TOBAK OG MUNDHULEN. EU Working Group on Tobacco and Oral Health

Transkript

1 TOBAK OG MUNDHULEN EU Working Group on Tobacco and Oral Health

2 Dette dokument er udarbejdet af EU-Working Group on Tobacco and Oral Health ( ) som er støttet af EU-Kommissionen (Europa mod Kræft-programmet). Arbejdsgruppen består af: Remy Allard (Holland) A.P. Angelopoulos (Grækenland) Anja Ainamo (Finland) Antonio Azul (Portugal) Jose V. Bagan (Spanien) Crawford Bain (England) Annelise Bastholm (Danmark) Johann Beck-Mannagetta (Østrig) Joao Braga (Portugal) Hugo De Bruyn (Belgien) Pietro Oscar Carli (Italien) C. Curneen (Irland) Wolfgang Doneus (Østrig) Richard Flachaire (Frankrig) Newell Johnson (England) Aira Lahtinen (Finland) Jahn Legarth, coordinator (Danmark) Pedro Fernandez Leon (Spanien) Karl-Heintz Löchte (Tyskland) Bernard McCartan (Irland) Roger Monteil (Frankrig) Stavros Papanikolaou (Grækenland) Hans Preber (Sverige) Jesper Reibel, coordinator (Danmark) Peter Reichart (Tyskland) Andrea Sardella (Italien) Jos Schoenaers (Belgien) Isaäc van der Waal (Holland) Örjan Åkerberg (Sverige) Dokumentet er baseret på bidrag fra medlemmerne af arbejdsgruppen samt flg. eksperter: Tony Axéll (Norge) David B. Ferguson (England) Albert Hirsch (Frankrig) Palle Holmstrup (Danmark) Robert E. Mecklenburg (U.S.A.) Poul Ebbe Nielsen (Danmark)

3 Indhold Introduktion Oversigt Tobak og sundhed Sygdomme forårsaget af rygning Forventet levetid i relation til rygning Rygning og cancer Rygning og lungesygdomme Rygning og hjerte-/karsygdomme Effekt af rygeophør Passiv rygning Æstetik Lugte- og smagssans Sårheling Parodontal sygdom Parodontitis Gingivitis Akut nekrotiserende ulcerativ gingivitis (ANUG) Mikroflora Værtsfaktorer Parodontalbehandling Effekt af rygeophør Røgfri tobak Konklusion Dentale implantater Tobak og implantatoverlevelse Effekt af rygeophør Konklusion Mundslimhindesygdomme Oral cancer og præcancer Oral cancer Oral præcancer Konklusion Rygers gane Rygers melanosis Oral candidose Røgfri tobak Spyt Rygningens indflydelse på spytsekretionen Rygningens indflydelse på spytsammensætningen Intrinsiske ændringer Extrinsiske ændringer Mikroorganismer i spyt Caries Tandlægens rolle Referencer

4

5 Introduktion Tobaksrygning er årsag til et meget højt antal dødsfald og kroniske sygdomme i den vestlige verden og til et stigende antal sygdomme i u-landene. Hvert år dør ca. 3 millioner mennesker på grund af rygning, heraf 2 millioner i de industrialiserede lande. I EU dør ca. 1/2 million mennesker hvert år på grund af rygning. Blandt sundhedspersonalet er tandlæger den gruppe der hyp- pigst er i kontakt med befolkningen og derved har en enestående mulighed for at informere patienterne om rygningens skadelige indflydelse, og undersøgelser viser at tandlægers intervention er lige så effektiv som det øvrige sundhedspersonales intervention (1,2). Desværre har størstedelen af sundhedspersonalet fået meget lidt undervisning i de negative helbredsmæssige virkninger af tobak og hvordan man forholder sig til tobaksforbrugende patienter. Imidlertid bliver et stadigt stigende antal tandlægeskoler og tandlægeforeninger engageret i emnet. I dette dokument gives en videnskabeligt baseret redegørelse for tobakkens skadelige virkninger med specielt fokus på mundhulen. Oversigt De helbredsmæssige konsekvenser af rygning er alvorlige og kan føre til cancer, iskæmisk hjertesygdom, blodprop i hjernen og kroniske lungesygdomme. Risikoen for at udvikle disse sygdomme eller dø af dem reduceres generelt ved rygeophør. Æstetiske konsekvenser af rygning er misfarvninger af tænder og dentale restaureringer. Yderligere er øget rynket ansigtshud og halitosis (dårlig ånde) almindelige bivirkninger ved rygning. Smags- og lugtesansen påvirkes af rygning. Sårheling hæmmes af rygning som ligeledes er en risikofaktor for dannelse af arvæv efter operation. Blandt rygere er der flere og alvorligere tilfælde af parodontitis, og akut nekrotiserende ulcerativ gingivitis forekommer hyppigere hos rygere end hos ikkerygere. Desuden er gruppen af patienter med behandlingsresistent parodontitis overrepræsenteret af rygere. Rygeophør kan standse sygdomsprogressionen og forbedre resultatet af parodontal behandling. Tabsfrekvensen for implantater er betydeligt højere hos rygere end hos ikke-rygere. Undersøgelser viser at tabsfrekvensen for implantater reduceres betydeligt hvis patienterne ophører med at ryge før implantatindsættelsen. Oral cancer og præcancer ses meget hyppigere hos rygere end hos ikke-rygere. Der er en synergistisk effekt af rygning og alkoholindtagelse i forbindelse med udvikling af oral cancer og cancer i spiserøret. Rygeophør eliminerer den forøgede risiko for oral cancer inden for en periode af 5-10 år. Rygers gane og rygers melanose er ufarlige læsioner forårsaget af rygning. Rygning, enten alene eller kombineret med andre faktorer, synes endvidere at være en væsentlig prædisponerende faktor for oral candidose. Røgfri tobak forårsager rynkede forandringer i slimhinden på det sted hvor tobakken er placeret. Røgfri tobak, som det bruges i Skandinavien, indebærer ingen eller meget lille risiko for udvikling af oral cancer. Forskelle i vaner og mellem de forskellige slags røgfri tobak der bruges rundt omkring i verden er sandsynligvis væsentlige når man vurderer de påståede skadelige virkninger af røgfri tobak, og en generel redegørelse om dette emne er derfor problematisk. Spytsekretionen og spyttets sammensætning påvirkes af rygning. Den kliniske relevans heraf er imidlertid stort set ukendt. Caries ses hyppigere hos rygere, skønt der ikke er videnskabeligt bevis for en årsagsmæssig sammenhæng. Cariesforekomsten hos brugere af røgfri tobak er på samme niveau som hos ikke-rygere. 3

