Forsøgsprotokol. Udholdenhedstrænings effekt på metaboliske forstyrrelser hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling

Transkript

1 Forsøgsprotokol Udholdenhedstrænings effekt på metaboliske forstyrrelser hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling Af Thine Hvid, cand. scient. humanfysiologi Center for Inflammation og Metabolisme, Epidemiafdelingen M7641 Rigshospitalet Juli

2 Formål 1. at undersøge effekten af 12 ugers udholdenhedstræning på insulinfølsomheden hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling i forhold til en aldersmatchet kontrolgruppe. 2. at undersøge effekten af 12 ugers udholdenhedstræning på muskelproteinekspressionen for udvalgte proteiner i insulinsignaleringskaskaden hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling i forhold til en aldersmatchet kontrolgruppe. 3. at undersøge effekten af 12 ugers udholdenhedstræning på genekspressionen af inflammatoriske og metabolismeregulerende signalstoffer i muskel- og fedtvæv hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling i forhold til en aldersmatchet kontrolgruppe. 4. at undersøge effekten af 12 ugers udholdenhedstræning på kropssammensætningen hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling i forhold til en aldersmatchet kontrolgruppe. Baggrund for projektet Prostatacancer er en af de hyppigste cancerformer blandt mænd i de fleste vestlige lande, herunder Danmark. De nyeste danske incidenstal er fra 2007, hvor 3598 fik stillet diagnosen ( Mange patienter med prostatacancer modtager LHRH-agonist (luteinizing- hormone releasing hormone-agonist), der er en hormonbehandling, som blokerer testiklernes frigivelse af det mandlige kønshormon testosteron. Hormonbehandling indebærer en lang række bivirkninger, hvoraf de mest kendte er impotens, nedsat libido (lyst til seksuel aktivitet), hedestigninger og i nogle tilfælde en tilstand der benævnes anergi (træthedstilstand med nedsat aktivitetsniveau) (1). Andre bivirkninger ved kastrationsbehandlingen er en ændring i kropssammensætningen, der både omfatter nedsat muskelmasse og øget fedtakkumulering (2-7). Akkumuleringen 2

3 af fedt sker blandt andet på abdomen (8), og en amerikansk undersøgelse har vha. CT skanninger vist, at fedtakkumuleringen primært finder sted i de subkutane depoter (6;9). Ændringerne i kropssammensætningen efter hormonbehandlingen omfatter endvidere en ændring i knoglernes mineralisering (4;5;7), således at der er risiko for udvikling af osteoporose og knoglefrakturer (10;11). Flere studier har vist, at de omtalte ændringer i kropssammensætningen allerede finder sted ganske få uger efter hormonbehandlingen er påbegyndt (12-14). Udover ændringer i kropssammensætningen medfører hormonbehandlingen ligeledes en række metaboliske forstyrrelser, der blandt andet omfatter en øgning i faste insulin koncentrationen, forringet insulinfølsomhed (15) og en ændret lipidprofil med forhøjede niveauer af TG (triglycerider), LDL-C (low density lipoprotein kolesterol), total-kolesterol og HDL-C (high density lipoprotein kolesterol) (16-19). Den forringede insulinfølsomhed og øgningen af plasma insulin koncentrationen indtræffer desuden allerede efter blot 12 ugers hormonbehandling (12;13;20), hvilket også er tilfældet for ændringerne i lipidprofilen (13;20). Behandlingen af avanceret prostatacancer med hormoner nedsætter den sygdomsspecifikke dødelighed (dvs. risikoen for at dø af prostatacancer), men i flere studier kan man ikke påvise, at der er en øget samlet overlevelse (21). Dette tyder på, at patienterne ved behandling reducerer risikoen for at dø af prostatacancer, men i stedet øger risikoen for at dø af andre årsager. Selvom ovenstående virkninger af behandlingen har været kendt i mange år, og en øget fedtakkumulering vides at disponere til nedsat insulinfølsomhed og dermed til udvikling af type-ii sukkersyge (aldersdiabetes) er det først for nylig, at en registerundersøgelser har fundet frem til, at langtidshormonbehandling fører til udvikling af diabetes og følgesygdomme hertil (22). Det er tidligere vist, at ugers progressivt styrketræning af patienter med prostatacancer i hormonbehandling hverken medfører en opbygning af muskelmassen eller en øget knogledensitet, og at denne form for træning heller ikke reducerer mængden af kropsfedt (23;24). Unge raske mænd, der behandles med LHRH-agonist reducerer på 3

4 lignende vis heller ikke fedtprocenten efter 12 ugers styrketræning, hvilket ellers var tilfældet for en jævnaldrene kontrolgruppe (25). Styrketræning synes derfor ikke at være et terapeutisk middel, der kan mindske hormonbehandlinges bivirkninger. Ingen tidligere studier har dog undersøgt om udholdenhedstræning har effekt på kropssammensætningen hos hormonbehandlede prostatacancerpatienter. Ligeledes er det heller ikke tidligere undersøgt, om udholdenhedstræning har en effekt på de metaboliske forstyrrelser, som denne patientgruppe pådrager sig ved behandlingen. Fysisk aktivitet vides at påvirke insulinfølsomheden, således at en enkelt træningssession (60 minutters moderat arbejde) øger insulinfølsomheden med 20% (26). Regelmæssig træning øger insulinfølsomheden yderligere. Det er vist, at det er de arbejdende og/eller trænede muskler, som er ansvarlige for den øgede insulinfølsomhed (27). Endvidere har tidligere studier vist, at også type-ii diabetikere kan øge insulinfølsomheden i musklerne ved træning (28). Der eksisterer således litteratur, der understøtter studiets hypotese om, at prostatacancerpatienter i hormonbehandling vil opnå øget insulinfølsomhed. Design og metode Forsøgsdeltagere 10 prostatacancerpatienter, der har modtaget medicinsk kastration (LHRH-agonist, Zoladex-behandling) i mindst 3 måneder, rekrutteres fra Urologisk Afdeling, Herlev Hospital og Urologisk Afdeling, Rigshospitalet. Inklusionskriterier: 1) prostatacancerpatienter over 18 år, der har modtaget hormonbehandling med Goserelin (Zoladex) i mindst 3 måneder; 2) utrænede. Eksklusionkriterier: 1) infektioner inden for de sidste 2 uger 2) hjerteinsufficiens, ustabil angina, aortastenose, svær hypertension; 3) svær neuropati; 4) svær arthritis; 5) metalimplantater som umuliggør MR-scanning; 6) regelmæssig udholdenhedstræning; 7) 4

