BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1/47

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Suboxone 2 mg/0,5 mg resoribletter, sublinguale 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver resoriblet indeholder 2 mg buprenorphin (som buprenorphinhydrochlorid) og 0,5 mg naloxon (som naloxonhydrochloriddihydrat). Hjælpestoffer: laktose 42 mg. En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Resoribletter, sublinguale Hvid, hexagonal, bikonveks resoriblet trykt med et logo i form af et sværd på den ene side og N2 på den modsatte side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Substitutionsbehandling af opioid-afhængighed som led i en medicinsk, social og psykologisk behandling. Formålet med nalaxon-bestanddelen er at undgå intravenøs misbrug. Behandlingen retter sig mod voksne og unge over 15 år, der er motiveret for behandling for afhængighed. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling skal ske under overvågning af en læge, der har erfaring med behandling af opioid afhængighed/misbrug. Hver Suboxone resoriblet, sublingual indeholder buprenorphin og naloxon. De Suboxone-tabletter, der indeholder 2 mg buprenorphin og 0,5 mg naloxon er omtales som 2 mg-tabletterne. Læger skal rådgive deres patienter om, at den sublinguale administrationsvej er den eneste effektive og sikre administrationsvej for dette lægemiddel (se pkt. 4.4). Suboxone resoribletten, sublingual, skal lægges under tungen, indtil den er opløst, hvilket sædvanligvis varer 5-10 minutter. Dosis kombineres af Suboxone 2 mg/0,5 mg og Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, som kan tages på én gang eller i 2 separate portioner. Den anden portion tages umiddelbart efter, at den første er opløst. Voksne Det anbefales at foretage baseline leverfunktionstests og dokumentation for viral hepatitis status, før behandlingen igangsættes. Der er risiko for hurtigt forværrede leverskader hos følgende patientgrupper: patienter, som er positive for viral hepatitis, patienter, som er i samtidig behandling med andre lægemidler (se pkt. 4.5) og/eller patienter, som har nedsat leverfunktion. Det anbefales at overvåge leverfunktionen regelmæssigt (se pkt. 4.4). Induktionsbehandling: Følgende forhold bør klarlægges og afvejes inden behandlingsstart: opioidafhængidhed (f.eks. langtids- eller korttidsvirkende opioid), varigheden siden sidste brug af opioid og graden af 2/47

3 opioidafhængighed. For at undgå for brat afvænning bør der foretages induktion med Suboxone- eller buprenorphintabletter, når der ses objektive og klare tegn på abstinenser. Indledende behandling: Anbefalet startdosis er en til to resoribletter Suboxone 2 mg/0,5 mg. Yderligere en til to resoribletter Suboxone 2 mg/0,5 mg kan gives første dag afhængigt af den enkelte patients behov. Opioidafhængige stofmisbrugere, som ikke har gennemført udtrapning: Ved behandlingsstart bør den første dosis Suboxone tages, når der opstår tegn på abstinenser. Det må dog ikke være mindre end 6 timer siden, at patienten sidst brugte opioider (f.eks. heroin; korttidsvirkende opioider). Patienter i metadonbehandling: Før behandling med Suboxone indledes, skal metadondosis reduceres til højst 30 mg/dag. Første dosis Suboxone skal tages, når der opstår tegn på abstinenser. Det må dog ikke være mindre end 24 timer siden, at patienten sidst anvendte metadon. Buprenorphin kan udløse abstinenssymptomer hos metadonafhængige patienter. Dosisjustering og vedligeholdelse: Suboxonedosis bør øges gradvist afhængigt af den kliniske effekt på den enkelte patient. Dosis bør ikke overskride en maksimal enkeltdosis på 24 mg/daglig. Dosis justeres efter revurdering af patientens kliniske og psykologiske tilstand. Justeringen bør foretages i trin af 2-8 mg. Ved behandlingsstart anbefales det at udlevere buprenorphin dagligt Efter stabilisering kan patienter, der anses for at være pålidelige, forsynes med Suboxone til flere dages behandling. Det anbefales at begrænse mængden af Suboxone til 7 dage eller til den mængde, der er fastsat af de lokale krav. Mindre end daglig dosering: Ved tilfredsstillende stabilisering kan frekvensen af Suboxone-dosering nedsættes til hver anden dag med den dobbelte individuelt justerede daglige dosis. For eksempel kan en patient, som er stabiliseret på en daglig dosis på 8 mg, tage 16 mg hver anden dag uden dosering i dagene imellem. Dosis for en enkelt dag bør dog aldrig overskride 24 mg. Hos nogle patienter, hvor tilfredsstillende stabilisering er opnået, kan frekvensen af Suboxone-dosering nedsættes til 3 gange om ugen (f.eks. mandag, onsdag og fredag). Dosis mandag og onsdag bør være dobbelt dosis af den individuelt justerede daglige dosis, og dosis fredag bør være 3 gange den individuelt justerede daglige dosis, uden dosering i dagene imellem. Dosis for en enkelt dag bør dog aldrig overskride 24 mg. Patienter som behøver en daglig dosis > 8 mg/dag finder muligvis ikke denne behandling tilfredsstillende. Dosisreduktion og behandlingsophør: Ved tilfredsstillende stabilisering kan dosis med patientens samtykke reduceres til en lavere vedligeholdelsesdosis. I visse favorable tilfælde kan behandling seponeres. Tilgængeligheden af resoribletter i 2 mg og 8 mg muliggør nedjustering af dosis. Til patienter som behøver en mindre buprenorphin dosis, kan buprenorphin 0,4 mg resoribletter, sublinguale anvendes. Patienter skal følges efter seponering af behandlingen p.g.a. risiko for recidiv. Ældre: Der er ingen data tilgængelige for ældre patienter. Børn: Suboxone er ikke anbefalet til brug hos børn under 15 år p.g.a. mangel på data vedrørende sikkerhed og effekt. Patienter med nedsat leverfunktion: Virkningen af leversvækkelse på buprenorphins og nalaxones farmakokinetik er ukendt. Da begge aktive substanser metaboliseres i udbredt grad, forventes plasmaniveauet at være højere hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion. Det vides ikke, om begge aktive substanser påvirkes i samme grad. 3/47

