Rigshospitalets Fertilitetsklinik Årsrapport 2015 RIGSHOSPITALETS FERTILITETSKLINIK

Transkript

1 RIGSHOSPITALETS FERTILITETSKLINIK ÅRSRAPPORT FOR BEHANDLINGER 2015

2 INDLEDNING Fertilitetsklinikken tilbyder behandling af barnløshed med alle former for assisteret reproduktion. Klinikken gennemførte i standard IVF og ICSI behandlinger, 396 FER behandlinger og i alt 817 inseminationsbehandlinger. Klinikken har i 2014 desuden udført 204 behandlinger med henholdsvis Præimplantations Genetisk Diagnostik (PGD), behandling af HIV, hepatitis B og C positive og ægdonation. Som resultat af alle klinikkens behandling er der i alt etableret 685 graviditeter, og disse forventes at resultere i fødsel af 651 børn. Dette inkluderer 111 forventede fødsler efter behandling for habituel abort. Videnskabeligt har klinikken i 2015 publiceret i alt 29 videnskabelige artikler. Rigshospitalets Fertilitetsklinik har i mange år samarbejdet tæt med Fertilitetsklinikken på Nordsjællands Hospital Hillerød. Fertilitetsklinikken har i flere år haft stort udbytte af at kunne tilbyde fertilitetskirurgi i et samarbejde med gynækologisk klinik. Hos kvinder med maligne lidelser foretages vurdering og fertilitetsbevarende behandling i et tæt samarbejde mellem Fertilitetsklinikken, Reproduktionsbiologisk Laboratorium og Gynækologisk klinik. Ved behandling med nedfrysning af æggestokkevæv er der endvidere udviklet et godt samarbejde med Skejby og Odense. Gennem de seneste år er prisen for donorsæd steget voldsomt. Dette har sammen med stigning i antallet af behandlinger med donorsæd betydet store udgiftsstigninger til indkøb af donorsæd samt en massiv ekstra arbejdsbyrde omkring administrationen af dette. Vi har derfor i sidste del af 2014 været nødt til at indføre adgangsbegrænsning til inseminationsbehandling med donorsæd og bliver muligvis nødt til yderligere at reducere tilbuddet. I 2015 etablerede Fertilitetsklinikken et samarbejde med Rikshospitalet i Oslo om fertilitetsbehandling af norske patienter med infektionssygdomme på Rigshospitalet i København. Region Midtjylland valgte i 2015 at lukke fertilitetsklinikken i Skejby. Sundhedsstyrelsen har på den baggrund besluttet, at al behandling med Præimplantations Genetisk Diagnostik fremover skal varetages af Rigshospitalet og fra efteråret 2016 tillige på Aalborg Universitetshospital. Fertilitetsklinikken deltager i et stort Øresundsprojekt ReproUnion sammen med en række fertilitetsklinikker og reproduktionsforskere. Projektet er finansieret af EU, Regioner og hospitaler. Det giver mulighed for en lang række videnskabelige projekter samt uddannelse og forebyggelsesaktiviteter. Det betyder desuden en styrkelse af Fertilitetsrådgivningen på Rigshospitalet. Fertilitetsklinikken er i gennem de seneste 20 år vokset til at være den største offentlige klinik i Norden og et betydende Europæisk reproduktionscenter. Ovenstående aktiviteter er en styrkelse af vores vision om at blive det førende reproduktionscenter i Norden og top-fem i Europa.