5 patienter med svære symptomer (vanskeligt håndtérbare smerter) og eller truende manifestationer af metastaseret sygdom. ANDET? 10 aldersmatchede mænd uden prostatacancer, der ikke modtager hormonbehandling fungerer som kontrolgruppe. De samme inklusions- og eksklusionskriterier gælder for kontrolgruppen. Rekruttering af patienter Patienterne rekrutteres fra Urologisk afdeling, Herlev Hospital og fra Urologisk afdeling, Rigshospitalet. Patienter, der opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne informeres mundtlig om projektet af læger tilknyttet de to afdelinger, og interesserede patienter får udleveret deltagerinformationen. Herefter ringes patienterne op og der aftales en dato for den mundtlige informationssamtale for de patienter, der stadig er interesseret i at høre nærmere om projektet. Kontrolgruppen rekrutteres vha. af annoncering på og annoncering i Østerbro lokalavis. Forsøgsdage Forsøgspersonerne møder til en forundersøgelse samt til undersøgelser og interventioner på tre forskellige dage (dag A til C) inden interventionsperioden påbegyndes. Efter 12 ugers intervention gennemføres ovenstående undersøgelsesdage igen (dag D til F). 5

6 Dag A Forundersøgelse Samtlige forsøgsdeltagere får foretaget en helbredsundersøgelse, der afgører om den enkelte er egnet til at deltage i forsøget i forhold til de opstillede inklusions- og eksklusionskriterier. Dag A og dag D DXA Forsøgsdeltagerne får foretaget en helkrops DXA (dual-energy x-ray absorptiometry) skanning ved inklusionsstart samt efter 12 ugers intervention til måling af sammensætningen af fedt - og fedtfrimasse, samt til måling af BMD (bone mineral density). OGTT Der udføres en OGTT (Oral Glukose Tolerance Test) før og efter 12 ugers intervention for at få et indblik i insulinsekretionen fra pancreas. Forsøgsdeltagerne indtager en sukkerdrik (75 g glukose opløst i 400 ml vand), og glukose, insulin og C-peptid koncentrationen måles til tiderne 10, -5, 0, 30, 60, 90 og 120 min. 6

7 VO 2 max Forsøgsdeltagerne får målt deres VO 2 max (maksimale iltoptagelseshastighed) ved hjælp af indirekte kalorimetri før og efter 12 ugers intervention. Ligeledes vil VO 2 max blive målt efter 6 ugers intervention med henblik på at sikre forsøgsdeltagerne feedback på deres træningsindsats og for at justere træningsintensiteten. Testen udføres på en Monark cykel. Dag B og dag E MR scanning Forsøgsdeltagerne får udført en MR (magnetisk resonans) skanning af abdomen før og efter de 12 ugers intervention til kvantificering af fedtvævet på abdomen og dets regionale fordeling i de viscerale og subkutane fedtdepoter. Ligeledes vil der foretages en MR scanning af låret til estimering af det intramuskulære fedtindhold. Dag C og dag F Euglykæmisk hyperinsulinæmisk clamp med infusion af stabile isotoper Før og efter de 12 ugers intervention møder forsøgsdeltagerne på Center for Inflammation og Metabolisme til analyse af insulinfølsomheden. Insulinfølsomheden undersøges vha. en euglykæmisk hyperinsulinæmisk clamp og infusion af stabilt isotopmærket glukose, således at der kan skelnes mellem leverens og den perifere insulinfølsomhed. Ligeledes indgives der glycerol, således at forsøgsdeltagernes lipolytiske aktivitet kan undersøges. Forsøgsdeltagerne skal registrere deres diæt to dage inden gennemførelsen af den første clamp, og skal indtage samme diæt før gennemførelsen af den sidste clamp. I 2 døgn forud for dag C og F må forsøgsdeltagerne ikke have udført anstrengende fysisk aktivitet. Forsøgsdeltagerne møder om morgenen udhvilet og fastende fra klokken fra aftenen før forsøget. Der anlægges katetre i fossa cubiti på den ene arm, samt på håndryggen i den anden arm. I fossa cubiti indgives stabile isotoper, insulin, glukose og 7

8 glycerol. Der tages blodprøver fra kateteret på håndryggen, som er opvarmet vha. en varmepude (arterialiseret blod). Med henblik på at måle kulhydratomsætningen indgives en infusion af isotopmærket glukose til vurdering af leverens glukose frigivelse og helkrops glukoseoptagelse. En mærket dosis af [6,6-2 H 2 ] glukose tracer (priming dosis 16 µmol/kg; Cambridge Isotope Laboratories) infunderes til tiden 0, hvorefter infusionsraten sættes til 0,22 µmol*kg -1 * min 1. Infusionen fortsætter i 150 min., så forsøgspersonens glukose pool kan komme i ligevægt med den infunderede tracer. Efter 150 min. sættes glukoseinfusionsraten ned til 0,055 µmol*kg -1 *min 1, og den euglykæmiske-hyperinsulinæmiske clamp påbegyndes. Den euglykæmiske hyperinsulinæmiske clamp udføres ved, at insulin infunderes i tiden min. Insulin infunderes med 200 mu*m 2 *min -1 i 5 min., hvorefter infusionsraten sættes til 100 mu* m 2 *min -1 i de følgende 5 min. Herefter fortsætter insulininfusionsraten med 50 mu* m 2 *min -1 i de resterende 140 min. Plasma glukose måles (EML 105 radiometer) hvert 5 min. den 1. time og herefter hvert 10. min. Infusionen af glukose justeres efterfølgende for at holde plasma glukose konstant på 5,5 mmol/l ved infusion af en 20% glukoseblanding, der er beriget med 2,50% glukose tracer for at undgå udvaskning af traceren. Blodprøver tages hver halve time samt til tiderne 120, 130, 140, og 270, 280, 290 og 300 min. På forsøgsdagen vil der i alt udtages ca. 350 ml blod. Endelig måles O 2 -optagelse og CO 2 produktion ved analyse af udåndingsluften til samme tider som der tages blodprøver fra den arterialiserede håndvene og fra venen i fossacubiti, således at det kan undersøges hvormeget glukose, der hhv. forbrændes og oplagres i musklerne. Efter insulininfusionen er stoppet monitoreres forsøgspersonerne yderligere en time med glucoseinfusion for at undgå hypoglykæmi. Kalium måles løbende, og ved lave værdier korrigeres kalium niveauet. 8