4 Da Suboxones farmakokinetik kan være ændret hos patienter med leverinsufficiens anbefales lavere initial dosis og forsigtig dosisjustering hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion: Justering af Suboxonedosis er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficens. Der anbefales forsigtighed ved dosering af patienter med svært nedsat nyrefunktion (CL cr < 30 ml/min) (se pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikationer Suboxone er kontraindiceret i følgende tilfælde: overfølsomhed over for buprenorphin, over for naloxon eller over for et eller flere af hjælpestofferne, svær respirationsinsufficiens, svær leverinsufficiens, akut alkoholisme eller delirium tremens. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som følge af mangel på data hos unge (i alderen 15-<18), bør Suboxone kun anvendes med forsigtighed i denne aldersgruppe. Patienter bør overvåges nøje i den periode, hvor der skiftes fra buprenorphin eller metadon til Suboxone, da der har været rapporteret abstinenssymptomer. Diversion: Diversion refererer til introduktionen af buprenorphin på det illegale marked enten af patienter eller af personer, som har skaffet lægemidlet ved tyveri fra patienter eller apoteker. Denne diversion kan medføre nye afhængige, som anvender buprenorphin som det primære misbrugsstof med risiko for overdosering, spredning af blodoverførte virusinfektioner, respirationssuppression og leverskader. Da indholdet af naloxon i kombinationstabletten fremskynder abstinenser hos personer, som er afhængige af heroin, metadon eller andre fulde agonister, er det mindre sandsynligt at Suboxone vil finde vej til et illegalt marked for intravenøs brug. Fremkaldelse af abstinenser: Ved indledning af behandling med buprenorphin skal lægen være opmærksom på buprenorphins partielle agonistprofil. Lægen skal også være opmærksom på, at buprenorphin kan fremkalde abstinenser hos opioidafhængige patienter. Det er især tilfældet, hvis det administreres mindre end 6 timer efter sidste brug af heroin eller andre kortvirkende opioider, eller hvis det administreres mindre end 24 timer efter sidste dosis metadon (se pkt. 4.2). Modsat kan abstinenser også være forbundet med suboptimal dosering. Risikoen for alvorlige bivirkninger som eksempelvis overdosering eller behandlingsfrafald er større, hvis en patient er underdoseret med Suboxone og fortsætter med at selvmedicinere abstinenssymptomer med opioider, alkohol eller andre sedativ-hypnotika, særligt benzodiazepiner. Afhængighed: Buprenorphin er en partiel my-opioat-receptoragonist og kronisk administration medfører afhængighed af opioidtypen. Seponering af behandling kan medføre et forsinket abstinenssyndrom. Suboxone kan forårsage døsighed, særligt ved samtidig indtag af alkohol eller CNS-hæmmere (såsom beroligende midler, sedativa eller hypnotika) (se pkt. 4.5). Både dyreforsøg og kliniske undersøgelser har vist, at buprenorphin kan medføre afhængighed, men i en lettere grad end morfin. 4/47

5 Respirationshæmning: Der er rapporteret om dødsfald som følge af respirationshæmning. Dødsfaldene forekom særligt i de tilfælde, hvor buprenorphin blev brugt i kombination med benzodiazepiner (se pkt 4.5), eller hvor buprenorphin ikke blev taget som foreskrevet. Der er rapporteret om dødsfald i forbindelse med samtidig indtagelse af buprenorphin og andre hæmmende midler som alkohol eller andre opioider. Hepatitis og leverlidelser: Tilfælde af akut leverskade er rapporteret hos opioidafhængige misbrugere både i kliniske undersøgelser og i bivirkningsrapportering efter markedsføring. Spektret af abnormaliteter varierer fra forbigående asymptomatiske forhøjelser i levertransaminaser til rapporter om leversvigt, levernekrose, hepatorenalt syndrom og hepatisk encephalopati. I mange tilfælde kan tidligere eksisterende leverenzym-abnormaliteter, infektion med hepatitis B eller C virus, samtidig brug af andre potentielt hepatotoksiske midler og løbende brug af injicerede stoffer have en fremkaldende eller medvirkende effekt. Disse underliggende faktorer skal tages i betragtning før ordination af Suboxone samt under behandling. Mistanke om en leverpåvirkning kræver biologisk og ætiologisk udredning. Afhængigt af fundene kan præparatet seponeres forsigtigt for at forebygge abstinenssymptomer og for at forhindre tilbagevendende stofmisbrug. Hvis behandlingen fortsættes, bør leverfunktionen følges nøje. Da buprenorphin er et opioid, kan smerte som symptom på en sygdom dæmpes. Sportsfolk skal gøres opmærksom på, at medicinen kan give positiv reaktion på anti-doping tests. Som ved andre opioider skal der udvises forsigtighed ved brug af buprenorphin hos patienter med læsioner i hovedet, øget intrakranielt tryk, hypotension, prostata hypertrofi eller uretral stenose. Præparatet bør anvendes med forsigtighed hos patienter med: Astma eller respirationsinsuffiens (tilfælde af respirationshæmning er rapporteret med buprenorphin), nyreinsufficiens (30 % af den administrerede dosis elimineres via nyrerne, hvilket kan bevirke, at renal elimination kan forlænges), leverinsufficiens (buprenorphins metabolisme i leveren kan være ændret) (se pkt. 4.3). Lægemidler, som hæmmer enzymet CYP3A4, kan forårsage øgede koncentrationer af buprenorphin. Det kan være nødvendigt at reducere Suboxone-dosis. Patienter, som allerede behandles med CYP3A4-hæmmere, bør have deres Suboxonedosis nøje justeret, da en nedsat dosis kan være tilstrækkelig hos disse patienter (se pkt. 4.5). Samtidig brug af monoaminooxydase-hæmmere (MAOI) kan give mulig forstærket opioidvirkning baseret på erfaringer med morfin. Patienter med sjælden arvelig galaktoseintolerans, Lapp Lactase deficiency eller glukose/galaktose malabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Suboxone bør ikke indtages sammen med: alkoholiske drikke eller lægemidler, der indeholder alkohol, da alkohol øger buprenorphins sedative virkning (se pkt. 4.7). Suboxone bør anvendes med forsigtighed sammen med: benzodiazepiner: Denne kombination kan medføre dødsfald p.g.a. CNS hæmning af respirationen. Derfor skal dosis begrænses, og kombinationen skal undgås i tilfælde, hvor der er risiko for misbrug (se pkt. 4.4). andre hæmmere af det centrale nervesystem, andre opioidderivater (f.eks. metadon, analgetika og hostestillende midler), visse antidepressiva, sederende H 1 -receptor antagonister, barbiturater, 5/47

