Jørn Dalsgaard Nielsen Videncenter for Antikoagulant Behandling Bispebjerg & Frederiksberg Hospitaler

Transkript

1 Jørn Dalsgaard Nielsen Videncenter for Antikoagulant Behandling Bispebjerg & Frederiksberg Hospitaler Danmarks Bløderforenings Årsmøde 2017 Kobæk Strand Konferencecenter Kobækvej 85, 4230 Skælskør

2

3 Hæmofili Gennemsnitlig levetid: ca. 30 år Hyppigste dødsårsag: Blødning

4 Why do men die younger?

5 Why do men die younger?

6 Why do men die younger?

7

8 Udvikling i faktorbehandling de seneste årtier Behandlingsmuligheder Behandlingssted Styring af faktorindkøb Plasma Kryopræcipitat Plasmaderiverede faktorkoncentrater Virusinaktiverede plasmaderiverede faktorkoncentrater Rekombinante faktorkoncentrater Langtidsvirkende rekombinante faktorkoncentrater Hospitalsbehandling Hjemmebehandling Hospitalsapoteker Amternes indkøbscentral (Amgros) Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) Medicinrådet

9 Amgros Amgros I/S er et dansk indkøbsselskab, som indkøber medicin og andre varer til de danske sygehusapoteker og sygehuse. Amgros blev grundlagt i 1990 med det formål at samle sygehusapotekernes medicinindkøb i én virksomhed. Amgros var oprindelig ejet af Amterne, nu Danske Regioner.

10 Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) Etablering: RADS blev etableret af Danske Regioner i oktober Formål: at opnå bedre indkøbspriser gennem udbud af medicin gennem Amgros, som indkøber sygehusmedicin til regionerne. Arbejdsområde: Medicin, som udgør en væsentlig udgiftspost for sygehusene Medicin, som er kendetegnet ved en stærk udgiftsvækst Ny medicin med stort udgiftspotentiale Sammensætning: Repræsentanter fra Regionerne, Sundhedsstyrelsen, Dansk Selskab for Klinisk Farmakologi, Danske Patienter, Amgros og Danske Regioner. Ressourcer: RADS nedsætter fagudvalg med eksperter, som har til opgave at skabe konsensus om valg af medicin gennem udarbejdelse af fælles behandlingsvejledninger.

11 Medicinrådet Danske Regioners bestyrelse besluttede i foråret 2016 at etablere Medicinrådet, der gennem en styrket faglig vurdering og inddragelse af økonomiske omkostninger skal sikre regionerne et bedre forhandlings- og udbudsgrundlag. For at håndtere udviklingen på sygehusmedicinområdet har regionerne den 1. januar 2017 nedsat Medicinrådet. Herudover skal Medicinrådet bidrage til en højnet kvalitet i lægemiddelbehandlingen og samtidig sikre en ensartet behandling over hele landet. Medicinrådets anbefalinger og vejledninger findes på:

12

13 Fra skitse til behandlingsvejledning En gruppe fageksperter udarbejder et baggrundsnotat, som redegør for samtlige behandlingsmuligheder, her: faktorkoncentrater. Faktorkoncentraternes effekt og bivirkninger sammenlignes på baggrund af samtlige publicerede undersøgelsesresultater. Hvis der er signifikante forskelle på effekt og bivirkninger af faktorkoncentraterne ranglistes de i 1. valg, 2. valg, 3.valg osv. Hvis der IKKE er signifikante forskelle sidestilles præparaterne. Herefter afleveres baggrundsnotatet til rådsstyrelse som grundlag for udarbejdelse af en behandlingsvejledning.

14 Fra skitse til behandlingsvejledning Hvad er effekt og bivirkninger? Effekt: Genfinding Halveringstid Klinisk effekt Bivirkninger: Risiko for overførsel af virussygdomme Udvikling af inhibitor hos PUP og PTP Allergiske reaktioner Blodproprisiko

15 1. 2. og 3. generations rekombinante faktor VIII koncentrater Grillberger et al. Biotechnol. J. 2009; 4:

16 Sammenligning af rekombinante faktor VIII koncentrater Faktor VIII koncentrat Kogenate (Octocog) Generation 2. Molekyle Cellelinje Fuldlængde Baby Hamster Kidney (BHK) Refacto AF (Moroctocog) 2. B-domæne deleteret Chinese Hamster Ovary (CHO) Helixate NexGen (Octocog) 2. Fuldlængde Baby Hamster Kidney (BHK) Advate (Octocog) 3. Fuldlængde Chinese Hamster Ovary (CHO) NovoEight (Turoctocog) 3. B-domæne trunkeret Chinese Hamster Ovary (CHO) Nuwiq (Simoctocog) 3. B-domæne deleteret Human embryonic kidney (HEK293F) Kovaltry (Octocog) 3. Fuldlængde Baby Hamster Kidney (BHK)