3 FUNKTIONSOMRÅDER Fertilitetsklinikken varetager primært infertilitetsbehandling men derudover en vis udredning. Fertilitetsklinikken forestår flere behandlingstyper, hvoraf de væsentligste behandlinger er: 1. IVF behandling. 2. ICSI behandling 3. Behandling med nedfrosne embryoner (FER) 4. Intrauterin insemination med mandens sæd (IUI-H) og donorsæd (IUI-D) 5. Præimplantations-genetisk diagnostik (PGD) 6. Ægdonation 7. Assisteret befrugtning hos HIV og hepatitis positive patienter 8. Kryopræservering af ovarievæv forud for behandling af malign sygdom. 9. Reproduktionsimmunologisk udredning (bl.a. habituel abort) 10. Fertilitetskirurgi og relevant gynækologisk endokrinologi 11. Fertilitetsrådgivning - FRØ PERSONALE Akademisk personale Klinikchef, professor dr.med. Søren Ziebe Professor, dr.med. Anders Nyboe Andersen Professor, dr.med. Ole Bjarne Christiansen (60 % ansat) Overlæge Anne Loft Overlæge ph.d. Elisabeth Larsen Overlæge, ph.d. Anette Tønnes Pedersen Overlæge, ph.d. Kirsten T Macklon Overlæge Elisabeth Carlsen (60 % ansat) Overlæge dr.med. Henriette Svarre Nielsen Afdelingslæge Susanne Bangsbøll Afdelingslæge Negjyp Sopa Cand. med. vet., ph.d. Morten Rønn Petersen Cand. scient., ph.d. Janni Vikkelsøe Jeppesen Konst. oversygeplejerske Inge Rose Jørgensen Sygeplejerskenormering 7.5 fuldtidsstillinger Ledende lægesekretær Tine Lyngbo Nowicki Normering 3.4 fuldtidsstillinger Normering, Bioanalytikere 8 fuldtidsstillinger Ph.d.-studerende Biolog Marie Berg Nygaard Læge Astrid Kolte Læge Helene Westring Hvidman Afdelingslæge Katrine Birch Petersen

4 BUDGET I 2015 var klinikkens budget 25 millioner. Klinikken havde derudover et fondsfinansieret budget som har lønnet ph.d. studerende og klinikkens forskningssygeplejerskefunktion. FERTILITETSKLINIKKENS "ÅRSRESULTAT" BEHANDLINGER ANTAL GRAVIDE FORVENTET ANTAL FØDSLER ANTAL BØRN - IVF ICSI ICSI med TESA PRÆIMPLANTATORISK GENETISK DIAGNOSTIK HIV HEPATITIS B/C positive FRYSNING-OPTØNING ÆGDONATION INTRAUTERIN INSEMINATION - HOMOLOG (IUI-H) DONOR (IUI-D) HIV HEPATITIS B/C positive ABORTUS HABITUALIS SPONTANT GRAVIDE I ALT ALDERSFORDELING PATIENTER Aldersgrupper IVF ICSI (inkl. TESA) < 30 år 96 (18 %) 108 (20 %) 30 - < 35 år 154 (29 %) 193 (35 %) 35 - < 40 år 259 (49 %) 234 (43 %) fyldt (4 %) 10 (2 %) Antal startede behandlinger

5 IVF BEHANDLING Kriterierne for denne behandling var i 2015 uændret i forhold til tidligere: At det er medicinsk rimeligt at foretage behandlingen. At kvinden ikke er fyldt 40 år ved behandling. Ingen fælles børn i hjemmet. Antal påbegyndte behandlingscykler % Antal ægudtagninger % Antal ægoplægninger ,8 % Antal gravide (positiv hcg) ,0 % Antal fortsat gravide >8 uge ,6 % Der forventes 121 enkeltfødsler og 5 tvillingefødsler. I 2015 faldt klinikkens tvillingehyppighed efter IVF fra 7,6 % i 2014 til 4,0 %. Dette må betegnes som meget tilfredsstillende. ICSI BEHANDLING Kriterierne for behandlingen har været stærkt nedsat sædkvalitet hos manden eller uforklaret manglende fertilisering ved tidligere IVF behandling. Antal behandlingscykler % Antal ægudtagninger % Antal ægoplægninger ,8 % Antal gravide (positiv hcg) ,2 % Antal fortsat gravide >8 uge ,3 % Der forventes 115 enkeltfødsler og 12 tvillingefødsler. I 2015 var klinikkens tvillingehyppighed efter ICSI en smule højere end i 2014; nemlig 9,4 % mod 8,3 % i 2014.