6 Tobak og almen sundhed Sygdomme forårsaget af rygning På baggrund af kohorte-undersøgelser og case-control-studier kan andelen af sygdomme der er forårsaget af tobaksrygning udregnes til: ca. 25% af alle cancer-sygdomme og -dødsfald ca. 90% af alle lungecancere 30% af alle tilfælde af iskæmiske hjertesygdomme og blodpropper i hjernen ca. 80% af myokardieinfarkter hos patienter under 50 år 70% af kroniske lungesygdomme (rygerlunge) Procentandelene viser dog geografisk variation. Forventet levetid i relation til rygning Den berømte britiske undersøgelse af lægers sundhedstilstand (3), hvor læger er blevet fulgt siden 1955, har vist at rygere forkorter deres levetid med gennemsnitligt 7,5 år uafhængigt af tobakstype og mængden af tobak der ryges dagligt. 59% af rygerne og 80% af ikke-rygerne blev 70 år; 12% af rygerne og 33% af ikke-rygerne blev 85 år. En meget stor del af rygere dør således før pensionsalderen. Rygning og cancer Som nævnt ovenfor er rygning årsag til ca. 25% af alle cancer-sygdomme og -dødsfald. Der er evidens for at tjæren i tobakken er årsag til udvikling af cancer. Jo lavere tjæreindhold jo lavere risiko. EU har reguleret tjæreindholdet som, fra 1998, ikke må overskride 12 mg pr. cigaret. Opgørelser viser at 90% af lungecancer hos mænd og ca. 70% hos kvinder ca. 60% af mundhule-, hals- og spiserørcancer ca. 60% af urinblærecancer hos mænd og ca. 25% hos kvinder ca. 25% af bugspytkirtelcancer er forårsaget af rygning. Den mest udbredte maligne tumor forårsaget af rygning er lungecancer. Det totale antal dødsfald i EU som følge af lungecancer er nu ca pr. år. Der er en meget lille forskel mellem incidens og mortalitet som kan forklares ved denne sygdoms meget dårlige langtids-prognose: 5- års overlevelsesraten er kun mellem 5 og 10%. Rygning og lungesygdomme Rygning giver en forøget risiko for at udvikle astma hos genetisk disponerede og forværrer astmaen hos personer der allerede har denne sygdom. Den væsentligste tobaksrelaterede kroniske lungesygdom er kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL, rygerlunge) der omfatter emfysem og kronisk bronkitis. Normalt svækkes lungefunktionen med alderen. Hos rygere er svækkelsen mere udtalt end hos ikkerygere, specielt hos en subpopulation på ca. 20% af rygerne. Det er endnu ikke muligt at udpege denne risikogruppe før svækkelsen opstår. Terminalstadiet for patienter med rygerlunge er øget åndedrætsbesvær og død. Den væsentligste behandling er rygeophør. Rygning og hjerte-/karsystemet Rygnings umiddelbare effekt på hjerte-/karsystemet er forøget hjertefrekvens, perifer karkonstriktion og frigivelse af katekolaminer fra binyrerne. Langtidsvirkningerne er meget komplekse. Rygere har normalt et lidt lavere blodtryk end ikke-rygere, om end meget rygning kan forårsage højt blodtryk. Risikoen for at udvikle myokardieinfarkt er dobbelt så stor hos rygere som hos ikke-rygere. I gennemsnit udvikler rygere myokardieinfarkt 10 år tidligere end ikke-rygere. Bortset fra røgfri tobak er det ikke afgørende hvilken tobakstype der bruges. Risikoen stiger med stigende forbrug af tobak (dagligt forbrug såvel som livstids-forbrug). Der er en større forskel mellem ikke-rygere og smårygere (dagligt forbrug op til 5g) end mellem smårygere og storrygere. Risikoen stiger med andre risikofaktorer for hjerte- karsygdomme (høje kolesteroltal, hypertension, overvægt). Hos rygere udvikles trombose i kranspulsårer med mindre grad af arteriosklerose end hos ikke-rygere. Dette, sammen med ovennævnte aldersforskel, forklarer hvorfor dødeligheden efter myokardie-infarkt er lavere hos rygere end hos ikke-rygere. Sværhedsgraden af arteriosklerose er højere hos rygere i andre dele af arteriesystemet som f.eks. halspulsåren, aorta og arterierne i underekstremiteterne % af alle tilfælde af claudicatio intermittens ( vindueskikker-sygdom ) og aorta-aneurysmer skyldes rygning. Effekt af rygeophør Risikoen for at udvikle myokardieinfarkt og hjertestop mindskes hurtigt efter rygeophør, og efter 5-10 år har ex-rygere samme risiko som dem, der aldrig har røget. Risikoen for cancer-udvikling mindskes meget langsommere, og næsten alle studier viser en forøget risiko for ex-rygere sammenlignet med dem der aldrig har røget. Patienter med myokardieinfarkt, som derefter holder op 4

7 med at ryge, halverer deres risiko for nyt infarkt og død sammenlignet med patienter der fortsætter med at ryge efter infarktet. Patienter med claudicatio intermittens halverer deres risiko for amputation og rekonstruktiv kirurgi. Patienter, som fortsætter med at ryge efter by-pass-operation og ballondilatation, får meget hyppigere recidiv af symptomerne. Passiv rygning Passiv rygning kan forårsage forværrede allergiske reaktioner mod specifikke allergener, reduceret lungefunktion og hyppigere astmatiske anfald hos astma-patienter, hvorimod det er tvivlsomt, om man kan tale om allergi over for tobaksrøg. Flere meta-analyser har vist, at passiv rygning kan forårsage lungecancer og iskæmisk hjertesygdom. Det skal understreges, at der er meget lavere risiko ved passiv rygning end ved aktiv rygning. Rygning under graviditet kan få alvorlige konsekvenser for fosteret og i de første leveår. Astmatisk bronkitis blandt små børn kan i stor udstrækning forklares ved moderens rygevaner under graviditeten og efter fødslen. Infektionssygdomme i de øvre luftveje er også meget mere almindeligt blandt børn, der er udsat for passiv rygning, end blandt børn, der ikke er udsat for passiv rygning. 5

8 Æstetik Det er velkendt, at rygning er årsag til misfarvning af tænder (4). Rygning er en væsentligere årsag til misfarvning end indtagelse af kaffe og te (5). Yderligere ses hos rygere typisk misfarvninger af dentale restaureringer og proteser (6,7). Brug af røgfri tobak er ligeledes årsag til misfarvning af tænder, men problemet er ikke så stort som misfarvning på grund af rygning (8). Hudens elasticitet synes at være dårligere hos rygere (9) hvilket formentlig er årsag til hudrynker, specielt i rygeres ansigter. Det skal her nævnes at rygning er en almindelig årsag til halitosis (dårlig ånde). Lugte- og smagssans Mange studier har vist at smagsog lugtesansen påvirkes af rygning. Lugtopfattelsen påvirkes af rygning (10-12) og rygere har lav følsomhed over for nasale irritamenter sammenlignet med ikkerygere (13). Man fandt at rygning havde en negativ dosis-relateret indflydelse på evnen til at indentificere lugtstoffer, og at ex-rygere gradvist fik forbedret deres lugtesans (14). Smagstærsklerne er højere hos rygere (12). Særligt evnen til at smage salt (NaCl) synes at blive påvirket (15,16); for at kunne identificere salt skal stor-rygere have saltkoncentrationer der er gange kraftigere end hvad der er nødvendigt for ikke-rygere (15). Det ser ud som om at kronisk brug af røgfri tobak ikke har væsentlig indflydelse på smagsfunktionen (17). Sårheling Flere odontologiske studier har vist at tobak influerer på sårheling. Preber (18) viste betydeligt mindre reduktion i pochedybden hos rygere end hos ikke-rygere efter tandrensning, og Miller (19) rapporterede om dårligere heling efter mukogingival kirurgi hos rygere. Den dårligere heling hos rygere er sandsynligvis associeret til forøgede plasmaniveauer af adrenalin og noradrenalin efter rygning hvilket fører til perifer karkonstriktion. En enkelt cigaret har vist sig at reducere den perifere blodgennemstrømning. Flere studier har også vist nedsat funktion af polymorfkernede leukocytter hos rygere sammenlignet med ikke-rygere (20). 6