6 anxiolytika udover benzodiazepiner, neuroleptika, klonidin og relaterede stoffer: Disse kombinationer øger CNS-hæmningen. Den nedsatte årvågenhed kan gøre det farligt at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. CYP3A4-hæmmere: En interaktionsundersøgelse med buprenorphin og ketoconazol (en potent hæmmer af CYP3A4) medførte øget C max og AUC (areal under kurven) af buprenorphin (hhv. ca.70 % og 50 %) og, i mindre grad, af norbuprenorphin. Patienter, der får Suboxone, bør følges nøje og kan få behov for dosisreduktion, hvis potente CYP3A4-hæmmere (såsom proteasehæmmere som ritonavir, nelfinavir eller indinavir eller azolsvampemidler som ketoconazol eller itraconazol) anvendes samtidigt. CYP3A4-inducerende stoffer: Interaktionen mellem buprenorphin og CYP3A4-inducerende stoffer er ikke blevet undersøgt. Det anbefales derfor at følge patienter, der er i behandling med Suboxone, nøje, hvis der samtidigt anvendes enzyminducerende stoffer (f.eks. phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, rifampicin). Hidtil er der ikke påvist interaktion med kokain, det stof der hyppigst anvendes af flerstofmisbrugere i forbindelse med opioider. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er meget begrænset erfaring med buprenorphin/naloxon hos gravide. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. I slutningen af graviditeten kan høje doser af buprenorphin inducere respiratorisk undertrykkelse hos fosteret selv efter en kort indtagelsesperiode. Langtidsindtagelse af buprenorphin under graviditetens sidste tre måneder kan forårsage abstinenser hos fosteret. Suboxone bør ikke anvendes under graviditet. Såfremt behandling efter lægens mening er påkrævet, skal anvendelsen af buprenorphin tages i betragtning under hensyntagen til den lokale buprenorphinmærkning. I de tilfælde hvor der opstår graviditet under Suboxone-behandlingen, bør moderen og det ufødte barn følges tæt. Hvis videre behandling er påkrævet, skal der skiftes til buprenorphin. Amning: Det vides ikke, om naloxon udskilles i modermælken. Buprenorphin og dets metabolitter udskilles i modermælk. Hos rotter har buprenorphin vist sig at hæmme mælkeproduktionen. Amning bør derfor afbrydes under behandling med Suboxone. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Generelt har Suboxone en mindre til moderat indflydelse på evnen til at færdes sikkert i trafikken, betjene maskiner, eller udføre andre aktiviteter, der kan være forbundet med fare. Suboxone kan forårsage døsighed, svimmelhed eller nedsat tænkeevne, særligt ved indtagelse sammen med alkohol eller CNS-hæmmere. Der rådes derfor til forsigtighed ved udførelse af ovennævnte aktiviteter (se pkt. 4.4 og 4.5). 4.8 Bivirkninger De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser med Suboxone var relateret til abstinenssymptomer (f.eks. mavesmerter, diarré, muskelsmerter, angst, svedeture). I den centrale kliniske undersøgelse med Suboxone rapporterede 342 ud af 472 (72,5 %) af patienterne behandlingsrelaterede birvirkninger. Disse bivirkninger er opstillet i tabel 1 i systemorganklasser i 6/47

7 henhold til MedDRA-databasen og hyppighed (meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100, <1/10), usædvanlig (>1/1.000, 1/100). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens skal bivirkningerne opstilles efter hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige skal anføres først. Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i den centrale kliniske undersøgelse af Suboxone ( 0,1 % af Suboxone-behandlede patienter) Infektiøse og parasitære sygdomme Usædvanlig: Sygdomme i blod- og lymfesystem Infektion Vaginitis Usædvanlig: Anæmi, thrombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, leukocytose Forstyrrelser i immunsystemet Usædvanlig: Allergisk reaktion Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Psykiske lidelser Usædvanlig: Perifer ødem, vægttab Hyperglykæmi, hyperlipæmi, hypoglykæmi Sygdomme i nervesystemet Usædvanlig: Angst, nervøsitet, depression, nedsat libido, unormale tanker Stofafhængighed, amnesi, fjendtlighed, taleforstyrrelser, ændret personlighed, unormale drømme, apati, eufori Øjensygdomme Hjertesygdomme Meget almindelig: Usædvanlig: Usædvanlig: Søvnløshed Søvnighed, svimmelhed, parestesi, hypertoni Kramper, agitation, tremor, hyperkinesi Ændret tåredannelse, nedsat syn Miose, konjunktivitis Karsygdomme Usædvanlig: Myocardieinfarkt, angina pectoris, palpitationer, takykardi, bradykardi Usædvanlig: Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Usædvanlig: Gastrointestinale sygdomme Meget almindelig: Usædvanlig: Vasodilation, hypertension, migræne Hypotension, hedeslag Rhinitis, pharyngitis, øget hoste Dyspnø, astma, gab Forstoppelse, kvalme Opkastning, dyspepsi, diarré, anorexi, flatulens Ulcerativ stomatitis, misfarvning af tungen 7/47

8 Sygdomme i lever og galdeveje Unormal leverfunktion Sygdomme i hud og subkutane væv Meget almindelig: Usædvanlig: Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv Usædvanlig: Sygdomme i nyre og urinveje Usædvanlig: Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme Svedtendens Udslæt, pruritus, nældefeber Afskallende dermatitis, akne, knopper i huden, alopeci, tør hud Arthralgi, myalgi, krampe i benene Arthritis Albuminuri, unormal urin Hæmaturi, nyresten, øget kreatinin, urinvejsinfektion, dysuri, urin retention Usædvanlig: Impotens, amenore, unormal ejakulation, menorrhagi, metrorragi Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Meget almindelig: Skader, forgiftninger og komplikationer ved medicinske procedurer Abstinenssymptomer, hovedpine Asteni, feber, influenza syndrom, utilpashed, utilsigtet tilskadekomst, kuldegysninger, brystsmerte, abdominal smerte, rygsmerte, smerte Usædvanlig: Hypotermi Buprenorphin, der blev brugt alene til behandling af opioidafhængighed er blevet forbundet med følgende symptomer (> 1 %): Forstoppelse, hovedpine, søvnløshed, asteni, døsighed, kvalme og opkastning, besvimelse og svimmelhed, ortostatisk hypotension og svedtendens. Der er rapporteret andre bivirkninger (< 0,1 %), når buprenorphin bliver brugt alene. Disse er: respirationshæmning (se pkt. 4.4 og 4.5), levernekrose og hepatitis (se pkt. 4.4), hallucinationer, tilfælde af bronkospasmer, angioneurotisk ødem og anafylaktisk shock. I tilfælde af intravenøst misbrug er der rapporteret lokale reaktioner, nogle gange septiske, og potentielt alvorlig akut hepatitis (se pkt. 4.4). Hos patienter med udpræget stofafhængighed kan initial administration af buprenorphin forårsage abstinenser tilsvarende de, som er forbundet med naloxon. Spontan abort har været rapporteret med både buprenorphin og buprenorphin-naloxon. Det er ikke muligt at fastslå en årsagssammenhæng, da tilfældene typisk involverer brug af stoffer eller risikofaktorer for spontan abort (se pkt. 4.6). Et neonatalt abstinenssyndrom har været rapporteret blandt nyfødte af kvinder, der har fået buprenorphin under graviditet. Syndromet kan være mildere og mere langvarigt end det fra 8/47