6 ICSI MED TESA Mikroinsemination med anvendelse af sædeceller aspireret fra testiklen udførtes i 34 behandlinger. Disse behandlinger resulterede i 14 graviditeter, hvoraf 10 var levedygtige, svarende til 29,4 % levedygtig graviditet per behandling. BEHANDLING MED NEDFROSNE ÆG Antal optøninger % Antal oplægninger ,3 % Antal gravide (positiv hcg) 95 24,0 % Antal fortsat gravide >8 uge 68 17,1 % Der forventes 64 enkeltfødsler og 4 tvillingefødsler. I 2015 faldt klinikkens tvillingehyppighed efter FER fra 6,2 % i 2014 til 5,9 %. Dette må betegnes som tilfredsstillende. INTRAUTERIN INSEMINATION MED MANDENS SÆD (IUI-H) Behandlingen tilbydes par med: Uforklaret infertilitet. Let til moderat nedsat sædkvalitet hos manden. Ægløsningsforstyrrelser hos kvinden. "Kombinations-infertilitet" med såvel mandlig som kvindelig faktor. Antal behandlingscykler % Antal gravide (positiv hcg) 74 15,0 % Antal fortsat gravide >8 uge 63 12,8 % Der forventes 58 enkelt fødsler og 5 tvillingefødsler. Tvillingehyppigheden efter IUI-H er i år faldet fra 13.5 % til 7,9 %. Der tilbydes i reglen op til 3 IUI-H behandlinger. Herefter overgår parret til IVF eller ICSI behandling.

7 INTRAUTERIN INSEMINATION MED DONORSÆD (IUI-D) Insemination med anvendelse af donorsæd kan anvendes dels som primær behandling, dels som en behandlingsmulighed hvis ICSI ikke medfører den ønskede graviditet. Efter ændringen af loven i 2012 er det nu muligt at anvende en række forskellige donationsformer. Dette har betydet en stor stigning i antallet af behandlinger med donorsæd sammenholdt med tidligere år. Konsekvensen af dette er store udgiftsstigninger til indkøb af donorsæd samt en massiv ekstra arbejdsbyrde omkring administrationen af dette. Som konsekvens af dette har klinikken været nødt til at indføre adgangsbegrænsning til disse behandlinger. Antal behandlingscykler % Antal gravide (positiv hcg) 41 12,6 % Antal fortsat gravide >8 uge 38 11,7 % Der forventes 36 enkelt fødsler og 2 tvillingefødsler I 2015 var klinikkens tvillingehyppighed efter insemination med donorsæd på 5,3 %. LABORATORIEDATA Antal behandlinger (Kun IVF og ICSI (inkl. TESA)) 1041 Antal aspirationer 1040 Antal transfereringer 835 Antal oocytter aspireret, (gennemsnit) 7761 (7,46) Antal oocytter delt 5902 (76 %) Antal embryoner transfereret, (gennemsnit) 1030 (1.23) Antal embryoner kryopræserveret 777 Manglende transferering 19,8 % Implantationsrate 30,5 % (IVF) 28,6 % (ICSI)

