ER AMMEDE BØRN MERE INTELLIGENTE END BØRN DER ERNÆRES MED MODERMÆLKSERSTATNING?

Transkript

1 ER AMMEDE BØRN MERE INTELLIGENTE END BØRN DER ERNÆRES MED MODERMÆLKSERSTATNING?

2 FORSKNINGSTRÆNINGSOPGAVE, ALMEN MEDICIN Læge Jesper Gellert Læge Jonas Baandrup Vejleder: Professor Mogens Vestergaard Juni 2012 Århus Universitet Vi fik at vide, at Lukas fik forkert ernæring, så nu får han bare kylletter ligesom os. Der er jo ingen der har sagt, at det vi spiser er forkert! -Christina fra Amager (De unge mødre, kanal 4) 2

3 INHOLDSFORTEGNELSE INHOLDSFORTEGNELSE... 3 INTRODUKTION... 4 METODE... 6 RESULTATER... 8 DISKUSSION HVAD HAR ANDRE STUDIER VIST? AKTUEL LITTERATURGENNEMGANG VERSUS ANDERSON ET AL AKTUEL LITTERATURGENNEMGANG VERSUS METAANALYSE SUBSTUDIET HOS DER ET AL DISKUSSION AF VORES EGEN METODE PUBLIKATIONSBIAS SELEKTIONSBIAS INFORMATIONSBIAS CONFOUNDING PERSPEKTIVERING REFERENCER

4 INTRODUKTION I Danmark og andre steder, hvor hygiejnen er i orden, er modermælkserstatning et godt og sikkert alternativ, hvis barnet af en eller anden grund skal have andet end modermælk. I udviklingslande er ernæring med modermælkserstatning forbundet med høj risiko for infektioner og underernæring. Modermælken er her en forudsætning for børnenes overlevelse. Internationalt samarbejde mellem Verdenssundhedsorganisationen (WHO), UNICEF, medicinske eksperter, regeringsrepræsentanter, producenter of spædbørnskost og forbrugergrupper førte i maj 1981 til vedtagelsen af en resolution om et frivillig WHO kodeks om markedsføring af modermælkserstatninger. Dette skyldes at man har et ønske om at beskytte amningen og tillader derfor ikke producenterne af modermælkserstatning, at reklamere for modermælkserstatning. I Danmark er dette kodeks omskrevet til Bekendtgørelse om modermælkserstatninger og tilskudsblandinger til spædbørn og småbørn udgået fra Fødevarestyrelsen med virkning fra 1. januar I Danmark er det primært Sundhedsplejersken, der står for rådgivningen omkring ernæringen til spædbørn. Den praktiserende læge ser barnet til de almindelige børneundersøgelser ved fem uger, fem måneder, et år, to år, tre år, fire år og fem år. Nogle mødre vil imidlertid opsøge den praktiserende læge i forbindelse med ammeproblemer, trivselsproblemer hos barnet samt generelle overvejelser og tvivlsspørgsmål omkring korrekt ernæring. Det er derfor relevant for den praktiserende læge, at kunne deltage i overvejelserne omkring amning, modermælkserstatning og tilskudsblanding. Sammenhængen mellem amning og intelligensudvikling hos børn har været et interessefelt for forskning i mange år. Siden har emnet været undersøgt i en lang række studier. De fleste studier finder højere IQ-score hos børn som er blevet ammet, sammenlignet med børn ernæret med modermælkserstatning 6. Hvorvidt børn der ammes er mere intelligente end børn der ernæres med modermælkserstatning er fortsat et kontroversielt spørgsmål, fordi den kognitive udvikling hos børn bestemmes af et kompliceret samspil mellem arv og miljø. Grundet en række kendte og alment accepterede sundhedsmæssige fordele ved amning, er det ikke etisk oplagt at foretage randomiserede studier, som måler effekten af amning versus modermælkserstatning. Et af de primære problemer ved de ikke-randomiserede studier, er forekomsten af confounding - altså andre faktorer end amning der påvirker intelligensen. Det viser sig, at der på en lang række parametre, er fundamentale forskelle på mødre som vælger at amme og mødre som ikke gør. Studier som ikke kontrollerer sufficient for confoundere, kan derfor fejltolke en ikke-erkendt confounder som en reel intelligensmæssig effekt af amning. 4