9 kortvirkende fulde µ-opioid agonister. Syndromets karakter kan variere afhængigt af moderens tidligere stofmisbrug (se pkt. 4.6). 4.9 Overdosering I tilfælde af overdosering skal der indledes generel symptomatisk behandling og patientens respiratoriske og kardielle tilstand skal overvåges nøje. Det alvorligste symptom, der kræver intervention er respirationshæmning, som kan føre til respirationsstop og dødsfald. Hvis patienten kaster op, skal der tages forholdsregler for at forebygge aspiration. Behandling: Der skal gives symptomatisk behandling af respirationshæmning, og der skal iværksættes standardprocedurer for intensiv behandling. Der skal sørges for frie luftveje og om nødvendigt indsættes assisteret eller kontrolleret vejrtrækning. Patienten skal overføres til et sted, hvor der er fuld mulighed for at foretage genoplivning. Anvendelse af en opioidantagonist (f.eks. naloxon) anbefales på trods af den beskedne effekt, det kan have i forhold til at ophæve respirationssymptomerne af buprenorphin sammenlignet med dets virkning på fulde opioidagonister. Ved behandling af en overdosis skal Suboxones lange virkningvarighed tages i betragtning under fastlæggelsen af behandlingens og den medicinske overvågnings varighed. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til opioidafhængighed, ATC-kode: N07B C51. Virkningsmekanisme: Buprenorphin er en partiel opioid-agonist/antagonist, som binder sig til µ- (my) og κ- (kappa) receptorer i hjernen. Dets virkning i opioid-vedligeholdelsesbehandling skyldes dets langsomme reversible forbindelse med µ-receptorerne, der over en længere periode kan minimere behovet for stoffer hos afhængige patienter. Der blev observeret opioid agonist ceiling effects ved kliniske farmakologiundersøgelser hos opioidafhængige personer. Naloxon er en µ- (my) opioidreceptor-antagonist. På grund af dets næsten fuldstændige first passmetabolisme udviser Naloxon ringe eller ingen farmakologisk virkning, når det administreres peroralt eller sublingualt i sædvanlige doser til patienter med opioidabstinenser. Gives det derimod intravenøst til opioidafhængige personer, giver naloxon i Suboxone en udtalt opioid antagonistvirkning og opioidabstinenser, hvilket forhindrer intravenøs misbrug. Klinisk effektivitet Effektivitets- og sikkerhedsdata for Suboxone stammer primært fra en 1-års klinisk undersøgelse, der omfattede en 4-ugers randomiseret dobbeltblind sammenligning af Suboxone, buprenorphin og placebo-tabletter, og som blev fulgt af en 48 ugers sikkerhedsundersøgelse med Suboxone. I denne undersøgelse blev 326 heroinmisbrugere randomiseret til enten Suboxone 16 mg per dag, 16 mg buprenorphin per dag eller placebo-tabletter. Til de personer, der var randomiseret til aktiv behandling begyndte dosering med en 8 mg buprenorphin-tablet på dag 1, fulgt af 16 mg (to 8 mg tabletter) buprenorphin på dag 2. På dag 3 blev de, der var randomiseret til Suboxone, skiftet til kombinationstabletten. Forsøgspersonerne blev tilset dagligt på klinikken (mandag til fredag) til doserings- og effektivitetsvurdering. Der blev udleveret doser til at tage med hjem til weekenden. Den primære undersøgelsessammenligning gik ud på at vurdere effektiviteten af buprenorphin og Suboxone individuelt i forhold til placebo. Procentdelen af urinprøver, som blev taget 3 gange om 9/47

10 ugen, og som var negative for non-undersøgelsesopioider var statistisk højere for både Suboxone versus placebo (p < 0,0001) og buprenorphin versus placebo (p < 0,0001). I en dobbeltblind, dobbelt-dummy, parallel-gruppe undersøgelse sammenlignes buprenorphinethanolopløsning med en fuld agonist aktiv kontrol. 162 personer randomiseret til at få buprenorphinethanolopløsningen sublingualt 8 mg/dag (en dosis som er omtrent sammenlignelig med en Suboxonedosis på 12 mg/dag), eller to relativt lave doser af aktiv kontrol. Heraf er den ene lav nok til at fungere som alternativ til placebo i en 3-10 dages induktionsfase, en 16 ugers vedligeholdelsesfase og en 7 ugers afgiftningsfase. Buprenorphin blev justeret til vedligeholdelsesdosis på dag 3; aktive kontroldoser blev justeret mere gradvist. Baseret på retention i behandling og procentdelen af urinprøver, som blev taget 3 gange om ugen, og som var negative for non-undersøgelsesopioider, var buprenorphin mere effektiv end den lave kontroldosis til at holde heroinafhængige i behandling og til at reducere deres brug af opioid under behandlingen. Effektiviteten af buprenorphin 8 mg dagligt var sammenlignelig med den moderate aktive kontroldosis, men der blev ikke vist bioækvivalens. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Buprenorphin Absorption: Buprenorphin gennemgår first-pass metabolisme med N-dealkylering og glukuronid-konjugering i tyndtarmen og leveren, når det tages peroralt. Dette præparat er derfor ikke egnet til peroral administration. Der opnås maksimale plasmaconcentrationer 90 minutter efter sublingual administration. Plasmabuprenorphinniveauet stiger med den sublinguale Suboxone-dosis. Både C max og AUC af buprenorphin stiger med stigende dosis (i intervallet 4-16 mg), selvom stigningen var mindre end proportional med dosis. Farmakokinetisk Parameter Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg C max ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC 0-48 time ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Distribution: Absorptionen af buprenorphin efterfølges af en hurtig distributionsfase (distributionshalveringstid på 2 til 5 timer). Metabolisme og elimination: Buprenorphin metaboliseres ved 14-N-dealkylering og glukuronid-konjugering af modermolekylet og den dealkylerede metabolit. Kliniske data bekræfter, at CYP3A4 er årsagen til N-dealkyleringen af buprenorphin. N-dealkylbuprenorphin er en µ (my)-opioid agonist med ringe egenaktivitet. Elimination af buprenorphin er bi- eller tri-eksponentiel med en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 32 timer. Buprenorphin elimineres i fæces ved udskillelse af de glukoronidkonjugerede metabolitter i galden (70 %), resten elimineres i urinen. Naloxon Absorption og distribution: Efter intravenøs administration distribueres naloxon hurtigt (distributions halveringstid ~4 minutter). Efter peroral administration kan naloxon knapt detekteres i plasma; efter sublingual administration af Suboxone er naloxonplasmakoncentrationerne lave og falder hurtigt. 10/47