8 BEHANDLING AF HIV HEPATITIS B/C POSITIVE I 2015 har vi udført 57 inseminations behandlinger. Af disse blev 7 gravide og der er 6 afsluttede kliniske graviditeter. I 2015 har vi udført 58 IVF/ICSI behandlinger med 56 ægoplægninger. Af disse blev 22 gravide og 16 er afsluttet med levedygtig graviditet (28 % per påbegyndt behandling). Udover det har vi 3 graviditeter med optøede embryoner og 1 er afsluttet med levedygtig graviditet. SAMARBEJDE MED FERTILITETSKLINIKKEN I HILLERØD Fertilitetsklinikken på Nordsjællands Hospital Hillerød og Rigshospitalets fertilitetsklinik har gennem mange år samarbejdet således, at behandling frem til tidspunkt for ægudtagning forgår i Hillerød, mens ægudtagning, oplægning og FER behandlinger foregår på Rigshospitalet. Nedenstående tabel viser den delmængde af Rigshospitalets fertilitetskliniks samlede behandlinger, der udføres i samarbejde med Nordsjællands Hospital - Hillerød. IVF/ICSI BEHANDLING - patienter fra Nordsjællands Hospital Hillerød Antal ægudtagninger % Antal ægoplægninger % Antal gravide (positiv hcg) % Antal fortsat gravide >8 uge % FER BEHANDLINGER Antal optøninger % Antal oplægninger % Antal gravide (positiv hcg) % Antal fortsat gravide >8 uge % Der forventes 61 enkeltfødsler og 3 tvillingefødsler efter frisk behandling. Efter frysebehandling forventes 22 enkeltfødsler og 0 tvillingefødsler. Den samlede flerfoldsrate er således 3,4 %

9 ENHEDEN FOR GENTAGNE GRAVIDITETSTAB Klinikken modtager fortsat et stabilt antal henvisninger fra hele landet. Klinikken har skiftet navn fra Abortus Habitualisklinikken til Enheden for Gentagne Graviditetstab, som er mere dækkende, da adskillige patienter har graviditetstab, som reelt må klassificeres som dødfødsler. Som tidligere foretages udredning og behandling så evidensbaseret som muligt. Kun faktorer med bevist prognostisk betydning undersøges. Ved en skønnet spontanprognose >50 % og normal fertilitet støttes patienterne i et yderligere graviditetsforsøg uden anden intervention end gentagne målinger af serum hcg og ultralydsskanninger (benævnt Intensiv Monitorering Undersøgelse og Støtte = IMUS). Hvis spontanprognosen skønnes < 50 % eller, hvis der er samtidig subfertilitet, tilbydes immunologisk, hormonel eller antikoagulationsbehandling, når effekten er tilstrækkeligt dokumenteret. I en mindre undergruppe af patienter med talrige ( 5) graviditetstab efter en fødsel, hos patienter med 3 graviditetstab efter IVF/ICSI behandling og patienter med klinisk autoimmun sygdom tilbydes intravenøs immunglobulin ofte sammen med prednisonbehandling. Patienter med thyroideaperoxidase antistoffer og normalt stofskifte tilbydes inklusion i det internationale multicenterstudie T4Life studiet, hvor patienterne randomiseres til levothyroxin eller placebo-behandling. I et pilotprojekt opstartet i 2014 tilbydes patienter med 4 graviditetstab behandling med antimalariamidlet Plaquenil. I 2015 har vi afholdt fire afteninformationsmøder for nyhenviste patienter. Parrene er som følge heraf ved første konsultation velorienterede, hvilket afkorter konsultationstiden i betydelig grad. Siden 2015 er Henriette Svarre Nielsen blevet ansat som overlæge på fertilitetsklinikken fortsat 50 % tilknyttet abortus habitualis klinikken, men har desuden fra 2016 fået tildelt en 50% forskningsstilling, hvilket forventes yderligere at styrke forskningsaktiviteten i klinikken. Overlæge Elisabeth C. Lasen er forstsat tilknyttet enheden en dag og overlæge Ole B Christiansen tre dage ugentligt. Forskningsårsstuderende Pia Egerup har i samarbejde med Copenhagen Trial Unit og enheden for gentagne graviditetstab i 2015 publiceret en metaanalyse, som giver basis for anvendelse af IvIg til udvalgte patientgrupper. Læge Maria Krog påbegyndte i 2015 en foreløbig etårig forskningsstilling, hvor hun i samarbejde med laboratorier i Utrecht, Holland og i Aalborg bl.a. skal undersøge betydningen af indirekte vævstypegenkendelse ved sekundær abortus habitualis.