5 En lang række confoundere er gennem årene blevet identificeret 10. Faktorer vedrørende moderen (alder, IQ, uddannelse, moder-erfaring, rygning, etnicitet, socioøkonomisk status), samt en række faktorer som faders uddannelse, stimulation af barnet, familie-størrelse, fødselsvægt, og gestationsalder. Især socioøkonomisk status, uddannelse, fødselsvægt og stimulation af barnet har været i fokus, mens moders IQ har været mindre anvendt som korrektionsfaktor. Dette er bemærkelsesværdigt, da der er en kendt association mellem netop moders IQ og både højere frekvens og længere varighed af amning 6. I de seneste 10 år, har det vist sig, at den konstaterede positive effekt af amning i en del studier bliver insignifikant, når der korrigeres for et stort antal confoundere. I denne sammenhæng har inddragelsen af moders IQ som specifik confounder været vigtig 6. Formålet med denne afhandling er, at afdække hvorvidt børn der ammes er mere intelligente end børn der ernæres med modermælkserstatning. 5

6 METODE Vores opgave baseres på litteraturgennemgang. Vi har foretaget søgning af litteratur i følgende databaser: PubMed 3 The Cochrane Library 4 PubMed er en gratis database, som giver adgang til primært MEDLINE-databasen. Databasen indeholder referencer og abstracts om biovidenskab og biomedicinske emner. Det amerikanske National Library of Medicine (NLM) på National Institutes of Health (hørende under United States Department of Health og Human Services hørende under den amerikanske regering) vedligeholder databasen. Cochrane-samarbejdet er et uafhængigt, internationalt netværk af forskere og institutioner, som kritisk gennemgår information fra hele verden om effekten af forskellige behandlinger. Resultaterne - Cochrane Reviews - publiceres løbende via The Cochrane Library. Søgningerne er i Pubmed blev centreret omkring MeSH-terms - Medical Subject Headings. Vi søgte på følgende måde. Breast Feeding [Mesh:noexp] AND Intelligence [Mesh:noexp] AND Infant Formula [Mesh] 3 artikler Child Development [Majr] AND Milk, Human [Majr]) AND Infant Food [Majr] 9 artikler Breast Feeding [Mesh] AND Intelligence [Mesh:noexp] 104 artikler Cognition [Majr]) AND Milk, Human [Majr] 14 artikler I The Cochrane Library søgte vi ud fra nedenstående søgetermer: Breast feeding and Intelligence and Infant formula 23 artikler Det vil sige at vi i alt fandt 153 artikler. Anvendeligheden af disse vurderede vi i første omgang ud fra titel og abstract. En del gik vi mere i dybden med og læste selve artiklen. Hvorvidt den enkelte artikel var relevant, blev vurderet ud fra om den kunne være med til at kaste lys over vores hovedspørgsmål. Endvidere har vi stræbt efter at medtage nyere publikationer ( ). Artikler der egentlig havde et relevant indhold, men som havde et andet primært fokus (præterme børn eller langkædede polyumættede fedtsyrer eller ammevarighed) blev sorteret fra. Præterme børn blev fravalgt (selvom der er meget der tyder på forskelle i IQ hos denne gruppe til fordel for amning), da vi synes forholdene hos fuldbårne børn (ca. 95% af 6

7 alle fødte) er mest relevant set ud fra en almen medicinsk vinkel. Ammevarighed blev fravalgt, da vi primært har forholdt os til forskelle i IQ hos børn ernæret med modermælk og børn ernæret med modermælkserstatning. Opgavens berammede omfang, har ikke tilladt os at se på dosis-respons sammenhænge ved forskellige ammevarigheder. Visse publikationstyper (letters to editor og generelle kommentarer) blev ligeledes frasorteret. Ved gennemgang af referencelister blev vi opmærksomme på en enkelt relevant artikel 5, som ikke var med i vores søgeresultat, og som er væsentligt ældre (1992) end de øvrige inkluderede. Dette studie betragtes som et nøglearbejde, hvorfor den blev inkluderet i vores referencer. Vi endte op med i alt syv artikler, som vores opgave baseres på: Lucas A, Morley R, Cole TJ, Lister G, Leeson-Payne C. Breast milk and subsequent intelligence quotient in children born preterm. Lancet Feb 1;339(8788): Anderson JW, Johnstone BM, Remley DT. Breast-feeding and cognitive development: a meta-analysis. Am J Clin Nutr Oct;70(4): Jacobson SW, Chiodo LM, Jacobson JL. Breastfeeding effects on intelligence quotient in 4- and 11-year-old children. Pediatrics May;103(5):e71. Gale CR, Marriott LD, Martyn CN, Limond J, Inskip HM, Godfrey KM, Law CM, Cooper C, West C, Robinson SM; Group for Southampton Women's Survey Study. Breastfeeding, the use of docosahexaenoic acidfortified formulas in infancy and neuropsychological function in childhood. Arch Dis Child Mar;95(3): Epub 2010 Feb 4. Lawlor DA, Najman JM, Batty GD, O'Callaghan MJ, Williams GM, Bor W. Early life predictors of childhood intelligence: findings from the Mater-University study of pregnancy and its outcomes. Paediatr Perinat Epidemiol Mar;20(2): Der G, Batty GD, Deary IJ. Effect of breast feeding on intelligence in children: prospective study, sibling pairs analysis, and meta-analysis. BMJ Nov 4;333(7575):945. Epub 2006 Oct 4. Holme A, MacArthur C, Lancashire R. The effects of breastfeeding on cognitive and neurological development of children at 9 years. Child Care Health Dev Jul;36(4): Epub 2010 Feb 23. 7