11 Metabolisme og elimination: Præparatet metaboliseres i leveren, primært ved glukuronidkonjugering, og udskilles i urinen. Naloxon har en gennemsnitlig plasmahalveringstid på 1,2 timer. Særlige patientgrupper: Ældre: Der er ingen farmakokinetiske data tilgængelige for ældre patienter. Nedsat nyrefunktion: Elimination via nyrerne spiller en relativt lille rolle (~30 %) i den fuldstændige clearance for Suboxone. Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering baseret på nyrefunktion. Forsigtighed anbefales dog, når personer med svært nedsat nyrefunktion skal doseres. Nedsat leverfunktion: Elimination via leveren spiller en relativt stor rolle (~70 %) i den fuldstændige clearance for Suboxone, og virkningsvarigheden for buprenorphin kan være forlænget hos personer med nedsat leverclearance. Det kan være nødvendigt med lavere initiale Suboxone-doser og forsigtig dosisjustering hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Suboxone er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata I dyr har kombinationen af buprenorphin og naloxon været undersøgt i akutte og gentagne toksiske doser (op til 90 dage i rotter). Der er ikke observeret synergistisk øgning af toksisiteten. Bivirkningerne kunne føres tilbage til den kendte farmakologiske aktivitet af opioid-agonistiske og/eller antagonistiske stoffer. Kombinationen af buprenorphinhydrochlorid og naloxonhydrochlorid (4:1) var ikke mutagen i en bakteriel mutationstest (Ames test). Kombinationen var hverken klastigent i in vitro cytogenetisk assay med humane lymfocytter eller i en intravenøs mikronucleus test på rotter. Reproduktionsforsøg med oral indtagelse af buprenorphin: naloxon (forhold 1:1) indikerede at embryoletalitet forekom hos rotter ved tilstedeværelse af maternal toksicitet ved alle doser. Den laveste, undersøgte dosis repræsenterede udsættelse for buprenorphin 1x og 5x for naloxon ved den maksimale humane terapeutiske dosis udregnet på basis af mg/m 2. Ved maternelt toksiske doser blev der ikke observeret udviklingstoksicitet hos kaniner. Der har derudover hverken været observeret teratogenicitet hos rotter eller hos kaniner. Der er ikke foretaget nogen peri-postnatal undersøgelse med Suboxone. Oral indtagelse af høje doser buprenorphin hos hunner under drægtighed og diegivning resulterede i svær fødsel (muligvis på grund af buprenorphins sedative effekt), høj neonatal dødelighed og en mindre forsinkelse i udviklingen af nogle neurologiske funktioner (righting refeks og startle refleks) hos neonatale rotter. Suboxone som kosttilskud til rotter i doser på 500 ppm eller højere gav reduceret fertilitet i form af nedsat befrugtningsfrekvens hos hunrotter. Tilskud på 100 ppm (beregnet eksponering ca. 2,4x for buprenorphin ved en human dosis på 24 mg Suboxone baseret på AUC, plasmaniveauer for naloxon var under grænsen for detektion i rotter) havde ingen utilsigtet virkning på fertiliteten hos hunner. En carcinogenicitetsundersøgelse med Suboxone blev udført med rotter i doser på 7, 30 og 120 mg/kg/dag, med estimerede ekponeringsmultipla på 3 til 75 gange, baseret på human daglig sublingual dosis på 16 mg beregnet ud fra mg/m 2. Der blev observeret statistisk signifikante stigninger i incidensen af benign testikel interstitiel (Leydigs) celle adenom i alle doseringsgrupper. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Laktosemonohydrat, 11/47

12 Mannitol, Majsstivelse, Povidon K 30, Citronsyre, vandfri, Natriumcitrat, Magnesiumstearat, Acesulfamkalium, Naturlig citron og lime aroma. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 3 år 6.4 Særlige opbevaringsforhold Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen. 6.5 Emballage (art og indhold) 7 resoribletter, sublinguale i blisterpakning Nylon/Aluminium/PVC. 28 resoribletter, sublinguale i blisterpakning Nylon/Aluminium/PVC. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Særlige forholdsregler ved bortskaffelse Tiloversbleven medicin må ikke bortskaffes via spildevand eller via husholdningsaffald. Patienter bør instrueres i at returnere det til apoteket eller i at spørge apoteket, hvordan medicinen bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav. Disse forholdsregler er med til at beskytte miljøet. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Belgien 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside 12/47

13 1. LÆGEMIDLETS NAVN Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, sublinguale 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver resoriblet indeholder 8 mg buprenorphin (som buprenorphinhydrochlorid) og 2 mg naloxon (som naloxonhydrochloriddihydrat). Hjælpestoffer: laktose 168 mg En liste over alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Resoribletter, sublinguale Hvid, hexagonal, bikonveks resoriblet trykt med et logo i form af et sværd på den ene side og N8 på den modsatte side. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Substitutionsbehandling af opioid-afhængighed som led i en medicinsk, social og psykologisk behandling. Formålet med nalaxon-bestanddelen er at undgå intravenøs misbrug. Behandlingen retter sig mod voksne og unge over 15 år, der er motiveret for behandling for afhængighed. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling skal ske under overvågning af en læge, der har erfaring med behandling af opioid afhængighed/misbrug. Hver Suboxone resoriblet, sublingual indeholder buprenorphin og naloxon. De Suboxone-tabletter, der indeholder 8 mg buprenorphin og 2 mg naloxon omtales som 8 mg-tabletterne. Læger skal rådgive deres patienter om, at den sublinguale administrationsvej er den eneste effektive og sikre administrationsvej for dette lægemiddel (se pkt. 4.4). Suboxone resoribletten, sublingual, skal lægges under tungen, indtil den er opløst, hvilket sædvanligvis varer 5-10 minutter. Dosis kombineres af Suboxone 2 mg/0,5 mg og Suboxone 8 mg/2 mg resoribletter, som kan tages på én gang eller i 2 separate portioner. Den anden portion tages umiddelbart efter, at den første er opløst. Voksne Det anbefales at foretage baseline leverfunktionstests og dokumentation for viral hepatitis status, før behandlingen igangsættes. Der er risiko for hurtigt forværrede leverskader hos følgende patientgrupper: patienter, som er positive for viral hepatitis, patienter, som er i samtidig behandling med andre lægemidler (se pkt. 4.5) og/eller patienter som har nedsat leverfunktion. Det anbefales at overvåge leverfunktionen regelmæssigt (se pkt. 4.4). Induktionsbehandling: Følgende forhold bør klarlægges og afvejes inden behandlingsstart: opioidafhængighed (f.eks. langtids- eller korttidsvirkende opioid), varigheden siden sidste brug af opioid og graden af 13/47