9 Biopsier På clamp-dagene udtages der muskelbiopsier og fedtbiopsier til tiden 150 (basalbiopsi) og til tiderne 210 og 330 (insulinstimulerede biopsier). Muskelbiopsierne udtages med Bergstrøms kanyle fra m.quadriceps, vastus lateralis. Fedtbiopsierne udtages med samme type kanyle fra det subkutane fedtvæv på abdomen. Der anvendes i begge tilfælde ca. 2 ml lidocain (20 mg/ml) som lokalbedøvelse. Blodprøver Før og efter 12 ugers intervention måles plasma-insulin, plasma-glukose, plasma C- peptid, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerid, plasma cytokiner (eksempelvis TNF, IL-6 og IL-18) og adipokiner (adiponectin og leptin), samt androgene hormoner (eksempelvis testosteron, SHBG). Træningen Forsøgsdeltagerne skal udføre udholdenhedstræning 3 gange om ugen á 45 minutter i 12 uger. Træningen udføres på Center for Inflammation og Metabolisme, og vil foregå på monark cykler, hvor belastningen kan justeres løbende under træningen. Under træningen bærer forsøgspersonerne et pulsur, der muliggør kontinuerlig monitorering af træningsintensiteten. Træningsprogrammerne designes således, at den gennemsnitlige belastning under træningen er 65-70% af VO 2max. Alle træningssessioner vil være superviseret. 9

10 Metoder Til analyse af genekspression på mrna niveau af inflammationsmarkører (f.eks. TNF, IL-6 og IL-18) og andre udvalgte relevante gener, (f.eks. adiponectin, leptin) i fedtvæv og muskelvæv anvendes real-time PCR (polymerase chain reaction) metoden. CIM (Center for Inflammation og Metabolisme) har udviklet og optimeret probe og primer sæt for alle af de i ansøgningen angivne gener. Alle gener relateres til to house-keeping gener (f.eks. 18S og beta-actin), der er udtrykt konstitutivt og ikke ændres ved udvikling af insulinresistens. Ved brug af real time PCR metoden er det muligt at opnå en semikvantitativ bestemmelse af genekspressionen. Til analyse af ekspressionen af proteiner i insulinsignaleringen (f.eks Akt, AS160 og insulin receptoren, samt de phosphorylerede former af disse proteiner) benyttes western blot teknikken. Metoder til at måle insulinsignaleringen vha. denne teknik er allerede etableret i CIM. Fra den basale muskelbiopsi (tiden 150) isoleres desuden satellitceller, og disse opdyrkes til myotuber. Når myotuberne er fuldt differentierede, vil de blive stimuleret med insulin og testosteron i varierende doser, hvorefter cellerne høstes. Denne proces muliggør en undersøgelse af, hvordan testosteron påvirker glukoseoptagelsen og insulinsignaleringen i humane muskelcellekulturer. Ligeledes isoleres preadipocytter fra den basale fedtbiopsi. Preadipocytterne opdyrkes til adipocytter, hvorefter det kan undersøges, hvordan testosteron påvirker forskellige inflammationsmarkører (eksempelvis TNF, IL-6 og Il-18) og andre relevante gener (leptin og adiponectin). Til analyse af koncentrationen af cytokiner og adipokiner (IL-18, IL-6, TNF, adiponectin og leptin) i blodet anvendes ELISA. Laboratoriet på CIM stor erfaring med alled de ovennævnte metoder. 10

11 Statistik Der anvendes parametrisk statistik, hvis parametrene viser sig at være normalfordelte (evt. efter transformation), ellers anvendes nonparametriske metoder. P-værdi mindre end 0,05 anses for at være statistisk signifikant. Styrkeberegning Med udgangspunkt i glukoseinfusionsraten under clampen, hvor den accepterede størrelse på forskellen mellem middelværdierne før og efter træningsperioden er en faktor 0,8 med en standarddeviation på SD = 2, hvor der ønskes en power på 80% og et signifikansniveau på 95% er antallet af forsøgspersoner udregnet til n=9 ved brug af programmet G*Power (29). Bivirkninger, risici og ulemper Anlæggelsen af katetre er forbundet med minimale gener, på niveau med en blodprøve. Ved biopsierne er der smerte ved anlæggelse af lokalbedøvelse, samt når selve biopsien tages. Efterfølgende kan der opstå mindre blødning. Denne blødning vil vise sig som ømhed og et blåt mærke. I meget sjældne tilfælde kan en mindre nervegren blive skåret over ved udtagningen af en biopsi. Dette kan give føleforstyrrelser af et hudområde i flere måneder, hvorefter føleforstyrrelserne som oftest forsvinder. Eventuelt kan der være ømhed i dagene efter ligesom et trælår. Insulin clamp og infusion af stabile isotoper er velgennemprøvede og ufarlige modeller. Ved infusion af insulin falder blodsukkerniveauet, men dette holdes på fasteniveau ved en kontinuerlig glukoseinfusion. Blodsukkerniveauet overvåges ved hyppige målinger, (hvert 5. minut den første time, herefter hvert 10. min.), som analyseres umiddelbart. Ydermere måles kalium med samme hyppighed og ved lave værdier korrigeres kalium niveauet. Der er intet ubehag forbundet ved proceduren. Ved insulininfusionens ophør fortsættes blodsukkermålingerne indtil blodsukkerniveauet igen ligger konstant og insulins effekt er forsvundet. Dette tager erfaringsmæssigt omkring en time. Katetrene 11

12 fjernes først når blodsukkerniveauet er konstant, hvorefter forsøgspersonen kan tage hjem. Ved at anvende stabilt isotop-mærket glukose og glycerol undgås mærkning med radioaktive isotoper, som udsender ioniserende stråling. Herved udsættes forsøgspersonen ikke for radioaktivitet. Dette vurderes derfor at være uden risiko. Stråledosis ved DXA-skanningen er i samme størrelsesorden som en dags baggrundsstråling, hvilket vil sige, at der ingen kendt risiko er ved denne skanning. Teknikken til MR-skanning er baseret på anvendelse af magnetfelter og radiobølger. Derfor er den undersøgte person ikke udsat for røntgenstråler eller andre former for mulig skadelig stråling. Undersøgelsen er desuden smertefri. Sikkerhedsforanstaltninger Anlæggelse af katetre og infusion af insulin, glukose og glycerol, samt biopsiudtagning udføres af læger med stor erfaring og med steril teknik. Udtagelse og opbevaring af biologisk materiale I forbindelse med forsøget vil der blive udtaget biologisk materiale i form af blodprøver, i alt max. 350 ml pr udtagning, og muskel- og fedtbiopsier. Blodprøver og biopsier opbevares i CIM ved hhv. -40º C og -80º C, indtil de skal analyseres, hvilket sker, så snart projektet er afsluttet. De biokemiske analyser vil blive foretaget på enten Klinisk biokemisk Afdeling 3011, Rigshospitalet eller på Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet. De sidste biokemiske analyser forventes at blive foretaget ca. et halvt til et år efter den sidste forsøgsperson har gennemført studiet. Det biologiske materiale vil kun blive benyttet i forbindelse med nærværende projekt, og biologisk materiale, der er tilovers, vil blive destrueret, når samtlige analyser er blevet foretaget. 12