8 Til fordel for amning Ingen forskel Til fordel for modermælkserstatning RESULTATER Vi har gennemgået syv studier. De fordeler sig typemæssigt således: Én metaanalyse Tre prospektive kohortestudier To historiske kohortestudier Et blandingsstudie (bestående af både en metaanalyse og et prospektivt kohortestudie) I kohortestudierne varierer populationerne størrelsesmæssigt (antal børn) fra 241 til I kohortestudierne varierer antallet af confoundere, der er korrigeret for, fra seks til 14. Hovedkonklusionen i fire af studierne er, at der ikke er forskel i barnets IQ, når man sammenligner amning versus modermælkserstatning. Tre af studierne viser en forskel i IQ til fordel for amning dette er de tre studier, der ikke har korrigeret for moders IQ. Der findes ikke sammenhæng mellem studiernes størrelse og konklusion. Figur 1 viser de enkelte studiers konklusion. Lucas et al. 5 Anderson et al. 7 Jacobsen et al. 9 Gale et al. 8 Lawlor et al. 10 Der et al. 6 Holme et al. 14 Figur 1 Figur 2 viser en skematisk gennemgang af de enkelte studier. 8

9 Studiedata Eksponering Hvad måles på Outcome/resultat Lucas et al. 5 Prospektivt kohortestudie 300 børn: 8 år Præterme under 1850 g. 1. Modermælk vs. ikkemodermælk 2. Modermælk vs. opgiver modermælk (begge grupper havde ønske om at tilbyde barnet modermælk) 3. Modermælk (ammet) vs. modermælk (sondeernæret) IQ (Wechsler Intelligence Test for Children-revised) Confounders: moders uddannelse, social klasse, køn og ventilationsvarighed (signifikante) Inden korrektion: 1. Overall IQ forskel på 10,2* mellem modermælk og ikkemodermælk 2. Overall forskel på 8,9* mellem modermælk og opgiver modermælk 3. Ingen data (skriver dog i teksten at der ikke er forskel i IQ mellem disse to grupper) Efter korrektion: 1. Efter korrektion for moders uddannelse, køn, ventilationsvarighed og social klasse ses en forskel i IQ på 8,3* Anderson et al. 7 Metaanalyse (11 studier) Inklusionskriterium: Korrektion for mindst 5 mulige confounders Børn: 6 måneder til 15 år 1. Ammet vs. modermælkserstatning Forskel i kognitiv udvikling Da det er en metaanalyse omregnes de enkelte publikationers testresultater til en sammenlignelig CD-score (cognitive developmental score) Før korrektion: Forskel i CD-score: 5,32* til fordel for amning Efter korrektion: Forskel i CD-score på 3,2* (hhv. 2,66* (normal fødselsvægt) og 5,18* (lav fødselsvægt) til fordel for amning Jacobsen et al. 9 Historisk kohortestudie 323 børn: 4 år 280 børn: 11 år 1. Ammet vs. ikke-ammet. 4 år: IQ (McCarthys Scales of Childrens Abilities og Peabody Picture Vocabulary Test Revised) 11 år: IQ (Wechsler Intelligence Test for Children-revised) Confounder: 12 stk. Før korrektion: 4 år: IQ, ammet > IQ, ikkeammet* 11 år: IQ, ammet > IQ, ikkeammet* Efter korrektion: 4 år: Ingen forskel 11 år: Ingen forskel Gale et al. 8 Prospektivt kohortestudie 241 børn: Fødsel til 4 år 1. Ammet 2. Modermælkserstatning med LCPUFA 3. Modermælkserstatning uden LCPUFA 4 år: IQ (Wechsler preschool and primary scale of intelligence) Andet (opmærksomhed, sensomotoriske egenskaber, hukommelse og sprog). Confounder: uddannelse, socialklasse, moders IQ, fødealder og fødselsvægt IQ, før korrektion Ammet > normal MME* Beriget modermælkserstatning > normal modermælkserstatning* IQ, efter korrektion Ammet = normal modermælkserstatning Beriget modermælkserstatning > Normal modermælkserstatning* Lawlor et al. 10 Prospektivt kohortestudie børn Mulige prædiktorer for IQ: 1. Familieindkomst (fødeår) 2. Moder og faders udd. 3. Mors alder ved fødsel 4. Mors etnicitet 5. Rygning under graviditet 6. Varighed af fødsel 7. Fødselsvægt 8. Amning 9. Barndomshøjde 10. BMI 5 år: IQ (Peabody Picture Vocabulary Test) 14 år: IQ (Raven s Standard Progressive Matrices og Wide Range Achievements Test) Stærkeste prædiktor for intelligens ved 14 år var: 1. Familieindkomst (fødeår) 2. Forældres uddannelse 3. Amning: Amning stærk associeret med IQ: Amning > 4 måneder øger IQ med 7* efter korrektion for alle øvrige confoundere 9