14 opioidafhængighed. For at undgå for brat afvænning bør der foretages induktion med Suboxone- eller buprenorphintabletter, når der ses objektive og klare tegn på abstinenser. Indledende behandling: Anbefalet startdosis er en til to resoribletter Suboxone 2 mg/0,5 mg. Yderligere en til to resoribletter Suboxone 2 mg/0,5 mg kan gives første dag afhængigt af den enkelte patients behov. Opioidafhængige stofmisbrugere, som ikke har gennemført udtrapning: Ved behandlingsstart bør den første dosis Suboxone tages, når der opstår tegn på abstinenser. Det må dog ikke være mindre end 6 timer siden, at patienten sidst brugte opioider (f.eks. heroin; korttidsvirkende opioider). Patienter i metadonbehandling: Før behandling med Suboxone indledes, skal metadondosis reduceres til højst 30 mg/dag. Første dosis Suboxone skal tages, når der opstår tegn på abstinenser. Det må dog ikke være mindre end 24 timer siden, at patienten sidst anvendte metadon. Buprenorphin kan udløse abstinenssymptomer hos metadonafhængige patienter. Dosisjustering og vedligeholdelse: Suboxonedosis bør øges gradvist afhængigt af den kliniske effekt på den enkelte patient. Dosis bør ikke overskride en maksimal enkeltdosis på 24 mg/daglig. Dosis justeres efter revurdering af patientens kliniske og psykologiske tilstand. Justeringen bør foretages i trin af 2-8 mg. Ved behandlingsstart anbefales det at udlevere buprenorphin dagligt. Efter stabilisering kan patienter, der anses for at være pålidelige, forsynes med Suboxone til flere dages behandling. Det anbefales at begrænse mængden af Suboxone til 7 dage eller til den mængde, der er fastsat af de lokale krav. Mindre end daglig dosering: Ved tilfredsstillende stabilisering, kan frekvensen af Suboxone-dosering nedsættes til hver anden dag med den dobbelte individuelt justerede daglige dosis. For eksempel kan en patient, som er stabiliseret på en daglig dosis på 8 mg, tage 16 mg hver anden dag uden dosering i dagene imellem. Dosis for en enkelt dag bør dog aldrig overskride 24 mg. Hos nogle patienter, hvor tilfredsstillende stabilisering er opnået, kan frekvensen af Suboxone-dosering nedsættes til 3 gange om ugen (f.eks. mandag, onsdag og fredag). Dosis mandag og onsdag bør være dobbelt dosis af den individuelt justerede daglige dosis, og dosis fredag bør være 3 gange den individuelt justerede daglige dosis, uden dosering i dagene imellem. Dosis for en enkelt dag bør dog aldrig overskride 24 mg. Patienter som behøver en daglig dosis > 8 mg/dag finder muligvis ikke denne behandling tilfredsstillende. Dosisreduktion og behandlingsophør: Ved tilfredsstillende stabilisering kan dosis med patientens samtykke reduceres til en lavere vedligeholdelsesdosis. I visse favorable tilfælde kan behandling seponeres. Tilgængeligheden af resoribletter i 2 mg og 8 mg muliggør nedjustering af dosis. Til patienter som behøver en mindre buprenorphin dosis, kan buprenorphin 0,4 mg resoribletter, sublinguale anvendes. Patienter skal følges efter seponering af behandlingen p.g.a. risiko for recidiv. Ældre: Der er ingen data tilgængelige for ældre patienter. Børn: Suboxone er ikke anbefalet til brug hos børn under 15 år p.g.a. mangel på data vedrørende sikkerhed og effekt. Patienter med nedsat leverfunktion: Virkningen af leversvækkelse på buprenorphins og nalaxones farmakokinetik er ukendt. Da begge aktive substanser metaboliseres i udbredt grad, forventes plasmaniveauet at være højere hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion. Det vides ikke, om begge aktive substanser påvirkes i samme grad. 14/47

15 Da Suboxones farmakokinetik kan være ændret hos patienter med leverinsufficiens anbefales lavere initial dosis og forsigtig dosisjustering hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat nyrefunktion: Justering af Suboxonedosis er ikke nødvendig hos patienter med nyreinsufficens. Der anbefales forsigtighed ved dosering af patienter med svært nedsat nyrefunktion (CL cr < 30 ml/min) (se pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikationer Suboxone er kontraindiceret i følgende tilfælde: overfølsomhed over for buprenorphin, over for naloxon eller over for et eller flere af hjælpestofferne, svær respirationsinsufficiens, svær leverinsufficiens, akut alkoholisme eller delirium tremens. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Som følge af mangel på data hos unge (i alderen 15-<18), bør Suboxone kun anvendes med forsigtighed i denne aldersgruppe. Patienter bør overvåges nøje i den periode, hvor der skiftes fra buprenorphin eller metadon til Suboxone, da der har været rapporteret abstinenssymptomer. Diversion: Diversion refererer til introduktionen af buprenorphin på det illegale marked enten af patienter eller af personer, som har skaffet lægemidlet ved tyveri fra patienter eller apoteker. Denne diversion kan medføre nye afhængige, som anvender buprenorphin som det primære misbrugsstof med risiko for overdosering, spredning af blodoverførte virusinfektioner, respirationssuppression og leverskader. Da indholdet af naloxon i kombinationstabletten fremskynder abstinenser hos personer, som er afhængige af heroin, metadon eller andre fulde agonister, er det mindre sandsynligt at Suboxone vil finde vej til et illegalt marked for intravenøs brug. Fremkaldelse af abstinenser: Ved indledning af behandling med buprenorphin skal lægen være opmærksom på buprenorphins partielle agonistprofil. Lægen skal også være opmærksom på, at buprenorphin kan fremkalde abstinenser hos opioidafhængige patienter. Det er især tilfældet, hvis det administreres mindre end 6 timer efter sidste brug af heroin eller andre kortvirkende opioider, eller hvis det administreres mindre end 24 timer efter sidste dosis metadon (se pkt. 4.2). Modsat kan abstinenser også være forbundet med suboptimal dosering. Risikoen for alvorlige bivirkninger som eksempelvis overdosering eller behandlingsfrafald er større, hvis en patient er underdoseret med Suboxone og fortsætter med at selvmedicinere abstinenssymptomer med opioider, alkohol eller andre sedativ-hypnotika, særligt benzodiazepiner. Afhængighed: Buprenorphin er en partiel my-opioat-receptoragonist og kronisk administration medfører afhængighed af opioidtypen. Seponering af behandling kan medføre et forsinket abstinenssyndrom. Suboxone kan forårsage døsighed, særligt ved samtidig indtag af alkohol eller CNS-hæmmere (såsom beroligende midler, sedativa eller hypnotika) (se pkt. 4.5). Både dyreforsøg og kliniske undersøgelser har vist, at buprenorphin kan medføre afhængighed, men i en lettere grad end morfin. 15/47