17 B-domæne-trunkeret eller -deleteret faktor VIII koncentrat

18 Fra skitse til behandlingsvejledning

19 Patientafhængige forskelle Halveringstiden for faktor VIII afhænger af en række forhold hos patienten: Alder (lav hos børn) Blodtype (lav ved type 0) Inhibitor Inhibitordannelse afhænger af en række forhold hos patienten: Arten af mutation Vævstype Aktivering af immunsystemet

20 Inhibitorproblematikken Van den Berg et al. Blood 2012; 119:

21 Inhibitorproblematikken Mannucci et al. Blood 2012; 119:

22 Godkendt til PUP

23 Fra skitse til behandlingsvejledning Det færdige baggrundsnotat afleveres til RADS s styregruppe (nu: Medicinrådet), som indhenter tilbud på de faktorpræparater, der er nævnt i baggrundsnotatet. Blandt ranglistede præparater rekommanderer man præparatet med højeste prioritet. Blandt sidestillede præparater rekommanderer man anvendelse af det billigste.

24 Apotekets udsalgspriser Faktor VIII koncentrat IE (DKK) Kogenate 6.468,75 Refacto AF 6.532,40 Helixate NexGen 7.511,25 Advate 7.966,85 NovoEight 8.979,05 Nuwiq 9.421,80 Kovaltry 9.702,30 Langtidsvirkende faktor VIII koncentrat IE (DKK) Elocta 9.597,95 Faktor IX koncentrat IE (DKK) BeneFix 6.997,70 Rixubis 7.199,60 Langtidsvirkende faktor IX koncentrat IE (DKK) Alprolix ,85 Idelvion ,20 Priser fra den

25 Behandlingsvejledningen

26 Behandlingsvejledningen

27 Problemer ved præparatskift Der er begrænset evidens for sikkerheden ved skift af faktorprodukt, hos især børn og yngre patienter, ældre patienter, patienter med få behandlingsdage og patienter med nuværende eller tidligere inhibitor. Skift af faktorprodukt hos hæmofili patienter i hjemmebehandling kan kun ske efter forudgående grundig information og oplæring, og det vil kræve mindst tre ekstra ambulante besøg med test infusion af det nye produkt og monitorering af inhibitor før og efter skift.

28 Problemer ved præparatskift Konklusion: Da sikkerheden ved skift er uafklaret anbefaler RADS, at patienter generelt kun skifter faktorprodukt, på lægefaglig indikation eller når produktet udgår fra markedet. Hos motiverede patienter hvor risikoen for udvikling af inhibitor vurderes som lav kan man overveje at tilbyde patienten at skifte til det rekommanderede faktorprodukt. Hvis Kogenate Bayer og Helixate NexGen, som planlagt, udgår af markedet, vil ca. 1/3 af alle hæmofili A patienter skulle skifte produkt det kommende år.

29 Markedsandel for de enkelte lægemidler 2015

30 Behandlingsvejledningen - om faktor VIII med forlænget halveringstid -

31 Behandlingsvejledningen

32 Langtidsvirkende rekombinante faktorkoncentrater Man kan forlænge halveringstiden for faktor VIII og IX ved kobling af faktormolekylet til Fcdomænet i humant immunglobulin G1, albumin eller polyethylenglykol (PEG). Alle indtil nu godkendte langtidsvirkende præparater er Fcfusionsproteiner.

33 Features of Fc fusion Effector molecule rfixfc fusion protein 1,2 Fc fusion Fc fusion has been applied in other biotherapeutics for more than a decade, including therapeutics used for chronic diseases, such as Enbrel (approved by the EMA in 2000 and the FDA in 1998) in rheumatoid arthritis 3-5 Consists of natural components and is thus fully metabolised 1-3 Produced in a human cell line, potentially minimising immunogenicity risks 1,6 Fc domain 1. Peters et al. Blood Adapted from McCue et al. EAHAD 2014 Poster PO Shapiro et al. Blood EMA. Enbrel Summary of Product Characteristics 5. FDA. Enbrel Prescribing Information 6. McCue et al. Haemophilia 2014

34 Langtidsvirkende rekombinante faktorkoncentrater Halveringstider for Fc-fusioneret faktor VIII og IX Faktor VIII Alm. rekombinant faktor VIII: timer Elocta: 19 timer Faktor IX Alm. rekombinant faktor IX: timer Alprolix: 82 timer Idelvion: 95 timer

35 PK Model based on measurements of PK in Elocta trials: Conventional rfviii (Advate) rfviiifc 3 x 30 IU/kg per week (Mo, We, Fr) Advate 3 x 30 IU/kg per week (Mo, We, Fr) The population PK modelling of rfviiifc was based on data from 180 patients (16 patients from the phase 1/2a study and 164 patients from the A-LONG study) while the modelling of rfviii (Advate) was based on data from 46 patients (16 patients from the phase 1/2a study and 30 patients from the A-LONG study Nestorov et al. Clinical Pharmacology in Drug Development 2015, 4(3) , Berntorp et al. Haemophilia, 2016; 1 8. PP-2303