10 Studiedata Eksponering Hvad måles på Outcome/resultat Der et al. 6 - studie 1a Studie 1a Studie 1a Prospektivt kohortestudie børn 1. Ammet vs. ikke ammet. 2. Varighed af amning (inddelt i fire varighedsgrupper) Før korrektion: 1. IQ,ammet > IQ,ikke-ammet* 2. Forskel på IQ ved forskellig ammevarighed* IQ (Peabody Individual Achievement Test) Interviews/test hvert andet år af børn i alderen 5-14 år Efter korrektion: 1. Ingen forskel 2. Ingen forskel på IQ ved forskellig ammevarighed Der et al. 6 studie 1b Prospektivt kohortestudie 877 søskendepar Studie 1b 1. Ammet vs. ikke ammet. 2. Varighed af amning (inddelt i to varighedsgrupper) Der korrigeres for 14 potentielle confoundere (se punktet diskussion) Studie 1b OBS: Søskendeparrene er testet internt for forskel i confoundere og fundet identiske Ingen korrektion: 1. IQ,ammet = IQ,ikke-ammet. 2. Ingen forskel på IQ ved forskellig ammevarighed Der et al. 6 studie 2 Studie 2 Studie 2 Studie 2 Metaanalyse (9 studier) 1. Ammet vs. ikke-ammet IQ (forskellige scores) Korrektion for udelukkende mors IQ: IQ, ammet > IQ ikke-ammet (3,37*) Korrektion for mors IQ samt otte andre confoundere: IQ, ammet > IQ ikke-ammet (0,16*) Korrektion for alle undersøgte confoundere: IQ,ammet = IQ,ikke-ammet Holme et al. 14 Historisk kohortestudie børn: 9 år 1. Ammet vs. ikke-ammet 1. IQ (British Ability Scale) 2. Udvikling (Quick neurological screening test) 3. Confounders (12 forskellige) IQ, før korrektion: IQ, ammet > IQ, ikke-ammet (5,49*) IQ, efter korrektion: Ingen forskel Udvikling, før korrektion: QNST, ammet < QNST,ikkeammet (OBS: jo lavere QNSTscore, des bedre resultat) Udvikling, efter korrektion: Ingen forskel *Signifikante resultater i det enkelte studie Figur 2 10

11 DISKUSSION Vi har undersøgt syv studier til belysning af om børn ernæret ved amning er mere intelligente end børn ernæret med modermælkserstatning. Fire af de syv studier viste ingen signifikant forskel i IQ, mens tre viste en højere IQ hos de ammede børn. De tre studier der viste en forskel i IQ, skiller sig ud ved ikke at korrigere specifikt for moders IQ, og ved at korrigere for færre confoundere. Vi mener således ikke, at der er evidens for, at der er forskel på IQ hos børn ernæret ved amning og børn ernæret med modermælkserstatning. Derimod taler resultaterne for, at en højere IQ hos ammede børn kan tilskrives arv og miljø. Nogle af de vigtigste faktorer er moders IQ, socioøkonomisk status og kognitiv stimulation i hjemmet. Hvad har andre studier vist? Vores litteraturgennemgang har identificeret syv væsentlige studier fra perioden 1992 til 2010, til undersøgelse af den intelligensmæssige effekt af ernæring med modermælk versus modermælkserstatning. Ud over de primære endemål belyser studierne et tiltagende veldokumenteret forhold, nemlig at der er en lang række forskelle på mødre, der ammer deres børn, og mødre der ikke gør 6, 9 og 14. Herunder er moders IQ og socioøkonomisk status nogle af de vigtigste 6. Især nyere studier fra 2006 til , 8 og 14, som inddrager stigende antal kendte confoundere, konkluderer at der ikke er nogen effekt af selve amningen/modermælken versus modermælkserstatning. Og dette især når der inkluderes specifik korrektion for moders IQ som confounder 6. I de fleste tidligere studier er korrektion for moders IQ sket indirekte, ved at korrigere for moders uddannelse, og iflg. Der et al. 6, er moders uddannelse et utilstrækkeligt surrogatmål for moders IQ, med effekten af moders IQ værende mindst dobbelt så stor som effekten af moders uddannelse. Ud af 153 artikler i vores litteratursøgning, er der blot identificeret to metaanalyser, der vurderer forskellen på IQ hos børn ernæret med modermælkserstatning og børn ernæret med modermælk. Begge disse er inkluderet i vores gennemgang. Den første metaanalyse er Anderson et al. 7 fra Den anden er Der et al. 6 fra 2006, hvor metaanalysen er et delstudie i en større publikation. 11