16 Respirationshæmning: Der er rapporteret om dødsfald som følge af respirationshæmning. Dødsfaldene forekom særligt i de tilfælde, hvor buprenorphin blev brugt i kombination med benzodiazepiner (se pkt 4.5), eller hvor buprenorphin ikke blev taget som foreskrevet. Der er rapporteret om dødsfald i forbindelse med samtidig indtagelse af buprenorphin og andre hæmmende midler som alkohol eller andre opioider. Hepatitis og leverlidelser: Tilfælde af akut leverskade er rapporteret hos opioidafhængige misbrugere både i kliniske undersøgelser og i bivirkningsrapportering efter markedsføring. Spektret af abnormaliteter varierer fra forbigående asymptomatiske forhøjelser i levertransaminaser til rapporter om leversvigt, levernekrose, hepatorenalt syndrom og hepatisk encephalopati. I mange tilfælde kan tidligere eksisterende leverenzym-abnormaliteter, infektion med hepatitis B eller C virus, samtidig brug af andre potentielt hepatotoksiske midler og løbende brug af injicerede stoffer have en fremkaldende eller medvirkende effekt. Disse underliggende faktorer skal tages i betragtning før ordination af Suboxone samt under behandling. Mistanke om en leverpåvirkning kræver biologisk og ætiologisk udredning. Afhængigt af fundene kan præparatet seponeres forsigtigt for at forebygge abstinenssymptomer og for at forhindre tilbagevendende stofmisbrug. Hvis behandlingen fortsættes, bør leverfunktionen følges nøje. Da buprenorphin er et opioid, kan smerte som symptom på en sygdom dæmpes. Sportsfolk skal gøres opmærksom på, at medicinen kan give positiv reaktion på anti-doping tests. Som ved andre opioider skal der udvises forsigtighed ved brug af buprenorphin hos patienter med læsioner i hovedet, øget intrakranielt tryk, hypotension, prostata hypertrofi eller uretral stenose. Præparatet bør anvendes med forsigtighed hos patienter med: Astma eller respirationsinsuffiens (tilfælde af respirationshæmning er rapporteret med buprenorphin), nyreinsufficiens (30 % af den administrerede dosis elimineres via nyrerne, hvilket kan bevirke, at renal elimination kan forlænges), leverinsufficiens (buprenorphins metabolisme i leveren kan være ændret) (se pkt. 4.3). Lægemidler, som hæmmer enzymet CYP3A4, kan forårsage øgede koncentrationer af buprenorphin. Det kan være nødvendigt at reducere Suboxone-dosis. Patienter, som allerede behandles med CYP3A4-hæmmere, bør have deres Suboxonedosis nøje justeret, da en nedsat dosis kan være tilstrækkelig hos disse patienter (se pkt. 4.5). Samtidig brug af monoaminooxydase-hæmmere (MAOI) kan give mulig forstærket opioidvirkning baseret på erfaringer med morfin. Patienter med sjælden arvelig galaktoseintolerans, Lapp Lactase deficiency eller glukose/galaktose malabsorption bør ikke anvende dette lægemiddel. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Suboxone bør ikke indtages sammen med: alkoholiske drikke eller lægemidler, der ineholder alkohol, da alkohol øger buprenorphins sedative virkning (se pkt. 4.7). Suboxone bør anvendes med forsigtighed sammen med: benzodiazepiner: Denne kombination kan medføre dødsfald p.g.a. CNS hæmning af respirationen. Derfor skal dosis begrænses, og kombinationen skal undgås i tilfælde, hvor der er risiko for misbrug (se pkt. 4.4). andre hæmmere af det centrale nervesystem, andre opioidderivater (f.eks. metadon, analgetika og hostestillende midler), visse antidepressiva, sederende H 1 -receptor antagonister, barbiturater, 16/47

17 anxiolytika udover benzodiazepiner, neuroleptika, klonidin og relaterede stoffer: Disse kombinationer øger CNS-hæmningen. Den nedsatte årvågenhed kan gøre det farligt at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. CYP3A4-hæmmere: En interaktionsundersøgelse med buprenorphin og ketoconazol (en potent hæmmer af CYP3A4) medførte øget C max og AUC (areal under kurven) af buprenorphin (hhv. ca.70 % og 50 %) og, i mindre grad, af norbuprenorphin. Patienter, der får Suboxone, bør følges nøje og kan få behov for dosisreduktion, hvis potente CYP3A4-hæmmere (såsom proteasehæmmere som ritonavir, nelfinavir eller indinavir eller azolsvampemidler som ketoconazol eller itraconazol) anvendes samtidigt. CYP3A4-inducerende stoffer: Interaktionen mellem buprenorphin og CYP3A4-inducerende stoffer er ikke blevet undersøgt. Det anbefales derfor at følge patienter, der er i behandling med Suboxone, nøje, hvis der samtidigt anvendes enzyminducerende stoffer (f.eks. phenobarbital, carbamazepin, phenytoin, rifampicin). Hidtil er der ikke påvist interaktion med kokain, det stof der hyppigst anvendes af flerstofmisbrugere i forbindelse med opioider. 4.6 Graviditet og amning Graviditet: Der er meget begrænset erfaring med buprenorphin/naloxon hos gravide. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt. I slutningen af graviditeten kan høje doser af buprenorphin inducere respiratorisk undertrykkelse hos fosteret selv efter en kort indtagelsesperiode. Langtidsindtagelse af buprenorphin under graviditetens sidste tre måneder kan forårsage abstinenser hos fosteret. Suboxone bør ikke anvendes under graviditet. Såfremt behandling efter lægens mening er påkrævet, skal anvendelsen af buprenorphin tages i betragtning under hensyntagen til den lokale buprenorphinmærkning. I de tilfælde hvor der opstår graviditet under Suboxone-behandlingen, bør moderen og det ufødte barn følges tæt. Hvis videre behandling er påkrævet, skal der skiftes til buprenorphin. Amning: Det vides ikke, om naloxon udskilles i modermælken. Buprenorphin og dets metabolitter udskilles i modermælk. Hos rotter har buprenorphin vist sig at hæmme mælkeproduktionen. Amning bør derfor afbrydes under behandling med Suboxone. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Generelt har Suboxone en mindre til moderat indflydelse på evnen til at færdes sikkert i trafikken, betjene maskiner, eller udføre andre aktiviteter, der kan være forbundet med fare. Suboxone kan forårsage døsighed, svimmelhed eller nedsat tænkeevne, særligt ved indtagelse sammen med alkohol eller CNS-hæmmere. Der rådes derfor til forsigtighed ved udførelse af ovennævnte aktiviteter (se pkt. 4.4 og 4.5). 4.8 Bivirkninger De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i kliniske undersøgelser med Suboxone var relateret til abstinenssymptomer (f.eks. mavesmerter, diarré, muskelsmerter, angst, svedeture). I den centrale kliniske undersøgelse med Suboxone rapporterede 342 ud af 472 (72,5 %) af patienterne behandlingsrelaterede birvirkninger. Disse bivirkninger er opstillet i tabel 1 i systemorganklasser i 17/47