13 Der vil i forbindelse med opbevaring og etablering af en forskningbiobank blive rettet henvendelse til Datatilsynet. Respekten for forsøgspersonernes fysiske og mentale integritet samt privatlivets fred Alle oplysninger vedrørende forsøgspersonen beskyttes efter lov om behandling af personoplysninger og sundhedsloven. Der vil i denne forbindelse også ske anmeldelse til Datatilsynet vedr. behandlingen af persondata i forbindelse med forsøget. Forsikringsforhold Forsøgspersonerne er under forsøget omfattet af Patientforsikringen. Honorar til forsøgsdeltagerne Deltagelse i projektet vil få udbetalt et honorar på 5000,- kr., der dækker transportgodtgørelse og kompensation for tabt arbejdsfortjeneste. Honoraret er skattepligtigt. Den forsøgsansvarlige Projektets forsøgsansvarlige er cand. scient. Thine Hvid uddannet fra Institut for Idræt, juli Den forsøgsansvarlige har i forbindelse med udførelsen af speciale afhandlingen beskæftiget sig med forskningsarbejde, der omhandlede effekten af styrkeog udholdenhedstræning på insulinfølsomheden og inflammationstilstanden hos hiv patienter med lipodystrofi. Projektet blev udført i perioden 01/01/ /07/2007 på Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet. Siden 01/01/2008 har den forsøgsansvarlige været ansat på Center for Inflammation og Metabolisme. 13

14 Indhentning af samtykke Før informationssamtalen: Til forsøgspersoner, der viser interesse for at deltage, træffes der aftale om tid og sted for afholdelse af informationssamtalen. Det oplyses, at der er tale om en forespørgelse om deltagelse i et videnskabeligt forsøg, og at forsøgspersonen har ret til at medbringe en bisidder til informationssamtalen. Ydermere oplyses det, at forsøgspersonen kan afstå for viden om egen helbredstilstand mm. Informationssamtalen: Mundtlig deltagerinformation vil ske i henhold til de gældende retningslinier, der er udstedt af Den Videnskabsetiske komité for Region Hovedstaden. Ved udsendelse af informationsmateriale medsendes Den Centrale Videnskabsetiske komité folder: Dine rettigheder som forsøgsperson i et biomedicinsk forskningsprojekt. Indholdet i folderen vil blive gennemgået ved samtalen. Den mundtlige information tager desuden udgangspunkt i den skriftlige information. Informationen afgives i et letforståeligt sprog uden tekniske eller værdiladede udtryk. Ydermere tilpasses informationen den enkelte forsøgsperson og afgives på en hensynsfuld måde. Informationen afgives af den forsøgsansvarlige i et samtalerum, hvorved uvedkommende forstyrrelser/afbrydelser undgås. Den forsøgsansvarlige, som afgiver informationen har ansvaret for, at forsøgspersonen har forstået informationen. Afgivelse af samtykke: Hvis der ikke ønskes betænkningstid efter informationssamtalen kan samtykket afgives i umiddelbar tilknytning hertil med baggrund i den skriftlige - og mundtlige information. Den skriftlige samtykkeerklæring skal dog senest være den forsøgsansvarlige i hænde i underskrevet tilstand 2 dage efter afgivelsen af den mundtlige information. Efter informationssamtalen: Hvis der under afviklingen af forsøget fremkommer ny oplysninger om risici, komplikationer eller ulemper ved forsøget, eller hvis forsøgsdesign ændres væsentligt, vil forsøgspersonerne blive informeret herom og afgivet fornyet samtykke. 14

15 Støtte til projektet Projektet planlægges udført som en del af den forsøgsansvarliges ph.d. afhandling. Den forsøgsansvarlige er ikke økonomisk knyttet til private virksomheder eller fonde, der har interesser i det pågældende forskningsprojekt. Der vil blive søgt om fondsstøtte fra offentlige og private fonde til betaling af laboratorieundersøgelser og materialer, samt honorarer til forsøgspersoner. Initiativet til projektet er udsprunget fra Urologisk Afdeling Herlev Hospital og Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet, af overlæge, dr. med. Kári Mikines, cand. scient. Thine Hvid og professor, overlæge, dr. med. Bente Klarlund Pedersen i samarbejde med professor, overlæge Peter Iversen, Urologisk Afdeling, Rigshospitalet. Tilgængelighed af oplysninger Forsøgspersonerne kan få yderligere information om projektet ved henvendelse til Thine Hvid (cand. scient. i humanfysiologi) og Kári Mikines (overlæge, dr.med.). Publikationer Der forventes 1-2 videnskabelige publikationer i engelsksprogede tidsskrifter, og såvel negative som positive resultater vil blive publiceret.. Førsteforfatter er cand. scient. i humanfysiologi Thine Hvid, Center for Inflammation og Metabolisme, Epidemiklinikken M7641, Rigshospitalet. Fysiske rammer for udførelse af forsøget Epidemiafdelingens laboratorium, Center for Inflammation og Metabolisme / Center for Muskelforskning, Rigshospitalet og Urologisk Afdeling, Herlev Hospital. 15

16 Tidsplan Den eksperimentelle del af forsøget planlægges påbegyndt snarest muligt og vil sammenlagt tage ca. 6 måneder. Derefter vil analysearbejde og bearbejdelse af data samt sammenskrivning af manus tage endnu 6-12 måneder. Deltagere i projektet Thine Hvid, cand. scient. human fysiologi (projektansvarlig). Lisa Grushy, forskningssygeplejerske. Kári Mikines, Overlæge, dr.med. (klinisk ansvarlig). Peter Iversen, professor, overlæge. Bente Klarlund Pedersen professor, overlæge dr. med. Etiske overvejelser Nærværende projekt søger at afdække om udholdehedstræning kan afhjælpe den behandlingsinducerede insulinresistens, som kan medføre type 2 diabetes hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling (21;22;30-32). Ligeledes skal projektet undersøge, om udholdenhedstræning har en positiv effekt på kropskompositionen og de øvrige metaboliske forstyrrelser, som denne patientgruppe oplever. Resultater fra forsøget vil potentielt kunne bidrage til at optimere og forbedre behandlingsmetoder for prostatacancerpatienter i hormonbehandling, idet projektet vil afklare om udholdenhedstræning er en behandlingsform, der bør anbefales til prostatacancerpatienter i hormonbehandling. Herudover vil projektet generere ny basalvidenskabelig erkendelse. Udholdenhedstræningen, der udføres i nærværende studie, vil være i overensstemmelse med de anvisninger, der udgår fra Sundhedsstyrelsen. Der er ingen særlig risiko ved at være fysisk aktiv for denne patientgruppe. Patienterne antages at ville opnå bedre livskvalitet og at opnå de kendte sundhedsfordele af regelmæssig fysisk aktivitet, herunder mindre træthed, mere energi i dagligdagen, større glæde, mindre tendens til depression, nedsat risiko for forhøjet blodtryk, hjertekarsygdom, type 2 diabetes og for 16