12 Aktuel litteraturgennemgang versus Anderson et al. Metaanalysen fra Anderson et al. 7 inkluderer 11 studier fra 1978 til 1995, som korrigerer for mellem fem og 12 confoundere. Af disse 11 studier, er kun ét 5 med i vores eget studie. Årsagen til dette kan være, at vi primært har beskæftiget os med nyere studier. Samlet set viser studiet fra Anderson et al. at der er en positiv effekt af amning på IQ. Ukorrigeret viser metaanalysen en kognitiv udviklings score (som er direkte relateret til IQ), som er 5,32 point højere hos de ammede børn. Efter korrektion for de medtagne confoundere, reduceres dette tal til 3,16 point, og når der kun ses på subgruppen af fuldbårne børn, så falder tallet yderligere til 2,66 point. Som en væsentlig forskel på vores litteraturgennemgang og Anderson et al., må det fremhæves, at studierne i vores gennemgang også indeholder IQ-data på et stort antal markant ældre børn (8-14 årige). Dette gældende i fem af de syv studier kun Gale et al. 8 omhandler udelukkende fireårige børn. Til sammenligning indeholder metaanalysen fra Anderson et al. mange studier, der kun måler på helt små børn. Faktisk er det kun ét af de 11 studier, der har vurderet IQ-data på fuldbårne børn efter syvårs alderen. Det skal endvidere nævnes at tre af de 11 studier omhandler præterme børn. Vi vurderer at studierne på de større børn og unge er mest interessante og relevante i forhold til vurderingen af en effekt af amning/modermælk på IQ. Dette fordi en eventuel påvist effekt i tidlig barndom kan være udjævnet eller forsvundet i senere barndom og ungdom, med heraf følgende mindre eller ingen væsentlig betydning for individets samlede liv. Til det beregnede resultat hos Anderson et al., skal endvidere anføres at forfatter selv angiver, at de i deres review identificerer i alt 15 confoundere, som de mener at det ville være relevant at korrigere for. De tilgængelige data muliggør imidlertid kun korrektion for 5-12 confoundere pr. studie. Hertil skal det især også bemærkes at kun fem af de 11 studier korrigerer for moders IQ, hvilket som nævnt har vist sig at være en vigtig confounder. Til sammenligning har det største og tungest vejende studie i vores metaanalyse 6, korrigeret for 14 confoundere inkl. moders IQ, og i dette studie kan der, efter korrektion ikke påvises nogen signifikant effekt på IQ. Førnævnte studie omhandler en population på børn dette er over dobbelt størrelse af det største studie hos Anderson et al. Som en sidste kommentar til metaanalysen fra Anderson et al., skal anføres at studiet bygger på 11 af 20 initialt identificerede brugbare studier, der opfyldte kriterierne for litteratursøgningen. Ni af studierne blev imidlertid ekskluderet. Eksempelvis med baggrund i at oplyste data var utilstrækkelige eller ikke brugbare til specifik omregning til sammenlignelige effektmål. Denne frasortering kan give anledning til selektionsbi- 12