18 henhold tilmeddra-databasen og hyppighed (meget almindelig (>1/10), almindelig (>1/100, <1/10), usædvanlig (>1/1.000, 1/100). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens skal bivirkningerne opstilles efter hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige skal anføres først. Tabel 1: Behandlingsrelaterede bivirkninger rapporteret i den centrale kliniske undersøgelse af Suboxone ( 0,1 % af Suboxone-behandlede patienter) Infektiøse og parasitære sygdomme Usædvanlig: Sygdomme i blod- og lymfesystem Infektion Vaginitis Usædvanlig: Anæmi, thrombocytopeni, leukopeni, lymfadenopati, leukocytose Forstyrrelser i immunsystemet Usædvanlig: Allergisk reaktion Stofskiftesygdomme og ernæringsbetingede sygdomme Psykiske lidelser Usædvanlig: Perifer ødem, vægttab Hyperglykæmi, hyperlipæmi, hypoglykæmi Sygdomme i nervesystemet Usædvanlig: Meget almindelig: Usædvanlig: Angst, nervøsitet, depression, nedsat libido, unormale tanker Stofafhængighed, amnesi, fjendtlighed, taleforstyrrelser, ændret personlighed, unormale drømme, apati, eufori Søvnløshed Søvnighed, svimmelhed, parestesi, hypertoni Kramper, agitation, tremor, hyperkinesi Øjensygdomme Hjertesygdomme Usædvanlig: Ændret tåredannelse, nedsat syn Miose, konjunktivitis Karsygdomme Usædvanlig: Myocardieinfarkt, angina pectoris, palpitationer, takykardi, bradykardi Usædvanlig: Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Usædvanlig: Vasodilation, hypertension, migræne Hypotension, hedeslag Rhinitis, pharyngitis, øget hoste Dyspnø, astma, gab 18/47

19 Gastrointestinale sygdomme Meget almindelig: Usædvanlig: Sygdomme i lever og galdeveje Forstoppelse, kvalme Opkastning, dyspepsi, diarré, anorexi, flatulens Ulcerativ stomatitis, misfarvning af tungen Unormal leverfunktion Sygdomme i hud og subkutane væv Meget almindelig: Usædvanlig: Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv Usædvanlig: Sygdomme i nyre og urinveje Usædvanlig: Lidelser i det reproduktive system og brystsygdomme Svedtendens Udslæt, pruritus, nældefeber Afskallende dermatitis, akne, knopper i huden, alopeci, tør hud Arthralgi, myalgi, krampe i benene Arthritis Albuminuri, unormal urin Hæmaturi, nyresten, øget kreatinin, urinvejsinfektion, dysuri, urin retention Usædvanlig: Impotens, amenore, unormal ejakulation, menorrhagi, metrorragi Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Meget almindelig: Skader, forgiftninger og komplikationer ved medicinske procedurer Abstinenssymptomer, hovedpine Asteni, feber, influenza syndrom, utilpashed, utilsigtet tilskadekomst, kuldegysninger, brystsmerte, abdominal smerte, rygsmerte, smerte Usædvanlig: Hypotermi Buprenorphin, der blev brugt alene til behandling af opioidafhængighed er blevet forbundet med følgende symptomer (> 1 %): Forstoppelse, hovedpine, søvnløshed, asteni, døsighed, kvalme og opkastning, besvimelse og svimmelhed, ortostatisk hypotension og svedtendens. Der er rapporteret andre bivirkninger (< 0,1 %), når buprenorphin bliver brugt alene. Disse er: respirationshæmning (se pkt. 4.4 og 4.5), levernekrose og hepatitis (se pkt. 4.4), hallucinationer, tilfælde af bronkospasmer, angioneurotisk ødem og anafylaktisk shock. I tilfælde af intravenøst misbrug er der rapporteret lokale reaktioner, nogle gange septiske, og potentielt alvorlig akut hepatitis (se pkt. 4.4). Hos patienter med udpræget stofafhængighed kan initial administration af buprenorphin forårsage abstinenser tilsvarende de, som er forbundet med naloxon. 19/47

20 Spontan abort har været rapporteret med både buprenorphin og buprenorphin-naloxon. Det er ikke muligt at fastslå en årsagssammenhæng, da tilfældene typisk involverer brug af stoffer eller risikofaktorer for spontan abort (se pkt. 4.6). Et neonatalt abstinenssyndrom har været rapporteret blandt nyfødte af kvinder, der har fået buprenorphin under graviditet. Syndromet kan være mildere og mere langvarigt end det fra kortvirkende fulde µ-opioid agonister. Syndromets karakter kan variere afhængigt af moderens tidligere stofmisbrug (se pkt. 4.6). 4.9 Overdosering I tilfælde af overdosering skal der indledes generel symptomatisk behandling og patientens respiratoriske og kardielle tilstand skal overvåges nøje. Det alvorligste symptom, der kræver intervention er respirationshæmning, som kan føre til respirationsstop og dødsfald. Hvis patienten kaster op, skal der tages forholdsregler for at forebygge aspiration. Behandling: Der skal gives symptomatisk behandling af respirationshæmning, og der skal iværksættes standardprocedurer for intensiv behandling. Der skal sørges for frie luftveje og om nødvendigt indsættes assisteret eller kontrolleret vejrtrækning. Patienten skal overføres til et sted, hvor der er fuld mulighed for at foretage genoplivning. Anvendelse af en opioidantagonist (f.eks. naloxon) anbefales på trods af den beskedne effekt, det kan have i forhold til at ophæve respirationssymptomerne af buprenorphin sammenlignet med dets virkning på fulde opioidagonister. Ved behandling af en overdosis skal Suboxones lange virkningvarighed skal tages i betragtning under fastlæggelsen af behandlingens og den medicinske overvågnings varighed. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Midler til opioidafhængighed, ATC-kode: N07B C51. Virkningsmekanisme: Buprenorphin er en partiel opioid-agonist/antagonist, som binder sig til µ- (my) og κ- (kappa) receptorer i hjernen. Dets virkning i opioid-vedligeholdelsesbehandling skyldes dets langsomme reversible forbindelse med µ-receptorerne, der over en længere periode kan minimere behovet for stoffer hos afhængige patienter. Der blev observeret opioid agonist ceiling effects ved kliniske farmakologiundersøgelser hos opioidafhængige personer. Naloxon er en µ- (my) opioidreceptor-antagonist. På grund af dets næsten fuldstændige first passmetabolisme udviser Naloxon ringe eller ingen farmakologisk virkning, når det administreres peroralt eller sublingualt i sædvanlige doser til patienter med opioidabstinenser. Gives det derimod intravenøst til opioidafhængige personer, giver naloxon i Suboxone en udtalt opioid antagonistvirkning og opioidabstinenser, hvilket forhindrer intravenøs misbrug. Klinisk effektivitet Effektivitets- og sikkerhedsdata for Suboxone stammer primært fra en 1-års klinisk undersøgelse, der omfattede en 4-ugers randomiseret dobbeltblind sammenligning af Suboxone, buprenorphin og placebo-tabletter, og som blev fulgt af en 48 ugers sikkerhedsundersøgelse med Suboxone. I denne undersøgelse blev 326 heroinmisbrugere randomiseret til enten Suboxone 16 mg per dag, 16 mg buprenorphin per dag eller placebo-tabletter. Til de personer, der var randomiseret til aktiv behandling begyndte dosering med en 8 mg buprenorphin-tablet på dag 1, fulgt af 16 mg (to 8 mg tabletter) 20/47