10 Nøgletal for aktivitet i 2015 Kategori Antal Nyhenviste patienter 183 Alle konsultationer 1366 Heraf infusion med IvIg 376 Heraf graviditetsskanninger 552 Telefonkonsultationer min Fødsler 111 (115 børn) ÆGDONATION 2015 I 2015 donerede 25 kvinder æg. I alt 28 donationer. Således donerede 3 kvinder æg to gange. Donationsform fordelte sig således: 2 anonyme donationer, 4 åbne donationer, 1 udvidet profil donation, 1 krydsdonation og 20 kendte donationer. Dette førte til 28 ægdonationsbehandlinger. I alt 25 fik oplagt embryoner som resulterede i 9 gravide og 6 opnåede en levedygtig graviditet (24 % per oplægning). Der blev yderligere udført 26 optøninger af frosne embryoner efter tidligere donation. Dette resulterede i 23 transfereringer, 7 gravide og 2 levedygtig graviditeter. Donorerne var alene de såkaldte fertile donorer, dvs. kvinder med normal fertilitet der ønsker at donere æg. Der blev ikke doneret æg i 2015 via såkaldt egg-sharing, dvs. par der er i IVF/ICSI behandling som beslutter at donere et antal æg i deres egen behandlingscyklus. FERTILITETSBEVARING På fertilitetsklinikken ser vi årligt mange piger og unge kvinder, som skal i behandling for en kræftsygdom eller en anden aggressiv lidelse, som medfører behandling med kemoterapi og/eller stråleterapi. Dette kan ødelægge deres æg og dermed medføre infertilitet og for tidlig overgangsalder. For at undgå dette kan man forud for behandlingen nedfryse ovarievæv eller tilbyde IVF med henblik på nedfrysning af befrugtede eller ubefrugtede æg. Nedfrysning af ovarievæv foregår på Reproduktionsbiologisk Laboratorium på Rigshospitalet og i alt er der siden 1999 nedfrosset væv fra 832 patienter, heraf 99 i Derudover har vi i 2015 nedfrosset befrugtede æg fra 6 kræftpatienter og ubefrugtede æg fra yderligere 5 kræftpatienter. PRÆIMPLANTATIONS GENETISK DIAGNOSTIK Klinikken har i 2015 foretaget 61 ægudtagninger og 42 ægoplægninger og med opnåelse af 16 positive graviditetstests og 10 kliniske levedygtige graviditeter (16,4 % per påbegyndt cyklus, 24 % per transferering). Udover det er der opnået en klinisk graviditet efter behandling med nedfrosne/optøede blastocyster.

11 FERTILITETSKIRURGI Operative indgreb på kvinder, som har et fertilitetsproblem, omfatter dels diagnostiske indgreb, hos kvinder med uforklaret infertilitet, og dels behandlende indgreb, som fremmer kvindens chancer for graviditet. Der er langt overvejende tale om hysteroskopiske og laparoskopiske indgreb, det man også kalder minimal invasive surgery. Endelig foretager Fertilitetsklinikken også autotransplantation af kryopræserveret ovarievæv med henblik på at genskabe mistet fertilitet. Fertilitetsklinikken har et fast ugentligt operationsleje med direkte visitation og operation af læger med ekspertise i både reproduktiv kirurgi og fertilitetsbehandling. Ved at integrere fertilitetskirurgien i Fertilitetsklinikkens regi har vi opnået en mere målrettet behandling af patienter med kirurgiske årsager til deres fertilitetsproblem, og dermed en bedre udnyttelse af de tilgængelige ressourcer. For patienten betyder det kontinuitet i behandlingen, færre konsultationer, kortere ventetider og formentlig også en højere succesrate af fertilitetsbehandlingen. Fagligt betyder det større fokus på fertilitetsproblematikken ved udførelse af de kirurgiske indgreb og bedre muligheder for kvalitetssikring, kvalitetsudvikling og forskning. Indgreb Indikationer Antal Hysteroskopier Diagnostisk 10 Intrakavitære polypper 14 Intrakavitære fibromer 3 Uterus anomalier 15 Synekkier 13 Laparoskopier Diagnostisk 5 Hydrosalpinx/adhærencer 16 Ovariecyster 7 Uterus anomalier 1 Ovarian drilling 2 Kryopræservering 2 Laparotomier Myomektomi 4 Laparoskopi/tomi Autolog ovarietransplantation 8 Samlet antal operationer (en operation kan bestå af flere indgreb) 88 FERTILITETSRÅDGIVNINGEN Denne funktion er et forskningsbaseret tilbud til regionens borgere om at få vurdering og rådgivning omkring deres fertilitet. Klinikken blev etableret i september 2011, og fungerede i 2015 med konsultationer to dage om ugen fra til Hovedparten er dels enlige kvinder, der ønsker at få svar på hvor længe de kan påregne at forblive