13 as. Der er således nogle faktorer, som er med til at skabe tvivl om konklusionen i metaanalysen fra Anderson et al.: Antallet og typen af confoundere. Selektionen af studierne. Derudover er børnenes lave alder i studierne problematisk, hvis man ønsker at kunne udtale sig om en varig effekt på IQ. Aktuel litteraturgennemgang versus metaanalyse substudiet hos Der et al. Metaanalyse fra Der et al. 6 har analyseret tilgængelige studier omhandlende amning og IQ hos fuldbårne børn, hvor der specifikt er korrigeret for moders IQ som confounder. Metaanalysen inkluderer i alt ni studier. De ni studier udgøres dels af forskergruppens eget kohorte-studie på over børn samt otte andre studier fra Der et al. har undersøgt hvad der sker, hvis man udelader moders IQ som confounder. Dette gøres ved at sammenligne et resultat (hvor der korrigeres for alt inklusive moders IQ) med et andet resultat (hvor der korrigeres for alt eksklusive moders IQ). Udelades moders IQ som confounder, er der over dobbelt så stor effekt af amning på barnets IQ. Dette understreger vigtigheden af moders IQ som confounder. Efter metaregression, hvor studierne vægtes efter det antal confoundere der er korrigeret for, viser metaanalysen ingen signifikant forskel i IQ hos ammede versus ikke-ammede. Det bemærkes af forfatteren, at de studier der viste størst fordel ved amning var de studier, som havde det mindste antal børn, og som kontrollerede for færre af de andre kendte confoundere (ud over IQ). Disse er socioøkonomisk status, moders uddannelse, moders alder og HOME-score (Home Observation for Measurement of the Environment som blandt andet inkluderer graden af kognitiv stimulation af barnet i hjemmet). I metaanalysen er studierne vægtet efter antal confoundere. Der et al. s eget kohortestudie vejer i den forbindelse relativt tungt (14 confoundere). Dette synes vi er en meget simpel model, som forfatteren også selv påpeger. Sat på spidsen vil et studie med 100 deltagere (hvor der korrigeres for 8 confoundere) veje tungere end et studie med deltagere (hvor der korrigeres for 7 confoundere). Det kan være problematisk, at ens eget kohortestudie medtages i en metaanalyse, man udfører samtidig. Problemstillingen ligger i, at konklusionen af metaanalysen bliver direkte påvirket af ens eget kohortestudie. 13

14 Samlet set er fundende i vores egen litteraturgennemgang i god overensstemmelse med fundene i metaanalysen fra Der et al. I vores gennemgang er der tre studier 6, 8 og 9 som korrigerer for moders IQ. De viser ligesom Der et al. ingen signifikant effekt på barnets IQ af amning. 5, 7 og 10 Ingen af studierne, som viser en positiv effekt af amning har korrigeret for moders IQ. Hvorvidt en korrektion for moders IQ i disse studier ville ændre resultatet er umuligt at vide. Vi finder derudover en række problematiske forhold ved disse tre studier: Lucas et al. 5 skiller sig ud ved at omhandle præmature børn en type studier, som vi ikke har villet inkludere (studiet er dog medtaget, da vi betragter det som et nøglearbejde). Anderson et al. 7 er beskrevet ovenfor. Lawlor et al. 10 har et hypotesegenererende studiedesign frem for at teste en hypotese. Således undersøger de indledningsvist en lang række mulige prædiktorer for børns intelligens. Efterfølgende fastslår de at tre af dem er stærke prædiktorer, for så at lave statistiske analyser ud fra de tre prædiktorer. Hovedkonklusionen bliver at børn der ammes er mere intelligente, end børn der ikke ammes. Vi mener at det er problematisk at fiske efter resultater på denne måde. Diskussion af vores egen metode Vi har valgt at tage udgangspunkt i videnskabelige publikationer. Der findes tusindvis af tidsskrifter, som alle potentielt kan indeholde relevant viden. Udfordringerne i måden at udvælge på er blandt andre følgende: 1. Hvordan finder vi relevante databaser? 2. Hvordan finder vi relevante publikationer? 3. Hvordan sorteres i disse publikationer så vi ender op med de mest relevante publikationer? 4. Hvordan undgår vi at overse relevante publikationer? Der findes en række databaser, som samler referencer og abstracts fra mindre eller større udvalg af videnskabelige tidsskrifter. Vi har (som beskrevet under Metode) valgt at søge MEDLINE og Cochrane. I øjeblikket 11 er der biomedicinske tidsskrifter indekseret til MEDLINE. Hvilke tidsskrifter der indekseres bestemmes af en gruppe tilknyttet Pubmed. Denne Literature Selection Technical Review Committee (LSTRC) er dannet for at vurdere kvaliteten af tidsskrifterne, og tage stilling til om tidsskrifterne skal indekseres. Der indekseres ca. 420 nye tidsskrifter årligt 11. Hvor mange der ikke godkendes, samt af hvilke årsager har vi ikke kunne finde dokumentation for. 14