9 Parodontal sygdom En stigende mængde videnskabelige data har vist en klar sammenhæng mellem rygning og forekomsten af parodontal sygdom, hvilket tyder på at rygning er en væsentlig risikofaktor for parodontal sygdom (21-23). Parodontitis Sammenhængen mellem tobaksrygning og parodontitis hos voksne er blevet undersøgt i de sidste 20 år i tværsnits- og case-controlstudier samt longitudinelle undersøgelser og interventionsstudier (23,24). Resultaterne af disse velkontrollerede undersøgelser på større befolkningsgrupper viser, at rygere har en øget forekomst og sværhedsgrad af parodontitis i form af øget marginalt knogletab, dybere pocher og flere tænder med furkaturinvolvering (Fig. 1). Fig årig kvindelig storryger med parodontitis. Der ses misfarvede rodoverflader og den gingivale inflammation er let udtalt på trods af udtalt plakakkumulation. I mange af undersøgelserne peger multivariat- analyser på rygning som en uafhængig risikofaktor for parodontal sygdom efter der er korrigeret for mundhygiejne, plakog tandstensforekomst og socioøkonomiske faktorer. Risikovurderinger indikerer at en rygers tobaks-relaterede relative risiko for at få sygdommen er 2,5-6.0 gange risikoen for en ikke-ryger (21,25-33). Undersøgelser der viser at omfanget af rygning er korreleret med stigende grad af parodontal sygdom er yderligere dokumentation for rygning som en risikofaktor for parodontale sygdomme. Yderligere er sygdomsgraden og -progressionen voldsommere hos rygere sammenlignet med ex-rygere (34,35). Gingivitis Mange tidligere undersøgelser af kronisk gingivitis har vist både mere gingival inflammation og mere plak og tandsten hos rygere. Nyere undersøgelser viser imidlertid at når rygere og ikke-rygere har samme plakniveau, har rygere mindre gingival inflammation og mindre gingival blødning sammenlignet med ikke-rygere, hvilket indikerer en hæmmet gingival inflammation hos rygere (36,37). Fundet af lavere blødningstilbøjelighed hos rygere er ikke overraskende, idet det er velkendt at nikotin medfører lokal konstriktion i de perifere kar. Akut nekrotiserende ulcerativ gingivitis (ANUG) Mange undersøgelser viser at rygere har en højere prævalens af ANUG end ikke-rygere (38). Nyere undersøgelser viser en lignende relation mellem rygning og ANUG-lignende læsioner hos HIV-smittede (39). Resultaterne fra disse studier indikerer en klar sammenhæng mellem rygning og ANUG. Mikroflora Mange epidemiologiske og kliniske undersøgelser viser at rygere har mere supragingival plak end ikke-rygere. Kliniske undersøgelser har imidlertid ikke vist forskelle i plakakkumulationsraten mellem rygere og ikke-rygere (36) hvilket tyder på at rygeres større plakmængde sandsynligvis skyl- des dårligere mundhygiejne. Nyere studier af patienter med parodontal sygdom har ikke vist forskelle i sammensætningen af subgingivale periopatogener blandt rygere og ikke-rygere (40,41), idet én undersøgelse dog har vist forskelle i forbindelse med tidligt startende parodontitis (Kamma et al. 1999). I en nyere befolkningsundersøgelse viste mikrobiologiske analyser at rygere havde betydeligt højere niveauer af B. forsythus end ikke-rygere (42). Værtsfaktorer Eftersom der ikke synes at være store forskelle i sammensætningen af den subgingivale mikroflora kan den større udbredelse af alvorlige sygdomme hos rygere måske forklares ved en ændret værtsrespons. Hos rygere er der fundet forstyrrelser i immunglobulin- og cytokinniveauer og forskydninger i lymfocytpopulationer, ligesom orale neutrofile granulocytters levedygtighed og deres evner til kemotaksi og fagocytose ændres (43,44). De eksakte mekanismer som gør at rygning påvirker det parodontale væv kendes ikke. Ud over eventuel indflydelse fra periopatogene bakterier og immunsuppression har den cytotoksiske effekt af nikotin på fibroblast-funktionen muligvis betydning (45). Parodontalbehandling Tobaksrygning er som tidligere nævnt en medvirkende faktor for hæmmet sårheling og postoperative komplikationer efter kirurgiske indgreb. Kliniske undersøgelser har vist at rygning har en negativ indflydelse på resultatet af de forskellige behandlinger for parodontale sygdomme. Undersøgelser af kirurgiske såvel som ikke- 7

10 kirurgiske behandlinger viser dårligere resultater hos rygere (46,47). Det er også rapporteret at succes-raten for parodontal regenerativ kirurgi er dårligere hos rygere (48). Yderligere er refraktære tilfælde af parodontitis, dvs. patienter som ikke responderer som forventet på behandling og udviser fortsat sygdomsprogression, meget overrepræsenteret blandt rygere (49). Effekt af rygeophør Der er ingen undersøgelser af virkningen af rygeophør på parodontal sygdom. Imidlertid viser flere undersøgelser lavere prævalens og grad af parodontal sygdom hos tidligere rygere sammenlignet med nuværende rygere, og der er også påvist en sammenhæng mellem sygdomsprævalens og antallet af cigaretter der ryges pr. dag og hvor mange år man har røget (32) (Fig. 2); resultater der synes at indikere at rygeophør har positiv effekt på parodontal sygdom. Desuden viser en nyere longitudinel undersøgelse at 44 personer der holdt op med at ryge i løbet af en 10-årig periode havde betydeligt mindre marginalt knogletab sammenlignet med 139 personer som røg regelmæssigt i perioden (50). Disse iagttagelser antyder at rygeophør kan nedsætte eller standse progressionen af parodontal sygdom. Røgfri tobak Virkningen af røgfri tobak på de parodontale væv er ikke undersøgt i detaljer. Hvide, rynkede slimhindeforandringer og lokal gingivaretraktion svarende til den røgfri tobaks placering er dog velkendte skader. Der er imidlertid ikke dokumentation for en forbindelse mellem brug af røgfri tobak og parodontal sygdom (8). Konklusion Tobaksrygning udgør en væsentlig risikofaktor for parodontal sygdom. Den tobaksrelaterede risiko for parodontal sygdom synes at være i størrelsesordenen 2,5 til 6,0. Tobaksrygning påvirker prævalensen og progressionen af parodontal sygdom. Tobaksrygning påvirker prævalensen af ANUG. Tobaksrygning undertrykker symptomer på gingival inflammation. Rygere responderer dårligere end ikke-rygere på parodontalbehandling. Røgfri tobak inducerer lokal gingival retraktion der hvor tobakken er placeret. Rygeophør kan standse sygdomsprogressionen og forbedre resultatet af parodontal behandling. Fig 2 Relationen mellem knogletab og den samlede rygeerfaring (fra Grossi et al. (32)). 8