36 PK Model based on measurements of PK in rfviiifc trials: Advate vs. same weekly factor consumption, 1 injection less Injections/week Weekly factor consumption Factor levels Elocta 2 x 45 IU/kg per week (Mo, Th) Advate 3 x 30 IU/kg per week (Mo, We, Fr) Berntorp et al. Haemophilia, 2016; 1 8 PP-2303

37 PK Model based on measurements of PK in rfviiifc trials: Advate vs. same weekly factor consumption, same number of injections Injections/week Weekly factor consumption Factor levels Elocta 3 x 30 IU/kg per week (Mo, We, Fr) Advate 3 x 30 IU/kg per week (Mo, We, Fr) 1. Adapted from Berntorp et al. Haemophilia 2016, 2016; 1 8 PP-2303

38 PK Model based on measurements of PK in rfviiifc trials: Advate vs. Elocta Factor VIII activity lower weekly factor consumption, 1 injection less Injections/week Weekly factor consumption Factor levels = Elocta 2 x 30 IU/kg per week (Mo, Th) Advate 3 x 30 IU/kg per week (Mo, We, Fr) rfviiifc: Recombinant factor VIII Fc fusion protein; rfviii: Recombinant factor VIII; dl: Decilitre. rfviii (Advate, rahf-pfm), Advate is a registered trademark of Baxter 1. Adapted from Berntorp et al. Haemophilia 2016, 2016; 1 8 PP-2303

39 Low ABR in adults/adolescents with Alprolix prophylaxis* 1 Start: 50 IU/kg/week Median weekly consumption: 45 IU/kg Median AsBR: 1.0 Median AjBR: 1.1 *The interval in Group 2 was adjusted during the study to maintain a trough level of 1 to 3 IU/dL above baseline, or higher if clinically necessary AsBR: Annualised spontaneous bleeding rate; AjBR: Annualised joint bleeding rate 1. Powell et al. NEJM

40 Low ABR in adults/adolescents with Alprolix prophylaxis* 1 Start: 100 IU/kg/10days Median dosing interval: 12.5 days (14.0 days, last 3 months) Median AsBR: 0.9 Median AjBR: 0.4 *The interval in Group 2 was adjusted during the study to maintain a trough level of 1 to 3 IU/dL above baseline, or higher if clinically necessary AsBR: Annualised spontaneous bleeding rate; AjBR: Annualised joint bleeding rate 1. Powell et al. NEJM

41 Safety results for Alprolix from clinical studies 1-5 Inhibitors* No subjects developed inhibitors across either study in PTPs or any age group Safety summary Alprolix was well-tolerated No reports of anaphylaxis or serious vascular thrombotic events Adverse events (AEs) were consistent with those expected in the general haemophilia population 1 serious AE in each of B-LONG and B-YOND ǂ considered related to rfixfc *Inhibitors are defined as anti-fix neutralising antibodies. A positive inhibitor test result was defined in the study as a neutralising antibody value 0.6 BU/mL (by Nijmegen-modified Bethesda assay) and confirmed on retesting within 2 4 weeks; In this subject, who had a history of painful haematuria, an obstructive clot developed in the urinary collecting system. The clot resolved with medical management, and the subject continued with the study treatment and completed the study; ǂ Renal colic in a subject with a history of previous clot colic 1. Powell et al. NEJM Kulkarni et al. NHF 2015 Poster CRCT07 3. Shapiro et al. NHF 2015 Poster CRCT12 4. Mahlangu et al. EAHAD 2016 Poster P044, 5. Bennett et al. NHF 2015 Poster CRCT01

42

43 I støbeskeen Overførsel af normal faktor-gen Vektor: Adenovirus eller lentivirus Problem: ringe effekt, ikke holdbar Hæmning af naturlige antikoagulante faktorer GalNAc-conjugeret RNAi, der nedsætter leverens produktion af antitrombin [blodproprisiko?] Anti-TFPI (Concizumab)

44 Conclusions: Concizumab showed a favorable safety profile after i.v. or s.c. administration and nonlinear pharmacokinetics was observed due to target-mediated clearance. A concentration-dependent procoagulant effect of concizumab was observed, supporting further study into the potential use of s.c. concizumab for hemophilia treatment.

45 I støbeskeen Faktor VIII mimetisk kofaktoraktivitet ACE910 - Et rekombinant humaniseret, bispecifikt IgG-antistof mod faktorerne IXa og X hbs23 Tilsvarende antistof Syntetisk molekyle med høj affinitet til FIXa og FX Mesenkymal stamcellebehandling Infusion af opformerede lever-deriverede normale stamceller

46 Tak for opmærksomheden Jørn Dalsgaard Nielsen Videncenter for Antikoagulant Behandling Bispebjerg & Frederiksberg Hospitaler