17 visse kræftformer, f.eks. tarmkræft. Deltagelse i forsøget vil derfor komme forsøgspersonerne direkte til gode. Vores håb er, at projektet kan være med til udvikle behandlingen af patienter med prostatacancer, der sættes i hormonbehandling. Vi anser udholdenhedstræning som en mulig og attraktiv behandlingsform. Alle de planlagte undersøgelsesmetoder har været anvendt i store undersøgelser, og projektet indebærer således minimal eller ingen risici for forsøgsdeltagerne. Under forsøget indgives insulin, glukose og stabilt isotopmærket glukose. Infusionerne fører ikke til ubehag for forsøgspersonen. Under hele forsøget foretages hyppige målinger af blodsukkerniveauet. Den afgivne blodmængde (350 ml) er ligeledes ikke til gene for forsøgspersonen. Der udtages vævsprøver af muskel- og fedtvæv, hvilket er en velgennemprøvet procedure og udføres af læger med stor erfaring i denne teknik. Der vil i forbindelse med udtagning af muskelbiopsierne være risiko for ubehag, og de efterfølgende dage vil den biopterede muskel være øm, men forsøgspersonerne vil være velinformerede om dette. Der foretages skønsvist 300 biopsier årligt i Center for Inflammation og Metabolisme. DXA-helkropskanning giver en stråledosis på omkring 5 µsv, hvilket er i samme størrelsesorden som en dags baggrundsstråling. Der er således ingen kendt risiko forbundet hermed. MR-skanning er ligeledes ikke forbundet med risiko for patienterne. Samlet vurderes forsøget ikke at udgøre en risiko for forsøgspersonen. Forsøgspersonerne er ligeledes informeret om hele forsøget og informeret om, at de når som helst kan trække sig ud af forsøget. Projektets kliniske del udføres af erfarne læger. Vi har tidligere fået godkendelse af etisk komité til at udføre et lignende projekt (projektnummer: H-B ), hvor de samme undersøgelser og metoder indgik. Projektet skulle belyse mekanismerne ved den behandlingsinducerede insulinresistens, som prostatacancerpatienter i hormonbehandling oplever. Nærværende projekt er en forlængelse af dette projekt, og søger at afdække behandlingsmuligheder for de metaboliske forstyrrelser og ændringer i kropssammensætningen, som denne patientgruppe oplever. 17

18 Reference List (1) Holzbeierlein JM, McLaughlin MD, Thrasher JB. Complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Curr Opin Urol 2004; 14(3): (2) Boxer RS, Kenny AM, Dowsett R, Taxel P. The effect of 6 months of androgen deprivation therapy on muscle and fat mass in older men with localized prostate cancer. Aging Male 2005; 8(3-4): (3) Basaria S, Lieb J, Tang AM, DeWeese T, Carducci M, Eisenberger M et al. Longterm effects of androgen deprivation therapy in prostate cancer patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56(6): (4) Berruti A, Dogliotti L, Terrone C, Cerutti S, Isaia G, Tarabuzzi R et al. Changes in bone mineral density, lean body mass and fat content as measured by dual energy x-ray absorptiometry in patients with prostate cancer without apparent bone metastases given androgen deprivation therapy. J Urol 2002; 167(6): (5) Greenspan SL, Coates P, Sereika SM, Nelson JB, Trump DL, Resnick NM. Bone loss after initiation of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(12): (6) Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Schoenfeld DA et al. Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2): (7) Lee H, McGovern K, Finkelstein JS, Smith MR. Changes in bone mineral density and body composition during initial and long-term gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for prostate carcinoma. Cancer 2005; 104(8): (8) Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, Carducci MA, John M, Egan J et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgendeprivation therapy. J Clin Oncol 2006; 24(24): (9) Smith MR, Lee H, McGovern F, Fallon MA, Goode M, Zietman AL et al. Metabolic changes during gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for prostate cancer: differences from the classic metabolic syndrome. Cancer 2008; 112(10): (10) Allain TJ. Prostate cancer, osteoporosis and fracture risk. Gerontology 2006; 52(2): (11) Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352(2): (12) Smith MR, Lee H, Fallon MA, Nathan DM. Adipocytokines, obesity, and insulin resistance during combined androgen blockade for prostate cancer. Urology 2008; 71(2): (13) Smith MR, Lee H, Nathan DM. Insulin sensitivity during combined androgen blockade for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(4): (14) Smith JC, Bennett S, Evans LM, Kynaston HG, Parmar M, Mason MD et al. The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and metabolic parameters in males with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(9):

19 (15) Basaria S, Muller DC, Carducci MA, Egan J, Dobs AS. Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgendeprivation therapy. Cancer 2006; 106(3): (16) Braga-Basaria M, Muller DC, Carducci MA, Dobs AS, Basaria S. Lipoprotein profile in men with prostate cancer undergoing androgen deprivation therapy. Int J Impot Res 2006; 18(5): (17) Nishiyama T, Ishizaki F, Anraku T, Shimura H, Takahashi K. The influence of androgen deprivation therapy on metabolism in patients with prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(2): (18) Yannucci J, Manola J, Garnick MB, Bhat G, Bubley GJ. The effect of androgen deprivation therapy on fasting serum lipid and glucose parameters. J Urol 2006; 176(2): (19) Moorjani S, Dupont A, Labrie F, Lupien PJ, Brun D, Gagne C et al. Increase in plasma high-density lipoprotein concentration following complete androgen blockage in men with prostatic carcinoma. Metabolism 1987; 36(3): (20) Dockery F, Bulpitt CJ, Agarwal S, Donaldson M, Rajkumar C. Testosterone suppression in men with prostate cancer leads to an increase in arterial stiffness and hyperinsulinaemia. Clin Sci (Lond) 2003; 104(2): (21) Tsai HK, D'Amico AV, Sadetsky N, Chen MH, Carroll PR. Androgen deprivation therapy for localized prostate cancer and the risk of cardiovascular mortality. J Natl Cancer Inst 2007; 99(20): (22) Keating NL, O'Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006; 24(27): (23) Segal RJ, Reid RD, Courneya KS, Malone SC, Parliament MB, Scott CG et al. Resistance exercise in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2003; 21(9): (24) Galvao DA, Nosaka K, Taaffe DR, Spry N, Kristjanson LJ, McGuigan MR et al. Resistance training and reduction of treatment side effects in prostate cancer patients. Med Sci Sports Exerc 2006; 38(12): (25) Kvorning T, Andersen M, Brixen K, Madsen K. Suppression of endogenous testosterone production attenuates the response to strength training: a randomized, placebo-controlled, and blinded intervention study. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 291(6):E1325-E1332. (26) Mikines KJ, Sonne B, Farrell PA, Tronier B, Galbo H. Effect of physical exercise on sensitivity and responsiveness to insulin in humans. Am J Physiol 1988; 254(3 Pt 1):E248-E259. (27) Dela F, Mikines KJ, von Linstow M, Secher NH, Galbo H. Effect of training on insulin-mediated glucose uptake in human muscle. Am J Physiol 1992; 263(6 Pt 1):E1134-E1143. (28) Dela F, Larsen JJ, Mikines KJ, Ploug T, Petersen LN, Galbo H. Insulin-stimulated muscle glucose clearance in patients with NIDDM. Effects of one-legged physical training. Diabetes 1995; 44(9): (29) Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G*Power 3: a flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Behav Res Methods 2007; 39(2):