12 fertile, dels yngre par, der ønsker en vurdering med henblik på planlægning af deres reproduktive fremtid. Endelig er der en del, der netop er begyndt at forsøge at opnå graviditet, og som ønsker vurdering af deres situation. I 2016 vil den første opgørelse med 2-års follow-up foreligge for de første 500 der konsulterede klinikken. Der er i alt med udgangen af 2015 set knap individer og funktionen har fortsat stor søgning. UNDERVISNING Afdelingen deltager i studenterundervisning, træning af yngre læger i transvaginal ultralydsskanning samt korte studieophold for læger under speciallægeuddannelsen. Fertilitetsklinikken modtager desuden sygeplejestuderende, sekretærelever og jordemoderstuderende. VIDENSKABELIG AKTIVITET FERTILITETSKLINIKKEN PUBLIKATIONSLISTE Helene W. Hvidman, Kathrine Birch Pedersen, Elisabeth C. Larsen, Kirsten Tryde Macklon, Anja Pinborg and Anders Nyboe Andersen Individual fertility assessment and pro-fertility counselling; Should this be offered to women and men of reproductive age? Invited OPINION manuscript. Hum Reprod Jan;30(1):9-15. (doi: /humrep/deu305. Epub 2014 Nov 17.) 2. Krog M, Prior M, Carlsen E, Loft A, Forman J, Pinborg A, Andersen AN. Fertilization failure after IVF in 304 couples-a case-control study on predictors and long-term prognosis Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Jan;184:32-7. (doi: /j.ejogrb Epub 2014 Oct 30.) 3. A.Pinborg, G Ortoft, A. Loft, S.C. Rasmussen, H.J. Ingerslev. Cervical conization doubles the risk of preterm and very preterm birth in assisted reproductive technology twin pregnancies Hum. Reprod. (2015) 30 (1): , 2014 (doi: /humrep/deu260 ) 4. M. Rettenbacher, A.N. Andersen, J.A. Velasco, M. Sator, P. Barri, S. Lindenberg, K. van der Ven, Y. Khalaf, U. Bentin-Ley, A. Obruca, G. Tews, M. Schenk, T. Strowitzki, N. Narvekar, K. Sator, B. Imthurn A multi-centre phase 3 study comparing efficacy and safety of Bemfola versus Gonal-f in women undergoing ovarian stimulation for IVF Reprod Biomed Online May;30 (5): (doi: /j.rbmo Epub 2015 Jan 27).