11 Dentale implantater Der er et stigende antal undersøgelser der indikerer at rygning forringer implantatoverlevelsen på både kort og lang sigt og at rygeophør kan forbedre succesraten. Tobak og implantatoverlevelse I mere end 15 år er enossøse titaniumimplantater i stigende grad blevet anvendt til tanderstatning. Mens mange rapporterer om en generelt høj succesrate har flere beskrevet nogle få tilfælde hvor patienter mister et uforholdsmæssigt højt antal implantater (51,52). Dette førte til at Bain og Moy (53) foretog en vurdering af de forskellige faktorer som er årsag til mistede implantater i en gruppe på 540 patienter som havde fået indsat Brånemark-implantater. De fandt at rygning var langt den væsentligste årsag til en dårlig prognose for implantaterne. Tabsfrekvensen for implantater hos ikke-rygere var 4,8% mod 11,3% hos rygere (P<0,001). En separat vurdering af overkæben viste en tabsfrekvens for implantater hos rygere på 17,8% og højest for de korte implantater. I en senere undersøgelse sammenlignede De Bruyn & Collaert (54) tabsfrekvensen for implantater i overkæben hos rygere og ikke-rygere inden belastning og fandt en tabsfrekvens på henholdsvis 9% og 2%. Det er foreslået at rygning medfører såvel dårligere integration før belastning af implantatet som dårligere remodellering i forbindelse med adaptation efter belastning af implantatet (55). Haas et al. (56) har foreslået at rygning forårsager en skadelig påvirkning af i øvrigt vellykkede implantater i overkæben med betydeligt større blødningsindex, større gennemsnitlig peri-implantær pochedybde, alvorligere periimplantær inflammation og større røntgenologisk erkendt mesialt og distalt knogletab end det er tilfældet hos ikke-rygere. De forudsiger således et øget tab af integrerede implantater hos rygere. Dette understøttes af Lindquist et al. (57) i en 15-års prospektiv undersøgelse af implantatforankrede proteser i mandiblen, hvor de fandt at marginalt knogletab omkring implantaterne havde en stærkere korrelation med rygning end med dårlig mundhygiejne. Effekt af rygeophør Ved totalt rygestop fra en uge før til 8 uger efter implantatindsættelse viste Bain (58) at der var en betydelig reduktion i antallet af mistede implantater blandt dem der holdt op med at ryge sammenlignet med dem der fortsatte. Der var ingen markant forskel i antal mistede implantater mellem den gruppe som ophørte med rygning i den anførte periode og gruppen af ikke-rygere. Undersøgelsen bygger ikke på randomiserede patientgrupper. Jaffin & Berman (59) har vist at patienter med type 4 knogle ( low bone density ) havde meget højere tabsfrekvens af implantater end alle andre patienter, og senest har Bain og Moy (60) vist at type 4 knogle forekommer dobbelt så hyppigt hos rygere der ryger mere end 10 cigaretter pr. dag sammenlignet med ikkerygere og smårygere. Konklusion I flere af ovennævnte undersøgelser er der ikke korrigeret for såkaldte confoundere (f.eks. mundhygiejne), men rygere som overvejer implantatbehandling bør informeres om den dårligere prognose som følge af rygningen. I det mindste bør sådanne patienter opmuntres til at ophøre med rygning i perioden omkring implantatindsættelsen og endnu bedre til at holde helt op med at ryge. Det er den enkelte tandlæge der beslutter om implantater kan indsættes hos patienter hvor risikofaktorer, som f.eks. rygning, er til stede. Det er under alle omstændigheder væsentligt at der er givet informeret samtykke. 9

12 Mundslimhindesygdomme Mange forandringer i mundslimhinden, både uskyldige reversible læsioner som rygers gane og alvorlig sygdom som oral cancer, forbindes med brug af tobak. De uskyldige læsioner er en oplagt mulighed til at indlede en samtale med patienten om tobak. Oral cancer og præcancer Af alle cancere i organismen forekommer ca. 2% i mundhulen. De fleste af disse orale cancere er planocellulære karcinomer som udgår fra mundslimhindens epitel. Oral cancer ses hovedsageligt hos midaldrende og ældre og ses hyppigere blandt mænd end kvinder. Incidenstallene, der repræsenterer antallet af nye orale cancer-tilfælde pr. år pr individer, varierer fra verdensdel til verdensdel og endog mellem de europæiske lande (61) (Table 1). Både kønsfordeling og geografiske forskelle kan i stor udstrækning forklares ved forskelle i livsstil som f.eks tobaks- og alkoholforbrug og kost med lavt indhold af frisk frugt og grønsager (62). Oral cancer Tobaksrøg har en direkte karcinogen virkning på mundslimhindens epitelceller. Det er blevet påvist at der er en tydelig relation mellem tobaksforbrug og risiko for udvikling af oral cancer. Den positive korrelation stiger med stigende tobaksforbrug. Pibe- og cigarrygere har muligvis en lavere risiko for oral cancer end cigaretrygere (63), men forskellen er formentlig meget lille. Ophør med cigaretrygning eliminerer den forøgede risiko for udvikling af oral cancer inden for 5-10 år (64). Table 1. Incidence rates of oral cancer (ICD-O: C00, C02-C05*), age standardized, per year per 100,000 population in certain European countries in the period (Parkin et al. (61)). Country Women Men Austria (Tyrol) Belarus Denmark Finland France (Bas-Rhin) Germany (Eastern States) Germany (Saarland) Iceland Ireland (Southern) Italy (Torino) Netherlands (Eindhoven) Norway Poland (Warsaw City) Portugal** Slovakia Spain (Granada) Sweden Switzerland (Geneva) UK, England and Wales * Topography code of the WHO International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O), 2. ed. (Perry et al.), WHO Geneva, ** Figures from Parkin et al Fig. 3 Planocellulært karcinom i mundbunden hos en storryger. Fig. 4 Den relative risiko for udvikling af oral cancer hos mænd (p<0,05) i relation til dagligt alkoholindtag og dagligt cigaretforbrug. Gengivet med tilladelse fra McCoy & Wynder (65). Rygere som ikke drikker alkohol har 2-4 gange så stor risiko for at udvikle oral cancer som personer der hverken ryger eller drikker alkohol. Risikoen for oral cancer blandt rygere der har et stort forbrug af alkohol er 6-15 gange større end for ikke-rygere som heller ikke drikker alkohol (Fig. 3 og 4) (63-66). Alkohol øger mundslimhindens permeabilitet 10