20 (30) Derweesh IH, Diblasio CJ, Kincade MC, Malcolm JB, Lamar KD, Patterson AL et al. Risk of new-onset diabetes mellitus and worsening glycaemic variables for established diabetes in men undergoing androgen-deprivation therapy for prostate cancer. BJU Int 2007; 100(5): (31) Saigal CS, Gore JL, Krupski TL, Hanley J, Schonlau M, Litwin MS. Androgen deprivation therapy increases cardiovascular morbidity in men with prostate cancer. Cancer 2007; 110(7): (32) D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS et al. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions. J Clin Oncol 2007; 25(17):

21 Lægmandsprotokol Titel Udholdenhedstrænings effekt på metaboliske forstyrrelser hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling. Formål At undersøge om prostatacancerpatienter i hormonbehandling kan opnå forbedringer i insulinfølsomheden, kropssammensætningen og blodfedtprofilen efter 12 ugers udholdenhedstræning. Baggrund for forsøget Prostatacancer er en af de hyppigste cancerformer blandt mænd i de fleste vestlige lande, herunder Danmark. I 2007 fik 3598 danske mænd stillet diagnosen prostatacancer. Mange patienter med prostatacancer modtager en hormonbehandling, som blokerer testiklernes frigivelse af det mandlige kønshormon testosteron. Denne behandling medfører, at cancerprogressionen hæmmes, men behandlingen inducerer imidlertid en række af bivirkninger, herunder ændringer i kropssammensætningen, blodfedtprofilen og insulinfølsomheden. I nærværende projekt ønsker vi at undersøge om udholdenhedstræning kan afhjælpe disse behandlingsinducerede bivirkninger. Vi vil blandt andet benytte os af undersøgelsesmetoder, der gør det muligt at skelne mellem leverens og musklernes/fedvævets insulinfølsomhed, samt undersøge om proteiner i insulinsignaleringen bliver påvirket af hormonbehandlingen. Ligeledes ønsker vi at undersøge, om træning har gavnlig effekt på kropssammensætningen og lipidprofilen og om den hæmmer en kronisk irritationsreaktion (inflammation). 21

22 Forsøgspersoner 10 prostatacancer patienter, der har modtaget mindst 3 måneders hormonbehandling og 10 raske aldersmatchede mænd, der fungerer som kontrolgruppe. Inklusionskriterier 1. Utrænede prostatacancerpatienter over 18 år, der har modtaget mindst 3 måneders hormonbehandling med Goserelin (Zoladex). Eksklusionkriterier 1. Infektioner inden for de sidste 2 uger. 2. Hjertesygdom. 3. Nervebetændelse. 4. Svære gigtgener. 5. Metalimplantater, der umuliggør MR-skanning 6. Regelmæssig udholdenhedstræning. 7. Patienter med svære symptomer (vanskeligt håndtérbare smerter) og eller truende manifestationer af metastaseret sygdom. 8. ANDET? Design Efter mundtlig og skriftlig information og indhentning af informeret samtykke om deltagelse i projektet, udføres en helbredsundersøgelse. Helbredsundersøgelsen afgører om den enkelte er egnet til at deltage i forsøget i forhold til de opstillede inklusions- og eksklusionskriterier. Før og efter 12 ugers træning gennemgår samtlige forsøgspersonerne 3 forsøgsdage, der omfatter: 1. En DXA skanning til undersøgelse af kropssammensætningen, en OGTT, der giver et indblik i insulinsekretionen fra bugspytkirtlen og en konditionstest på cykel. 22

23 2. MR-skanning til undersøgelse af mavens regionale fordeling af fedt og undersøgelse af fedtindhold i låret. 3. Måling af insulinfølsomheden ved clamp teknikken og infusion af stabile isotoper (glukose og glycerol). Samme dag udtages fedt- og muskelbiopsier til undersøgelse af relevante signalstoffer. Bivirkninger, risici og ulemper Anlæggelse af kateter giver gener svarende til en blodprøvetagning. Der tages i forbindelse med forsøget blodprøver til måling af hormoner, fedtprofilen, glukose, og signalstoffer m.m.; i alt max. 350 ml. Dette er mindre end ved en bloddonortapning, hvilket ikke udgør nogen risiko for forsøgspersonen. Infusionen af sukker, insulin og glycerol er uden ubehag for forsøgspersonen. Under hele forsøget følges blodsukkerniveauet tæt og holdes konstant indtil insulins effekt er forsvundet. Der indgives mærket sukker til forsøgspersonerne, men dette er mærket med en stabil isotop og ikke en ustabil isotop, hvorfor forsøgspersoner ikke udsættes for radioaktivitet. Ved udtagelse af muskelvæv kan man ofte på trods af lokalbedøvelsen føle et sug eller en trykkende fornemmelse, og sjældent en jagende kortvarig smerte. Ligeledes kan der opstå en blodansamling og yderst sjældent en mindre føleforstyrrelse, som forsvinder af sig selv igen. Eventuelt kan der være ømhed i dagene efter ligesom ved et trælår. Fedtvævsprøven er udover anlæggelsen af lokalbedøvelsen ikke forbundet med betydelig smerte. Stråledosis ved DXA-skanningen er i samme størrelsesorden som en dags baggrundsstråling, dvs. at der ingen kendt risiko er. Teknikken til MR-skanning er baseret på anvendelse af magnetfelter og radiobølger. Derfor er den undersøgte person ikke udsat for røntgenstråler eller andre former for mulig skadelig stråling. Undersøgelsen er desuden smertefri. 23