13 5. A.M. Kolte, L.A. Bernardi, O.B. Christiansen, S. Quenby, R.G. Farquharson, M. Goddijn, and M.D. Stephenson on behalf of the ESHRE Special Interest Group, Early Pregnancy Terminology for pregnancy loss prior to viability: a consensus statement from the ESHRE early pregnancy special interest group Hum. Reprod. (2015) 30 (3): (doi: /humrep/deu299) 6. Lauritsen MP, Pinborg A, Loft A, Petersen JH, Mikkelsen AL, Bjerge MR, Nyboe Andersen A. Revised criteria for PCOS in WHO Group II anovulatory infertility - a revival of hypothalamic amenorrhoea? Clin Endocrinol (Oxf) Apr;82(4): (doi: /cen Epub 2014 Nov 5.) 7. A. M. Kolte, R. Olsen, E.M. Mikkelsen, O.B. Christiansen, and H.S. Nielsen. Depression and emotional stress is highly prevalent among women with recurrent pregnancy loss Hum. Reprod. (2015) 30 (4): first published online February 5, 2015 (doi: /humrep/dev014 ) 8. Maria Salomon, Randi Sylvest, Helena Hansson, Anders Nyboe Andersen, Lone Schmidt Attitudes towards motherhood and socio demographic factors among Single women versus cohabiting women treated with donor semen - a Danish multicentre study Acta Obstet Gynecol Scand. 2015, 94, Henningsen AA, Gissler M, Skjaerven R, Bergh C, Tiitinen A, Romundstad LB, Wennerholm UB, Lidegaard O, Nyboe Andersen A, Forman JL, Pinborg A. Trends in perinatal health after assisted reproduction: a Nordic study from the CoNARTaS group Hum Reprod Mar;30(3): (doi: /humrep/deu345. Epub 2015 Jan 20.) 10. D. T. Carrell, A. Nyboe Andersen and Dolores J. Lamb. Editorial: The need to improve patient care through discriminate use of intracytoplasmic sperm injection (ICSI) and improved understanding of sperm, oocyte and embryo biology Andrology, 2015, 3, Laura Hauerberg, Claus Høgdall, Anne Loft, Christian Ottosen, Signe F Bjoern, Berit J Mosgaard, Lotte Nedergaard, Henrik Lajer Vaginal Radical Trachelectomy for early stage cervical cancer Results of The Danish National Single Centre Strategy. Gynecologic Oncology, 2015, 138, Egerup P, Lindschou J, Gluud C, Christiansen OB; ImmuReM IPD Study Group The Effects of Intravenous Immunoglobulins in Women with Recurrent Miscarriages: A Systematic Review of Randomised Trials with Meta-Analyses and Trial Sequential Analyses Including Individual Patient Data PLoS One Oct 30;10(10):e

14 (doi: /journal.pone ecollection 2015.) 13. Christiansen O, Larsen E, Egerup P, Lunoee L, Egestad L, Nielsen H. Intravenous immunoglobulin treatment for secondary recurrent miscarriage: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial BJOG Mar;122(4): (doi: / Epub 2014 Nov 21) 14. Lunding SA, Aksglaede L, Anderson RA, Main KM, Juul A, Hagen CP, Pedersen AT AMH as Predictor of Premature Ovarian Insufficiency: A Longitudinal Study of 120 Turner Syndrome Patients J Clin Endocrinol Metab Jul;100(7):E (doi: /jc Epub 2015 May 15.) 15. Klitkou L, Dahl M, Hviid TV, Djurisic S, Piosik ZM, Skovbo P, Møller AM, Steffensen R, Christiansen OB. Human leukocyte antigen (HLA)-G during pregnancy part I: correlations between maternal soluble HLA-G at midterm, at term, and umbilical cord blood soluble HLA-G at term Hum Immunol Apr;76(4): (doi: /j.humimm Epub 2015 Jan 28.) 16. Dahl M, Klitkou L, Christiansen OB, Djurisic S, Piosik ZM, Skovbo P, Møller AM, Steffensen R, Hviid TV Human leukocyte antigen (HLA)-G during pregnancy part II: associations between maternal and fetal HLA-G genotypes and soluble HLA-G Hum Immunol Apr;76(4): (doi: /j.humimm Epub 2015 Jan 28.) 17. Djurisic S, Teiblum S, Tolstrup CK, Christiansen OB, Hviid TV Allelic imbalance modulates surface expression of the tolerance-inducing HLA-G molecule on primary trophoblast cells Mol Hum Reprod Mar;21(3): (doi: /molehr/gau108. Epub 2014 Nov 25) 18. Birch Petersen K, Hvidman HW, Forman JL, Pinborg A, Larsen EC, Macklon KT, et al. Ovarian reserve assessment in users of oral contraception seeking fertility advice on their reproductive lifespan Hum Reprod Oct;30 (10): Birch Petersen K, Hvidman HW, Sylvest R, Pinborg A, Larsen EC, Macklon KT, et al. Family intentions and personal considerations on postponing childbearing in childless cohabiting and single women aged seeking fertility assessment and counselling Hum Reprod Nov;30 (11):