13 og forstærker formentlig derved tobaksprodukters karcinogene effekt (67-69). Tandforhold og mundhygiejnens indflydelse på forekomsten af oral cancer har vist sig at være beskeden, hvis overhovedet nogen, især i sammenligning med cigaretrygning og alkoholforbrug (70). I en gruppe på 690 patienter blev det vist at oral cancer i det retromolare område og i mundbunden i overvejende grad havde sammenhæng med brugen af tobak i modsætning til cancere andre steder i mundhulen som f.eks. tungen og kinden (71). Blandt 359 mandlige patienter var der en tydeligere forbindelse mellem tobaksrygning og cancere i den bløde gane end med cancere anteriort i munden. Patienter med cancer i mundbunden og på tungen fandtes med større sandsynlighed at være alkoholforbrugere end patienter med cancer i andre lokalisationer (72). Oral præcancer Af de potentielt maligne læsioner i mundslimhinden er leukoplaki den mest almindelige (Fig. 5). Fig. 5 Leukoplaki i kommissuren hos en storryger. Den rapporterede forekomst varierer fra 0,2% til 4,9% (73-74). Incidenstallene, som de foreligger fra studier i Indien, varierer fra 0,2 til 2,4 pr personer pr. år (73). De fleste tilfælde af leukoplakier forekommer efter 50-årsalderen. Kønsfordelingen varierer i forskellige dele af verden. Leukoplakier ses 6 gange hyppigere hos rygere end hos ikke-rygere (75). Forekomsten af oral leukoplaki er stigende med stigende tobaksforbrug. Ophør eller reduktion af tobaksforbruget kan resultere i at leukoplakier mindskes eller forsvinder (76,77). Imidlertid er det rapporteret at leukoplakier lejlighedsvis forsvinder hos patienter som fortsætter med at ryge (78). Fig. 6 Malign udvikling fortil i en leukoplaki på tungen hos en ryger. Hyppigheden af malign udvikling af leukoplakier varierer i forskellige undersøgelser fra næsten 0% til mere end 20% (Fig. 6). Forskellene skyldes delvist forskelle i observationstid og i sammensætningen af de undersøgte populationer. Paradoksalt nok har ikke-rygere med oral leukoplaki større risiko for malign udvikling (79). Konklusion Der er overbevisende evidens for at tobak kan forårsage udvikling af oral cancer og præcancer. Tandlægen skal derfor være opmærksom på dette og ikke mindst den synergistiske effekt af tobak og alkohol. Rygers gane Storrygere, især piberygere, udvikler hyppigt hvide forandringer i den hårde gane, ofte kombineret med mange små røde pletter der nogle steder er lokaliseret centralt i små eleverede knuder. Prævalensen er 1-2% i Skandinavien (80,81). Rygers gane giver ingen symptomer og forsvinder kort efter rygeophør (Fig. 7 og 8). Tilstanden er ikke præmalign. Det bør nævnes at ganeforandringer i for- Fig. 7 Rygers gane hos en piberyger. Fig. 8 Samme patient to måneder efter rygeophør. bindelse med omvendt rygning, som er udbredt i Asien, er en præmalign læsion (82). Rygers melanose Melaninpigmentering af mundslimhinden er normalt til stede hos farvede. Hos nordeuropæiske hvide er tilstanden meget mindre udbredt (ca. 10%) og vil normalt være let udtalt. Storrygere har en prævalens af melaninpigmentering på ca. 30% (83), hvilket er årsag til betegnelsen rygers melanose (84) som er mest udbredt på den fast bundne gingiva (Fig 9). Fig. 9 Rygers melanose på gingiva hos patient der ryger 25 cigaretter dagligt. Der er ingen symptomer, forandringen er ikke præmalign, og pigmenteringen er formentlig reversibel idet der dog kan gå et år eller mere efter rygeophør før pigmenteringen forsvinder (83,85). 11

14 Oral candidose Der er mange prædisponerende faktorer for oral candidose, og det er omdiskuteret hvorvidt tobaksrygning er en af dem. I de senere år har flere undersøgelser vist at rygning alene eller i kombination med andre faktorer synes at være en væsentlig prædisponerende faktor for oral candidose, skønt den eksakte årsag hertil ikke er erkendt. I en undersøgelse af 32 konsekutive patienter med oral multifokal candidose var alle rygere (86). Det samme fandtes i en undersøgelse af 53 konsekutive patienter med Candida-inficerede leukoplakier (87), og i en undersøgelse af 39 patienter med glossitis rhombica mediana var 85% af patienterne rygere sammenlignet med 41% af et tilsvarende antal raske alders- og kønsmatchede kontrolpatienter (88). En undersøgelse af forekomsten af Candida-stammer i mundhulen hos raske betandede voksne og hos patienter med oral leukoplaki og erytematøs oral candidose viste også at rygning kan være en prædisponerende faktor for Candida-infektion (89). Patienter der fortsatte med at ryge efter endt antimykotisk behandling fik alle recidiv af Candida-infektionen (86) og i HIV-inficerede patienter responderede ikke-rygere bedre end rygere på systemisk antimykotisk behandling (90). Desuden er det en klinisk erfaring at nogle Candida-infektioner forsvinder efter rygeophør og uden anden form for behandling. Selvom der er behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge en årsagsmæssig sammenhæng mellem rygning og oral candidose bør rygere informeres om den mulige sammenhæng og konsekvenserne for behandlingen af deres Candida-infektion. Røgfri tobak Det er velkendt at brug af røgfri tobak kan inducere rynkede forandringer i mundslimhinden svarende til det sted hvor tobakken placeres (91-94). Forandringerne er sædvanligvis let udtalte med en farve der svarer til den omgivende mundslimhinde eller svagt hvidgul til brun. Forandringerne synes at være reversible (95). Gingivale retraktioner kan ses svarende til placeringen af tobakken (96). Relationen mellem brug af røgfri tobak og cancer-udvikling er meget omdiskuteret. Brug af røgfri tobak som det praktiseres i Skandinavien medfører ingen eller meget lille risiko for udvikling af oral cancer (92). Denne iagttagelse synes at afvige fra undersøgelser i f.eks. den sydøstlige del af USA, hvor udvikling af oral cancer kan tilskrives brug af røgfri tobak (97). Forskelle i vaner og produkter forskellige steder i verden er sandsynligvis væsentlige faktorer når de påståede skadelige virkninger af røgfri tobak skal evalueres, og det er derfor vanskeligt at redegøre generelt om dette emne. 12