24 Udtagelse og opbevaring af biologisk materiale I forbindelse med forsøget vil der blive udtaget biologisk materiale i form af blodprøver, i alt max 350 ml pr udtagning, og muskel- og fedtbiopsier. Blodprøver og biopsier opbevares ved hhv. -40º C og -80º C, indtil de skal analyseres. Biokemiske analyser vil blive foretaget på enten Klinisk biokemisk Afdeling 3011, Rigshospitalet eller på Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet. De sidste biokemiske analyser forventes at blive foretaget ca. et halvt til et år efter den sidste forsøgsperson har gennemført studiet. Det biologiske materiale vil kun blive benyttet i forbindelse med nærværende projekt, og biologisk materiale, der er tilovers vil blive destrueret, når samtlige analyser er blevet foretaget. Der oprettes en forskningsbiobank til opbevaring af biologisk materiale i forbindelse med forsøget. Støtte til projektet Der søges støtte til projektet fra diverse fonde til betaling af laboratorieundersøgelser og materialer. Der er ingen kommercielle interesser i projektet. Honorar til forsøgsdeltagerne Deltagelse i projektet er ikke et led i patienternes behandling. Patienterne vil derfor få udbetalt et honorar på 5000,- kr., der dækker transportgodtgørelse og kompensation for tabt arbejdsfortjeneste. Honoraret er skattepligtigt. Etiske overvejelser Samlet set vurderes projektet at være risikofrit for forsøgspersonerne. Forsøgspersonerne vil være velinformerede såvel skriftligt som mundtligt om selve forsøget samt informeret om, at de når som helst kan trække sig ud af forsøget. Ved udtagelsen af muskelbiopsierne føler man ofte et sug eller en trykkende fornemmelse, sjældent en kortvarig jagende smerte. Der kan sjældent efterfølgende opstå en blodansamling, eller yderst sjældent en mindre reversibel føleforstyrrelse. Muskelbiopsierne udtages af erfarne læger. Clamp-dagen udføres af læger med erfaring med denne metode, som er velgennemprøvet og sikker. Efter projektets afslutning destrueres alt biologisk materiale. 24

25 Udholdenhedstrænings effekt på metaboliske forstyrrelser hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling Information til forsøgspersoner Vi henvender os til dig for at spørge, om du vil være med i vores videnskabelige undersøgelse. På de næste sider vil vi beskrive, hvad forsøget går ud på, og hvordan du vil kunne deltage, såfremt du bestemmer dig for at ville være med. Det er frivilligt at deltage, og du kan på et hvilket som helst tidspunkt før og under forsøget ombestemme dig, uden at du skal komme med nogen forklaring på hvorfor. Det gælder også, selvom du har skrevet under på at ville deltage. På de næste sider har vi angivet forudsigelige bivirkninger og risici ved forsøget. Vi gør ligeledes opmærksom på, at der kan være uforudsigelige risici ved forsøget. Din deltagelse i forsøget vil blive afbrudt, hvis vi under forsøget registrerer resultater, der tyder på, at det ikke er sikkert for dig at fortsætte. Endvidere vil hele forsøget blive afbrudt, hvis vi observerer uforudsete risici, som vi ikke kan udsætte andre forsøgspersoner for. Det kan også blive nødvendigt at afbryde forsøget af tekniske årsager, eller hvis nødvendigt apparatur bryder sammen. Hvis vi finder det nødvendigt at afbryde forsøget, vil du blive informeret om årsagen hertil. Du har ret til betænkningstid, før du evt. afgiver samtykke til at deltage. Udover denne skriftlige information vil du ligeledes modtage en mundtlig information om undersøgelsen, og her har du ret til at medbringe en bisidder. Det er også en god ide, at du læser den udleverede folder, Forsøgspersonens rettigheder i et biomedicinsk forskningsprojekt, inden du bestemmer dig for, om du ønsker at deltage. Alle oplysninger om dine helbredsforhold er omfattet af tavshedspligt. Du bør tage dig god tid til at læse alle papirerne, inden du beslutter dig. Hvis du vil deltage i forsøget bedes du underskrive samtykkeerklæringen og returnere den til os. 25

26 Baggrund og formål med forsøget Prostatacancer er en af de hyppigste cancerformer blandt mænd i de fleste vestlige lande, herunder Danmark. I 2007 fik 3598 danske mænd stillet diagnosen prostatacancer. Mange patienter med prostatacancer modtager en hormonbehandling, som blokerer testiklernes frigivelse af det mandlige kønshormon testosteron. Denne behandling medfører, at cancerprogressionen hæmmes, men samtidig medfører den forskellige bivirkninger, herunder ændringer i kropssammensætningen (øget fedtmasse, reduktion i muskelmassen og knogletætheden), blodets sammensætning af fedt og forringet følsomhed overfor insulin. I nærværende projekt ønsker vi at undersøge om udholdenhedstræning kan afhjælpe disse behandlingsinducerede bivirkninger. Udholdenhedstræning af personer med type 2 diabetes medfører en forbedring i musklernes følsomhed overfor insulin. Denne patientgruppe er kendetegnet ved at have lave testosteron koncentrationer i blodbanen. Der eksisterer derfor et teoretisk rationale for, at det samme er tilfældet hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling. I projektet vil vi blandt andet benytte os af undersøgelsesmetoder, der gør det muligt at skelne mellem leverens og musklernes/fedvævets insulinfølsomhed, samt undersøge om proteiner i insulinsignaleringen bliver påvirket af hormonbehandlingen og af træningen. Ligeledes ønsker vi at undersøge, om træning har gavnlig effekt på kropssammensætningen og lipidprofilen og om den hæmmer en kronisk irritationsreaktion (inflammation). Selve forsøget 10 patienter med prostatacancer, der har modtaget hormonbehandling i mindst 3 måneder kan deltage i nærværende projekt. Ligeledes skal 10 raske aldersmatchede mænd deltage i projektet som kontrolgruppe. Følgende skal gennemføres på separate dage før og efter 12 ugers træning: 1. Helbredsundersøgelse, OGTT (Oral Glukose Tolerance Test), DXA (dual-energy x-ray absorptiometry) skanning og kondtionstest på cykel (3½-4 timer). 26

27 2. MR (magnetisk resonans) skanning af maven og låret (ca. 1 time). 3. Måling af insulinfølsomheden ved clamp teknikken og infusion af stabile isotoper. Samme dag udtages 2 muskelbiopsier og 2 fedtbiopsier (7-7½ time). Dag 1: Helbredsundersøgelsen, OGTT, DXA skanning og konditionstest: Helbredsundersøgelsen udføres af en læge, der vurderer om du er egnet til at gennemføre studiet. Du møder om morgenen på Center for Inflammation og Metabolisme udhvilet og fastende fra midnat (du må gerne drikke vand, men ikke drikke kaffe, te, spise eller ryge). Efter helbredsundersøgelsen udføres en udføres en OGTT, der måler din insulinfølsomhed. OGTT testen foregår ved, at du først får lagt et tyndt plasticrør (venflon) i en blodåre på armen, hvorfra der skal tages blodprøver 5 gange i løbet af de næste to timer. Umiddelbart efter, at den første blodprøve er blevet taget, skal du drikke en glukosedrik, der gør det muligt for os at måle din insulinfølsomhed. Derefter udføres en DXA skanning, der benyttes til at måle sammensætningen af din fedt- og muskelmasse. Skanningen tager ca. 10 min. Efter DXA skanningen udfører du en konditionstest på en cykel, og du skal derfor huske træningstøj. Dag 2: MR skanning: Denne skanning udføres for, at vi kan se om fedtvævet på maven primært sidder under huden eller inde omkring de indre organer. Ligeledes viser skanningen, hvor meget fedt du har liggende inde i muskulaturen på låret. Skanningen udføres udenfor normal arbejdstid og tager ca minutter. Dag 3: Insulinclamp, stabile isotoper og biopsier: På denne dag skal vi måle din insulinfølsomhed med en metode, der gør det muligt for os at skelne mellem leverens og muskel/fedtvævs insulinfølsomhed. Du møder om morgenen på Center for Inflammation og Metabolisme fastende fra midnat (du må gerne drikke vand, men ikke drikke kaffe, te, spise eller ryge). Under hele forsøget skal du ligge i en seng. Efter ankomsten får du have lagt to plastikrør (venflons) i to forskellige blodårer en i den ene albuebøjning og en i den anden hånd, som herefter opvarmes med en varmepude. I plastikrøret i albuen indgives insulin, sukker og mærket sukker og 27

28 glycerol, og fra det andet venflon udtages blodprøver. Efter anlæggelsen af de to venflons opstartes infusionen af det mærkede sukker og glycerol og efter 2½ time startes insulininfusionen. Infusionen af insulin tager 3 timer. Du får desuden foretaget tre muskelbiopsier i låret og tre fedtbiopsier fra det overfladiske fedtvæv på maven. Biopsierne udføres i lokalbedøvelse. Under hele forsøget udtages hyppigt blodprøver, hvor blodsukkeret måles med det samme. Efter insulininfusionen er ophørt serveres et måltid, og blodsukkeret måles indtil dette ligger stabilt. Derefter er forsøgsdagen slut. Forsøgsdagen tager ca. 7-7½ time. Træning Hvis du siger ja til at deltage i nærværende forsøg, skal du udføre udholdenhedstræning 3 gange om ugen á 45 minutter i 12 uger. Træningen udføres på Center for Inflammation og Metabolisme, og vil foregå på cykel, hvor belastningen kan justeres løbende. Under træningen skal du have et pulsur på, som du får udleveret af din personlige træner, der vil være til stede under alle træningssessioner. Forudsigelige risici og ubehag Der er en mindre smerte forbundet med anlæggelse af venekateter og ved blodprøvetagningen. Der er ingen risiko eller ubehag ved indgivelse af insulin, sukker og det ikke-radioaktive mærkede sukker og glycerol. Ved biopsierne er der smerte ved anlæggelse af lokalbedøvelse, samt når selve biopsien tages. Efterfølgende kan der opstå mindre blødning og smerte. En sådan blødning vil vise sig som et blåt mærke og som ømhed som ved et trælår. I meget sjældne tilfælde kan der opstå en mindre føleforstyrrelse af et hudområde, som forsvinder af sig selv igen. Stråledosis ved DXA-skanningen er i samme størrelsesorden som en dags baggrundsstråling, hvilket vil sige, at der ingen kendt risiko er ved denne skanning. 28

29 Teknikken til MR-skanning er baseret på anvendelse af magnetfelter og radiobølger. Derfor er den undersøgte person ikke udsat for røntgenstråler eller andre former for mulig skadelig stråling. Undersøgelsen er desuden smertefri og kan ikke mærkes på kroppen. Nytte ved forsøget Nærværende projekt søger at afdække om udholdehedstræning kan afhjælpe den behandlingsinducerede insulinresistens, som kan medføre type 2 diabetes hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling. Ligeledes skal projektet undersøge, om udholdenhedstræning har en positiv effekt på kropskompositionen og de øvrige metaboliske forstyrrelser, som hormonbehandlingen medfører. Resultater fra forsøget vil potentielt kunne bidrage til at optimere og forbedre behandlingsmetoder for prostatacancerpatienter i hormonbehandling, idet projektet vil afklare om udholdenhedstræning er en behandlingsform, der bør anbefales til denne patientgruppe. Herudover vil projektet generere ny basalvidenskabelig erkendelse. Vi forventer ligeledes at du ved deltagelse i nærværende projekt vil opnå de kendte sundhedsfordele ved udførelse af regelmæssig fysisk aktivitet, herunder mindre træthed, mere energi i dagligdagen, større glæde, mindre tendens til depression, nedsat risiko for forhøjet blodtryk, hjertekarsygdom og type 2 diabetes. Initiativet til projektet er udsprunget fra Urologisk Afdeling Herlev Hospital og Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet, af overlæge, dr. med Kári Mikines, cand. scient. Thine Hvid og professor, overlæge, dr. med Bente Klarlund Pedersen i samarbejde med professor, overlæge Peter Iversen, Urologisk Afdeling Rigshospitalet. Støtte til projektet Der vil blive søgt om støtte til projektet af forskellige fonde. Der er ingen kommercielle interesser i projektet. Den forsøgsansvarlige er ikke tilknyttet virksomheder eller fonde, der har interesser i nærværende projekt. 29

30 Honorar: Honoraret dækker transportomkostninger og tabt arbejdsfortjeneste. Honoraret udgør 5000,- kr. og er skattepligtigt. Håndtering af biologisk materiale I forbindelse med forsøget vil der blive udtaget biologisk materiale i form af blodprøver, i alt max. 350 ml pr udtagning, og muskel- og fedtbiopsier. Blodprøver og biopsier opbevares anonymiseret ved hhv. -40º C og -80º C, indtil de skal analyseres. De biokemiske analyser vil blive foretaget hurtigst muligt enten på Klinisk biokemisk Afdeling 3011, Rigshospitalet eller på Center for Inflammation og Metabolisme, Rigshospitalet. Det biologiske materiale vil kun blive benyttet i forbindelse med nærværende projekt, og biologisk materiale, der er tilovers, vil blive destrueret, når samtlige analyser er blevet foretaget. Nytte ved forsøget Nærværende projekt søger at afdække om udholdehedstræning kan afhjælpe den behandlingsinducerede insulinresistens, som kan medføre type 2 diabetes hos prostatacancerpatienter i hormonbehandling. Ligeledes skal projektet undersøge, om udholdenhedstræning har en positiv effekt på kropskompositionen og de øvrige metaboliske forstyrrelser, som hormonbehandlingen medfører. Resultater fra forsøget vil potentielt kunne bidrage til at optimere og forbedre behandlingsmetoder for prostatacancerpatienter i hormonbehandling, idet projektet vil afklare om udholdenhedstræning er en behandlingsform, der bør anbefales til denne patientgruppe. Herudover vil projektet generere ny basalvidenskabelig erkendelse. Vi forventer ligeledes at du ved deltagelse i nærværende projekt vil opnå de kendte sundhedsfordele ved udførelse af regelmæssig fysisk aktivitet, herunder mindre træthed, mere energi i dagligdagen, større glæde, mindre tendens til depression, nedsat risiko for forhøjet blodtryk, hjertekarsygdom og type 2 diabetes. 30