15 20. Colmorn LB, Petersen KB, Jakobsson M, Lindqvist PG, Klungsoyr K, Kallen K, et al. The Nordic Obstetric Surveillance Study: a study of complete uterine rupture, abnormally invasive placenta, peripartum hysterectomy, and severe blood loss at delivery Acta Obstet Gynecol Scand Jul;94(7): Thurn L, Lindqvist PG, Jakobsson M, Colmorn LB, Klungsoyr K, Bjarnadottir RI,Petersen KB et al. Abnormally invasive placenta-prevalence, risk factors and antenatal suspicion: results from a large population-based pregnancy cohort study in the Nordic countries BJOG Jul Honorato TC, Henningsen AA, Haadsma ML, Land JA, Pinborg A, Lidegaard Ø, Groen H, Hoek A. Follicle pool, ovarian surgery and the risk for a subsequent trisomic pregnancy Hum Reprod Mar;30(3): (doi: /humrep/deu357. Epub 2015 Jan 12.) 23. Petersen TS, Kristensen SG, Jeppesen JV, Grøndahl ML, Wissing ML, Macklon KT, Andersen CY. Distribution and function of 3,5 -Cyclic-AMP phosphodiesterases in the human ovary. Mol Cell Endocrion Mar 5;403:10-20.(doi: /j.mce Epub 2015 Jan 8.) 24. Donnez J, Dolmans MM, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Ernst E, Macklon KT, Andersen CY. Fertility preservation for age-related fertility decline Lancet. 2015;385(9967): (doi: /S (15) ) 25. Jensen AK, Kristensen SG, Macklon KT, Jeppesen JV, Fedder J, Ernst E, Andersen CY. Hum Reprod. Outcomes of transplantations of cryopreserved ovarian tissue to 41 women in Denmark 2015 Dec;30 (12): (doi: /humrep/dev230. Epub 2015 Oct 6.) 26. Frokjaer VG, Pinborg A, Holst KK, Overgaard A, Henningsson S, Heede M, Larsen EC, Jensen PS, Agn M, Nielsen AP, Stenbæk DS, da Cunha-Bang S, Lehel S, Siebner HR, Mikkelsen JD, Svarer C, Knudsen GM. Role of Serotonin Transporter Changes in Depressive Responses to Sex-Steroid Hormone Manipulation: A Positron Emission Tomography Study Biol Psychiatry Oct 15;78 (8): (doi: /j.biopsych Epub 2015 Apr 27.) 27. Opdahl S, Henningsen AA, Tiitinen A, Bergh C, Pinborg A, Romundstad PR, Wennerholm UB, Gissler M, Skjærven R, Romundstad LB. Risk of hypertensive disorders in pregnancies following assisted reproductive technology: a cohort study from the CoNARTaS group Hum Reprod Jul;30 (7): (doi: /humrep/dev090. Epub 2015 Apr 29.) 28. Assens M, Ebdrup NH, Pinborg A, Schmidt L, Hougaard CO, Hageman I. Assisted reproductive

16 technology treatment in women with severe eating disorders: a national cohort study Acta Obstet Gynecol Scand 2015; 94(11): Nagirnaja L, Nommemees D, Rull K, Christiansen OB, Nielsen HS, Laan M. Annexin A5 promoter haplotype M2 is not a risk factor for recurrent pregnancy los in Northern Europe PLoS One 2015; 10; e