15 Spyt Ryningens indflydelse på spytsekretionen Undersøgelser viser at rygning på kort sigt forøger både sekretionen fra parotis (98,99) og helspytsekretionen (100). Data vedrørende langtidsvirkningerne på spytsekretionen viser ingen forskel mellem rygere og ikke-rygere ( ). Anvendelse af røgfri tobak forøger helspytsekretionen til mindst det dobbelte (107), men nikotintyggegummi er ikke mere effektivt til stimulering af spytsekretionen end tyggegummi uden nikotin (108). Rygningens indflydelse på spytsammensætningen Intrinsiske ændringer Spyttets ph-værdi stiger under rygningen (109,110) sandsynligvis som et resultat af den forøgede spytsekretion. Langtidsvirkningen er imidlertid en lavere ph-værdi i stimuleret helspyt (102), men resultaterne er ikke entydige (111). I en undersøgelse fandt man at bufferkapaciteten var lavere hos rygere (101,112), hvilket imidlertid ikke blev bekræftet i en anden undersøgelse (105). Flere undersøgelser viser at koncentrationen af IgA og J-kæde er højere hos personer der bruger røgfri tobak og hos passive rygere ( ), mens lysozym- og lactoferrin-koncentrationerne er lavere (115). Undersøgelser har også vist at bindingen af sekretorisk komponent til IgA/J-kædekomplexet er reduceret hos brugere af røgfri tobak (114). Extrinsiske ændringer Koncentrationen af thiocyanat (et stof der er til stede i tobaksrøg og i normalt spyt) er forøget i rygeres spyt (116,117), og dette forhold bliver stadig brugt som en markør for rygeaktivitet (118). Både nikotin og dets metabolit, cotinin, kan detekteres i rygeres spyt og kan give et skøn over tobaksforbruget (119). Tobaks-specifikke nitrosaminer, en gruppe af potentielt karcinogene stoffer, er identificeret i spyt fra tobaksbrugere (120,121). Mikroorganismer i spyt Antallet af Lactobaciller er højere hos rygere (101,102,122), og det samme er vist for cariogene streptokokker (101,122). Disse fund er sandsynligvis relateret til ændringerne i ph og i de antibakterielle faktorer samt til specifikke stoffer fra tobakken som er til stede i rygeres spyt. Caries Skønt rygning er en faktor som ofte indgår i analyser af cariesforekomst, er der utilstrækkelig evidens for en ætiologisk relation. Ovennævnte evidens vedrørende relationen mellem tobaksforbrug og spytsammensætningen taget i betragtning, er dette ikke overraskende. Hvis thiocyanat-koncentrationerne er højere kunne man forvente lavere cariesforekomst. Lavere ph i spyttet, den lavere buffer-styrke og ændringen af mikrofloraen taler derimod for øget cariesforekomst. Der er tre nyere studier som viser en relation mellem tobaksrygning og caries: en undersøgelse der inddrager forskellige aldersgrupper og konkluderer at rygning er en betydelig risikoindikator for tandtab og caries (123), en der inddrager ældre mennesker som finder at tobaksrygning er en betydelig risikofaktor for tandtab og krone- og rodcaries (124), og en der inddrager teenagers som viser at alle caries-epidemiologiske data var højere blandt tobaksbrugere (125). I sidstnævnte artikel understreges imidlertid faren ved at antage at korrelationer nødvendigvis antyder en årsagsmæssig sammenhæng. Der er utilstrækkelig evidens for en sammenhæng mellem brug af røgfri tobak og caries ( ). 13

16 Tandlægens rolle Som det fremgår af ovenstående er det videnskabeligt bevist at tobak giver skader i munden. Imidlertid viser undersøgelser at kun få tandlæger rutinemæssigt beskæftiger sig med tobakkens skadevirkninger ( ) skønt tandlæger, såfremt de har erhvervet tilstrækkelig viden herom, generelt er positive over for at diskutere rygningens skadelige virkninger med deres patienter (129,132,133). I den forbindelse kan det nævnes at undersøgelser har vist et behov for forbedring af præ- og post-graduate kurser om tobakkens skadelige virkninger i munden ( ). I USA er der udarbejdet forskelligt undervisningsmateriale og uddannelsesprogrammer til tandlæger og patienter (Mecklenburg et al. 1990, 1992, Christen et al. 1991). I Europa har initiativerne hidtil været rettet mod sundhedspersonalet som helhed (Hirsch et al. 1994). Denne redegørelse udgør baggrunden for at tandlæger bør beskæftige sig med patienternes rygevaner. En anden publikation vil redegøre for de muligheder tandlæger har for at rådgive patienter som ryger. 14

17 Referencer 1. MacGregor IDM. Efficacy of dental health advice as an aid to reducing cigarette smoking. Br Dent J 1996; 180: Clinical Practice Guideline No. 18: Smoking Cessation. U.S. Department of Health and Human Services, AHCPR Publication , Doll R, Peto R, Wheatley K, Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years observation on male British doctors. Br Med J 1994; 309: Eriksen HM, Nordbø H. Extrinsic discoloration of teeth. J Clin Periodontol 1978; 5: Ness L, Rosekrans DL, Welford JF. An epidemiologic study of factors affecting extrinsic staining of teeth in an English population. Community Dent Oral Epidemiol 1977; 5: Asmussen E, Hansen EK. Surface discoloration of restorative resins in relation to surface softening and oral hygiene. Scand J Dent Res 1986; 94: Murray ID, McCabe JF, Storer R. The relationship between the abrasivity and cleaning power of the dentifrice-type denture cleaners. Br Dent J 1986; 161: Robertson PB, Walsh M, Greene J et al. Periodontal effects associated with the use of smokeless tobacco. J Periodontol 1990; 61: Frances C, Boisnic S, Hartmann DJ et al. Changes in the elastic tissue of non-sun-exposed skin of cigarette smokers. Br J Dermatol 1991; 125: Hubert HB, Fabsitz RR, Feinleib M, Brown KS. Olfactory sensitivity in humans: genetic versus environmental control. Science 1980; 208: Fortier I, Ferraris J, Mergler D. Measurement precision of an olfactory perpection threshold test for use in field studies. Am J Indust Med 1991; 20: Pasquali B. Menstrual phase, history of smoking, and taste discrimation in young women. Percept Motor Skills 1997; 84: Cometto-Muniz JE, Cain WS. Perception of nasal pungency in smokers and nonsmokers. Physiol Behavior 1982; 29: Frye RE, Schwartz BS, Doty RL. Dose-related effects of cigarette smoking on olfactory function. JAMA 1990; 263: Jackson JA. Heavy smoking and sodium chloride hypogeusia. J Dent Res 1967; 46: Nielsson B. Taste acuity of the human palate. III. Studies with taste solutions on subjects in different age groups. Acta Odontol Scand 1979; 37: Mela DJ. Gustatory function and dietary habits in users and nonusers of smokeless tobacco. Am J Clin Nutr 1989; 49: Preber H. Smoking and periodontal disease. Stockholm, Karolinska Institute Miller PD. Regerative and reconstructive periodontal surgery. Dent Clin North Amer 1988; 32: Kenney EB, Kraal JH, Saxe SR, Jones J. The effects of cigarette smoke on human polymorphonuclear leukocytes. J Periodontol Res 1977; 12: Bergström J, Preber H. Tobacco use as a risk factor. J Periodontol 1994; 65: Position Paper. The research, science and therapy commitee of the American Academy of Periodontology. Tobacco use and the periodontal patient. J Periodontol 1996; 67: Salvi GE, Lawrence HP, Offenbacher S, Beck JD. Influence of risk factors on the pathogenesis of periodontitis. Periodontol ; 14: Tonetti MS. Cigarette smoking and periodontal diseases: Etiology and management of disease. Ann Periodontol 1998; 3: Preber H, Bergström J. Cigarette smoking in patients referred for periodontal treatment. Scand J Dent Res 1986; 94: Bergström J. Cigarette smoking as a risk factor in chronic periodontal disease. Community Dent Oral Epidemiol 1989; 17: Ismail AI, Morrison EC, Burt BA, Caffesse RG, Kavanagh MT. Natural history of periodontal disease in adults: Findings from the Tecumseh periodontal disease study, J Dent Res 1990; 69: Horning GM, Hatch CL, Cohen ME. Risk indicators for periodontitis in a military treatment population. J Periodontol 1992; 63:

18 29. Locker D, Leake JL. Periodontal attachment loss in independently living older adults in Ontario, Canada. J Public Health Dent 1993; 53: Linden GJ, Mullally BH. Cigarette smoking and periodontal destruction in young adults. J Periodontol 1994; 65: Grossi SG, Zambon JJ, Ho AW, Genco RJ. Assessment for risk of periodontal disease. 1: Risk indicators for attachment loss. J Periodontol 1994; 65: Grossi SG, Genco RJ, Machtei EE. Assessment of risk for periodontal disease. II. Risk indicators for alveolar bone loss. J Periodontol 1995; 66: Mullally BH, Linden GJ. Molar furcation involvement associated with cigarette smoking in periodontal referrals. J Clin Periodontol 1996; 23: Haber J, Wattles J, Crowby M et al. Evidence for cigarette smoking as a major risk factor for periodontitis. J Periodontol 1993; 64: Machtei EE, Hausmann E, Dunford R, Grossi S, Ho A, Davis G et al. Longitutinal study of predictive factors for periodontal disease and tooth loss. J Clin Periodontol 1999; 26: Bergström J, Preber H. The influence of cigarette smoking on the development of experimental gingivitis. J periodont Res 1986; 21: Danielsen B, Manji F, Nagelkerke N, Fejerskov O, Baelum V. Effect of cigarette smoking on the transition dynamics in experimental gingivitis. J Clin Periodontol 1990; 17: Kardachi BJR, Clarce NG. Aetiology of acute necrotizing gingivitis: a hypothetical explanation. J Periodontol 1974; 45: Swango PA, Kleinman DV, Konzelman JL. HIV and periodontal health: A study of military personnel with HIV. JADA 1991; 122: Preber H, Bergström J, Linder LE. Occurrence of periopathogens in smoker and non-smoker patients. J Clin Periodontol 1992; 19: Renvert S, Dahlen G, Wikström M. The clinical and microbiological effects of non-surgical periodontal therapy in smokers and nonsmokers. J Clin Periodontol 1998; 25: Zambon JJ, Grossi SG, Machtei EE et al. Cigarette smoking increases the risk for subgingival infection with periodontal pathogens. J Periodontol 1996; 67: Johnson JD, Houchens DP, Kluwe WM, Craig DK, Fisher GU. Effects of mainstream and environmental tobacco smoke on the immune system in animals and humans. A review. Crit Rev Toxicol 1990; 20: Broström L, Linder LE, Bergström J. Influence of smoking on the outcome of periodontal surgery. A 5-year follow-up. J Clin Periodontol 1998; 25: Tipton DA, Dabbous MK. Effects of nicotine on proliferation and extracellular matrix production of human gingival fibroblasts in vitro. J Periodontol 1995; 66: Preber H, Bergström J. Effect of tobacco smoking on periodontal healing following surgical therapy. J Clin Periodontol 1990; 17: Kaldahl WB, Johnson GK, Patil KD, Kalkwarf K. Levels of cigarette consumption and response to periodontal therapy. J Periodontol 1996; 67: Trombelli L, Scabbia A. Healing response of gingival recession defects following guided tissue regeneration in smokers and non-smokers. J Clin Periodontol 1997; 24: MacFarlane G, Herzberg M, Wolf L, Hardie N. Refractory periodontitis associated with abnormal polymorphonuclear phagocytosis and cigarette smoking. J Periodontol 1992; 63: Bolin A, Eklund G, Frithiof L, Lavstedt S. The effect of changed smoking habits on marginal alveolar bone loss. Swed Dent J 1993; 17: Engquist B, Bergendal T, Kallus T et al. A retrospective multicenter evaluation of osseointegrated implants supporting overdentures. Int J Oral Maxillofac Implants 1988; 3: Kirsch A, Ackerman KI. The IMZ osseointegrated implant system. Dent Clin North Amer 1989; 33: Bain CA, Moy PK. The association between the failure of dental implants and cigarette smoking. Int J Oral Maxillofac Implants 1993; 8: De Bruyn H, Collaert B. The effects of smoking on early implant failure. Clin Oral Impl Res 1994; 5: Jones JD, Lupori J, Van Sickels JE, Gardner W. A 5-year comparison of hydroxyapatite-coated titanium plasma-sprayed and titanium plasma-sprayed cylinder dental implants. Oral Surgery Oral Medicine Oral Pathology 1999; 87:

19 56. Haas R, Haimbock W, Mailath G, Watzek G. The relationship of smoking on peri-implant tissue: a retrospective study. J Prosth Dent 1996; 76: Lindquist LW, Carlsson GE, Jemt T. A prospective 15-year follow-up study of mandibular fixed prostheses supported by osseointegrated implants. Clin Oral Implant Res 1996; 7: Bain CA. Smoking and implant failure Benefits of a smoking cessation protocol. Int J Oral Maxillofac Implants 1996; 11: Jaffin RA, Berman CI. The excessive loss of Branemark fixtures in type IV bone. J Periodontol 1991; 62: Bain CA, Moy PK. The influence of smoking on bone quelity and implant failure. Int J Oral Maxillofac Implants (abstract) 1994; 9: Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Raymond L, Young J.. Cancer Incidence in Five Continents. Volume VII. International Agency for Research on Cancer: Lyon. IARC Scientific Publication No. 143, LaVecchia C, Tavani A, Francheschi S et al. Epidemiology and prevention of oral cancer. Oral Oncol, Eur J Cancer 1997; 33B: Wynder EL, Mushinski MH, Spivah JC. Tobacco and alcohol consumption in relation to the development of multiple primary cancers. Cancer 1977; 40: Blot WJ, McLaughlin JK, Winn DM et al. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer. Cancer Res 1988; 48: McCoy GD, Wynder EL. Etiological and preventive implications in alcohol carcinogenesis. Cancer Res 1979; 39: Kato I, Nomura AMY. Alcohol in the aetiology of upper aerodigestive tract cancer. Oral Oncol, Eur J Cancer 1994; 30B: Squier CA, Cox P, Hall BK. Enhanced penetration of nitrosonornicotine across oral mucosa in the presence of ethanol. J Oral Pathol 1986; 15: Lesch CA, Squier CA, Cruchley A et al. The permeability of human oral mucosa and skin to water. J Dent Res 1989; 68: Hsu TC, Furlong C, Spitz MR. Ethyl alcohol as a cocarcinogen with special reference to the aerodigestive tract: a cytogenic study. Anticancer Res 1991; 11: Marshall JR, Graham S, Haughey BP et al. Smoking, alcohol, dentition and diet in the epidemiology of oral cancer. Oral Oncol, Eur J Cancer 1992; 28B: Jovanovic A, Schulten EAJM, Kostense PJ et al. Tobacco and alcohol related to the anatomical site of oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med 1993; 22: Boffetta P, Mashberg A, Winkelmann R et al. Carcinogenic effect of tobacco smoking and alcohol drinking on anatomic sites of the oral cavity and oropharynx. Int J Cancer 1992; 52: Gupta PC, Mehta FS, Daftery DK et al. Incidence rates of oral cancer and natural history of oral precancerous lesions in a 10-year follow-up study of Indian villagers. Community Dent Oral Epidemiol 1980; 8: Axéll T. A prevalence study of oral mucosal lesions in an adult Swedish population. Odontol Revy 1976; 27: suppl Baric JM, Alman JE, Feldman RS et al. Influence of cigarette, pibe, and cigar smoking, removable partial dentures, and age on oral leukoplakia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1982; 54: Roed-Petersen B. Effect on oral leukoplakia of reducing or increasing tobacco smoking. Acta Dermatovenerol (Stockholm) 1981; 62: Gupta PC, Murti PR, Bhonsle RB et al. Effect of cessation of tobacco use on the incidence of oral mucosal lesions in a 10-yr follow-up study of 12,212 users. Oral Diseases 1995; 1: Silverman S, Rozen RD. Observations on the clinical characteristics and natural history of oral leukoplakia. JADA 1968; 76: Silverman S. Oral Cancer. 3 rd edition. American Cancer Society, Atlanta Axéll T. Occurrence of leukoplakia and some other oral white lesions among 20,333 adult Swedish people. Community Dent Oral Epidemiol 1987; 15: Saietz L. Prevalence of leukokeratosis nicotina palati among 3,819 Danes. Community Dent Oral Epidemiol 1975; 3: Mehta FS, Jainawalla PN, Daftary DK et al. Reverse smoking in Andra Pradesh, India: variability og clinical and histologic appearance of palatal changes. Int J Oral Surg 1977; 6:

20 83. Axéll T, Hedin CA. Epidemiologic study of excessive oral melanin pigmentation with special reference to the influence of tobacco habits. Scand J Dent Res 1982; 90: Hedin CA. Smoker s melanosis. Occurrence and localization in the attached gingiva. Arch Dermatol 1977; 113: Hedin CA, Pindborg JJ, Axéll T. Disappearance of smkoer s melanosis after reducing smoking. J Oral Pathol Med 1993; 22: Holmstrup P, Bessermann M. Clinical, therapeutic, and pathogenic aspects of chronic multifocal candidiasis. Oral Surg Oral Pathol Oral Med 1983; 56: Arendorf TM, Walker DM, Kingdom RJ, Roll JRS, Newcombe RG. Tobacco smoking and denture wearing in oral candidal leukoplakia. Br Dent J 1983; 155: Arendorf TM, Walker DM. Tobacco smoking and denture wearing as local aetiological factors in median rhomboid glossitis. Int J Oral Surg 1984; 13: Rindum JL, Stenderup A, Holmstrup P. Identification of Candida albicans types related to healthy and pathological oral mucosa. J Oral Pathol Med 1994; 23: Silverman S, Gallo JW, McKnight ML et al. Clinical characteristics and management responses in 85 HIV-infected patients with oral candidiasis. Oral Surg Oral Pathol Oral Med 1996; 82: Andersson G. Snuff-induced changes associated with the use of loose and portion-bagpacked Swedish moist snuff. A clinical, histological and follow-up study. Thesis. Swed Dent J 1991; 15: (Suppl 75) S1-S Axéll T. Oral mucosal changes related to smokeless tobacco usage: research findings in Scandinavia. Oral Oncol, Eur J Cancer 1993; 29B: Axéll T, Mörnstad H, Sundström B. The relation of the clinical picture to the histopathology of snuff dipper s lesion in a Swedish population. J Oral Pathol 1976; 5: Greer RO, Poulson TC. Oral tissue alterations associated with the use of smokeless tobacco by teen-agers. Oral Surg Oral Pathol Oral Med 1983; 56: Larsson Å, Axéll T, Andersson G. Reversibility of snuff dippers lesion in Swedish moist snuff users: a clinical and histologic follow-up study. J Oral Pathol Med 1991; 20: Andersson G, Axéll T. Clinical appearance of lesions associated with the use of loose can packed and portion-bag packed Swedish moist snuff a comparative study. J Oral Pathol Med 1989; 18: Winn DM, Blot WJ, Shy CM et al. Snuff dipping and oral cancer in the southern United States. N Engl J Med 1981; 304: Barylko-Pikielna N, Pangborn RM, Shannon IL. Effect of cigarette smoking on parotid secretion. Arch Environ Health 1968; 17: Pangborn RM, Sharon IM. Visual deprivation and parotid response to cigarette smoking. Physiol Behavior 1971; 6: Winsor AL. The effect of cigarette smoking on secretion. J Gen Psychol 1932; 6: Heintze U. Secretion rate, buffer effect and number of lactobaccili and streptococcus mutans of whole saliva of cigarette smokers and non-smokers. Scand J Dent Res 1984; 92: Parvinen T. Stimulated salivary flow rate, ph and lactobacillus and yeast concentrations in nonsmokers and smokers. Scand J Dent Res 1984; 92: Baum BJ. Evaluation of stimulated parotid saliva flow rate in different age groups. J Dent Res 1981; 60: Chandler DC, Silverman MS, Lundblad RL et al. Human parotid IgA and periodontal disease. Arch Oral Biol 1974; 9: Olsen BL, McDonald JL, Gleason MJ et al. Comparison of various salivary parameters in smokers before and after the use of a nicotine-containing chewing gum. J Dent Res 1985; 64: Lopez Jornet P, Bermejo Fenoll A. Sialometric sur 159 sujets sains facteurs physiologiques qui influencent la sécretion salivaire non stimulé. Rev Stomatol Chir Maxillofac 1995; 96: Magnusson T. Is snuff a potential risk factor in occlusal wear? Swed Dent J 1991; 15: Duner-Engstrom M, Larsson O, Lundberg J et al. Effect of nicotine chewing gum on salivary secretion. Swed Dent J 1986; 10: