreaktioner 1. Metallers generelle egenskaber. Stikord: malm, tilstandsform, formbarhed, bindingstype, kuglepakning,

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse. Oversigt over gennemførte undervisningsforløb

Undervisningsbeskrivelse. Oversigt over gennemførte undervisningsforløb Undervisningsbeskrivelse Termin Efterår 2018 Institution Horsens HF &VUC Uddannelse Hfe Fag og niveau Kemi c-niveau Lærer Flemming Fischer Hold FjKeC1 Holdet er et såkaldt flex-hold. Holdet har ikke fulgt

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2017 Institution Skive-Viborg HF & VUC, Viborg afd. Uddannelse Stx Fag og niveau Kemi B (løft fra

Læs mere

Skriftlig eksamen i Almen Kemi I

Skriftlig eksamen i Almen Kemi I Skriftlig eksamen i Almen Kemi I Molekylær Biomedicin November 2005 Hjælpemidler tilladt: Lærebøger, undervisningsmateriale, opgavebesvarelser, noter, molekylbyggesæt, lommeregner og sædvanlige skrive-

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj/ Juni 2016 Institution HF & VUC Nordsjælland Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HF Kemi enkeltfag

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin vinter 2014/15 Institution 414 Københavns VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Stx kemi B Jan Pedersen

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj.juni 2011 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Københavns Tekniske Skole, HTX Vibenhus htx

Læs mere

Side 1 af 7. Undervisningsbeskrivelse. Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser. Termin. Maj 2014. Skive Tekniske Gymnasium

Side 1 af 7. Undervisningsbeskrivelse. Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser. Termin. Maj 2014. Skive Tekniske Gymnasium Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Maj 2014 Skive Tekniske Gymnasium HTX Kemi B Trine Rønfeldt

Læs mere

Syv transmembrane receptorer

Syv transmembrane receptorer Syv transmembrane receptorer Receptoren som kommunikationscentral Cellemembranen definerer grænsen mellem en celles indre og ydre miljø, der er meget forskelligt. Det er essentielt for cellens funktion

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin August 2012 juni 2015 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Københavns Tekniske Skole, HTX Vibenhus

Læs mere

1. Jern og redoxreaktioner Øvelse: Rustbeskyttelse (se bilag)

1. Jern og redoxreaktioner Øvelse: Rustbeskyttelse (se bilag) 1. Jern og redoxreaktioner Øvelse: Rustbeskyttelse (se bilag) Fremstilling af jern i højovn ud fra hæmatit Støbejern, stål og smedejern og legeringer. BOS(basisk oxygen stålfremstilling) Opskriv og afstem

Læs mere

Oversigt over planlagte undervisningsforløb skoleår Tema Introduktion til naturvidenskabelig studieretning

Oversigt over planlagte undervisningsforløb skoleår Tema Introduktion til naturvidenskabelig studieretning Undervisningsbeskrivelse Kemi B august 2016 - juni 2018 Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Termin hvori undervisningen afsluttes:

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-Juni 13/14 Institution Skanderborg-Odder Center for Uddannelse, VUC Skanderborg Uddannelse Fag og niveau

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj/juni 2016 Institution EUC Syd Tønder Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold htx Kemi B Frank Heiden og

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Sommer 2016 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Vestegnens HF & VUC HFe Kemi C B Eva Egeberg Hold

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Juni 2012 Institution Uddannelsescenter Ringkøbing-Skjern Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HTX Kemi

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Vintereksamen 2014 Institution 414 Københavns VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold stx Kemi B Gerda

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Sommer 2015 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Vestegnens HF & VUC HF/HFe Kemi C B Peter Ingvardsen

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Termin Marts.-Maj., 2015 Institution KVUC Uddannelse GSK Fag og niveau Kemi B Lærer(e) Jørgen Holm og Lars Jørgen Buch Laursen Hold g1keb215 Oversigt over gennemførte undervisningsforløb

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse for STX 1m Kemi B

Undervisningsbeskrivelse for STX 1m Kemi B Undervisningsbeskrivelse for STX 1m Kemi B Termin Afslutning i juni skoleår 12/13 Institution Marie Kruses Skole Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold STX Kemi B Hasse Bonde Rasmussen 2mKe Denne undervisningsbeskrivelse

Læs mere

Eksamensspørgsmål. 17kec70, 71 og 72 (NET hold)

Eksamensspørgsmål. 17kec70, 71 og 72 (NET hold) 0 17kec70, 71 og 72 (NET hold) - 2018 Kemi Eksamensspørgsmål Oversigt 1. Ioner og ionforbindelser (Saltes opløselighed i vand) 2. Molekyler (Stoffers blandbarhed) 3. Opløselighed (Stoffers blandbarhed)

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj/Juni 2018 Institution Hf og VUC København Syd Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Hf Kemi B Monikka

Læs mere

Eksamensspørgsmål til kecu eksamen tirsdag d. 3. juni og onsdag d. 4. juni 2014

Eksamensspørgsmål til kecu eksamen tirsdag d. 3. juni og onsdag d. 4. juni 2014 Eksamensspørgsmål til kecu eksamen tirsdag d. 3. juni og onsdag d. 4. juni 2014 Spørgsmål 1. og 15. Ionforbindelser og fældningsreaktioner, herunder øvelsen Saltes opløselighed i vand 2. og 16. Det periodiske

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 10/11 Institution Herning Hf og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HFe Kemi C Flemming Madsen

Læs mere

Klavs Thormod og Tina Haahr Andersen

Klavs Thormod og Tina Haahr Andersen Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin juni 2013 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold VUF - Voksenuddannelsescenter Frederiksberg gsk

Læs mere

Klavs Thormod og Tina Haahr Andersen

Klavs Thormod og Tina Haahr Andersen Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin dec 2012 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold VUF - Voksenuddannelsescenter Frederiksberg gsk

Læs mere

Definition af base (Brøndsted): En base er et molekyle eller en jon, der kan optage en hydron. En hydron er en H +

Definition af base (Brøndsted): En base er et molekyle eller en jon, der kan optage en hydron. En hydron er en H + Definition af base (Brøndsted): En base er et molekyle eller en jon, der kan optage en hydron En hydron er en H + Ved en syrebasereaktion overføres der en hydron fra en syre til en base En syre indeholder

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Årstid/årstal Institution Maj-juni 2015 VUF - Voksenuddannelsescenter Frederiksberg Uddannelse Hf/hfe/hhx/htx/stx/gsk

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin August 2013 juni 2016 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Københavns Tekniske Skole, HTX Vibenhus

Læs mere

Højere Teknisk Eksamen maj Kemi A. - løse opgaverne korrekt. - tegne og aflæse grafer. Ved bedømmelsen vægtes alle opgaver ens.

Højere Teknisk Eksamen maj Kemi A. - løse opgaverne korrekt. - tegne og aflæse grafer. Ved bedømmelsen vægtes alle opgaver ens. 054129 18/05/06 12:21 Side 1 Højere Teknisk Eksamen maj 2006 Kemi A Ved bedømmelsen lægges der vægt på eksaminandens evne til at - løse opgaverne korrekt - begrunde løsningerne med relevante beregninger,

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Maj-juni 2015-16 Institution Horsens HF og VUC Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold Hfe Kemi C Marianne

Læs mere

Undervisningsbeskrivelse

Undervisningsbeskrivelse Undervisningsbeskrivelse Stamoplysninger til brug ved prøver til gymnasiale uddannelser Termin Termin hvori undervisningen afsluttes: Maj/juni 2017 Institution Uddannelse Fag og niveau Lærer(e) Hold HTX

Læs mere