15 Vi valgte også at søge i Cochranes database. Cochranes analyser anser vi generelt som valide. Baggrunden for dette baseres egentlig på ret subjektive indtryk. I de valgte databaser har vi søgt ud fra nogle søgeord, som vi har fundet relevante. Hvorvidt der er relevante søgeord (MeSH-tems) vi ikke har inkluderet er svært at vide. Vi har dog udvalgt en række studier, og set hvilke søgeord de er indekseret under. På denne måde har vi (i hvert fald ud fra de studier) kunnet vurdere om søgningen har den korrekte bredde. Efter søgningerne er vi endt op med lister over publikationer som vi har underlagt en primær kvalitativ vurdering primært ud fra gennemgang af titel og abstracts. Sorteringen er struktureret på en semiobjektiv måde, forstået ved at vi på forhånd havde defineret klare inklusionskriterier (mål direkte på IQ) samt visse eksklusionskriterier (præterme børn, langkædede polyumættede fedtsyrer eller ammevarighed). Efterfølgende har vi foretaget en sekundær kvalitativ vurdering hvor titler, abstracts men også selve artikelteksten er blevet vurderet. Denne sekundære vurdering har i langt højere grad været subjektiv, og således vanskeligere at gøre rede for dette i sig selv kan diskuteres som værende et problem. Vi har dog siddet to mand og gennemgået de samme publikationer, og diskuteret tilfælde hvor vi har været uenige i udvælgelsen. Omfanget af opgaven samt tiden hertil, har sat en begrænsning for, hvor mange publikationer opgaven kan tage udgangspunkt i. Vores endemål i forhold til inkluderede publikationer har således været begrænset af et kvantitetsmål mere end et kvalitetsmål. Vi mener, at vi har udvalgt de syv mest relevante publikationer, men er bevidste omkring at det er ud fra den selektionsstrategi, vi nu engang har lagt for dagen. Havde denne strategi set anderledes ud, er det en mulighed, at vi var endt op med syv andre publikationer. En enkelt af vores publikationer er medtaget, da vi betragter det som et nøglearbejde. Det omhandler en gruppe af spædbørn som er præterme. Dette studie ville således være blevet frasorteret i vores primære kvalitative vurdering (ekskluderet da det handler om præterme). Det kan oplagt diskuteres, hvorledes begrebet nøglearbejde defineres. Nøglearbejdet i vores opgave er medtaget med baggrund i forfatterens særlige interesse for emnet (mange publikationer om emnet), tidsskriftets tyngde samt publikationens høje citationsfrekvens 12. Selvsagt kunne disse argumenter også definere andre publikationer som værende relevante. Publikationsbias Vi mener således, at vi har foretaget en systematisk udvælgelse og gennemgang af litteraturen, der omhandler vores emne. Vi har tidligere beskrevet, hvorledes vi har foretaget søgninger i forskellige databaser. Fælles for disse databaser er, at de kun indeholder publicerede undersøgelser. Vores data er således base- 15

16 ret på publicerede undersøgelser. Publikationsbias betegner det forhold, at forsøg, som har givet signifikante resultater, har større chance for at blive publiceret end forsøg som ikke har givet signifikante resultater. Derfor burde vi også tage højde for publikationsbias, og dermed en eventuel skævvridning af vores resultater. Opgavens tidsramme har dog ikke tilladt os denne form for analyse. Vi nøjes derfor med at gennemgå de teoretiske faldgruber. I en metaanalyse medtages normalt kun publicerede studier. Hvis sandsynligheden for publikationen afhænger af resultatet, kan metaanalysens resultat blive biased. Publikationsbias må opfattes som en form for selektionsbias 13. Man kan forestille sig, at en del undersøgelser inden for et givent område aldrig publiceres. Man kan ydermere forestille sig, at dem der ikke publiceres afviger i resultat fra dem der publiceres. Eksempelvis kan man antage et en nul-hypotese man ønsker at undersøge er sand (den association man undersøger ikke findes). Man kan så forestille sig, at de fem procent af undersøgelserne, der tilfældigvis finder en statistisk signifikans publiceres hvorimod de 95% af undersøgelserne (hvor nul-hypotesen ikke afvises) lægges i skuffen. Selv et mindre antal undersøgelser der havner i skuffen, kan medføre en signifikant bias. Metaanalyser bør tage højde for publikationsbias, når man identificerer de undersøgelser, der skal medtages. For at mindske publikationsbias, kan man foretage en grundig søgning efter upublicerede studier hvilket selvsagt kan være en usikker affære. Derudover findes der særlige analyser til at vurdere, hvorvidt der er publikationsbias i en metaanalyse. Holdes behandlingseffekten i en undersøgelse op imod undersøgelsen størrelse, og sorteres resultaterne efter undersøgelsens størrelse, vil det ideelt set give en symmetrisk, tragtformet figur dette under antagelsen om, at store undersøgelser vil være tæt på gennemsnittet (smal usikkerhed), og små undersøgelser vil blive fordelt på begge sider af gennemsnittet (bred usikkerhed). Er der således ikke symmetri, kan det betyde at der er publikationsbias. Selektionsbias Selektionsbias er en systematisk over- eller undervurdering af en sammenhæng på grund af selektionsproblemer 13. Med andre ord er selektionsbias en statistisk skævhed, der skyldes fejl i udvælgelsen af de personer eller grupper der skal deltage i en videnskabelig undersøgelse. En del af studierne i vores opgave er historiske kohortestudier, hvilket vil sige studier hvor man har indsamlet data fra tidligere studier eller registreringer. Man har således været nødt til at acceptere en population (selekteret til en anden primærundersøgelse), uden at have indflydelse på hvorledes udvælgelsen skulle 16

17 foregå. Studierne i vores opgave er sammenlignende undersøgelser, hvor man ønsker at opnå maksimal eksponeringskontrast eksempelvis modermælkserstatning kontra modermælk. Formålet med dette er at se effekten (IQ) af modermælkserstatning i forhold til modermælk. Hvis primærundersøgelserne har omhandlet sammenlignelige problemstillinger, er det ikke sikkert, at dette forhold har medført selektionsbias men det er reelt svært at udelukke. Når man foretager kohorteundersøgelser, vil der være risiko for bortfald. Når der i en undersøgelse sker et bortfald, som er relateret til både eksponering og sandsynlighed for effekt, vil det medføre selektionsbias. Man kan således risikere, at der ikke skaffes den ønskede information om alle dem, som er udvalgt til at deltage i en undersøgelse. I studiet af Holme et al. 14 bortfalder en del i followup-perioden (se figur 3), hvilket oplagt kan give anledning til selektionsbias ved start 204 kan ikke spores 28 dør 26 emigreret 225 andet 152 nægter at deltage 1218 ved slut Figur 3 Holme et al. ender med at konkludere, at der ikke er forskel på IQ hos børn der ernæres med amning og børn der ernæres med modermælkserstatning. Hvis eksempelvis alle de børn der bortfalder, er superintelligente børn der er blevet ammet, kan man forestille sig at konklusionen er misvisende. Man kan prøve at vurdere hvorvidt et bortfald medfører selektionsbias, ved at foretage analyser (sensitivitetsanalyser). Man kan ikke bruge sådanne analyser til at lave formelle korrektioner af estimaterne, men de giver en større indsigt i bortfaldets karakter og måske begrundede formodninger om bias omfang og retning 13. Vi har ikke foretaget disse analyser og vurderinger, da det ligger udover de tidsmæssige rammer for opgaven. 17

18 Informationsbias Informationsbias er en systematisk over- eller undervurdering af et estimat på grund af informationsproblemer 13. Med andre ord drejer det sig om systematiske fejl som opstår fordi informationen, samlet om eller fra personerne som deltager i studiet, er fejlagtig. Flere af vores studier er baseret på spørgeskemaer, som udfyldes efter eksponeringen (eksempelvis modermælkserstatning eller amning). I sådanne tilfælde kan man forestille sige informationsbias i form af recall-bias. Recall-bias er en skævvridning af de faktiske forhold med baggrund i enten hukommelsesproblemer, ubevidste forhold eller måden der spørges på. I studiet af Holme et al. 14, har man efter ni år spurgt til ammevaner. Der spørges til om moderen har ammet samt hvor mange uger hun har ammet. Det kan være vanskeligt at huske ni år tilbage. Der kan i den mellemliggende periode være kommet andre børn til, fra hvem man forveksler data med. Der kan være forskel i opfattelsen af, hvad det vil sige at amme er det fuld amning eller er det som supplement til øvrig kost? Man kan forestille sig kvinder, for hvem problemfyldt amning har været forbundet med skyld, som måske ønsker at erindre det anderledes. Endvidere kan der være en sammenhæng mellem moders IQ og evne til at huske. Formålet med vores litteraturgennemgang har været at undersøge hvorvidt der er forskel i intelligens mellem to grupper. Derfor indeholder en del af vores studier data målt med baggrund i forskellige intelligenstests. Disse test kan også være forbundet med informationsbias. Dels kan testen være valideret på en population som adskiller sig fra den aktuelle. Dels kan testen være ikke-valideret. I første tilfælde kan det være svært at vide, i hvilken forkert retning estimatet trækkes. Endelig kan man forestille sig forskelle på hvorledes den samme test udføres af forskellige personer. Jacobsen et al. 9 har undersøgt for denne forskel, og finder den ikke-signifikant. I andre studier er det ikke angivet hvorvidt man har undersøgt for denne forskel. I disse studier er det svært at vide om det har betydning, samt i hvilken retning det eventuelt kan trække estimatet. Confounding Confounding er hvis to eksponeringer begge kan være årsag til en sygdom, og hvis de er indbyrdes associeret, kan der ske en forveksling, for eksempel ved at den ene eksponering fejlagtigt tilskrives hele den kausale effekt 13. Randomisering er et effektivt middel til at forebygge confounding, men kan kun anvendes til at undersøge effekten af interventioner, og af etiske grunde kan kun potentielt gavnlige interventioner under- 18

19 søges. Randomiseringens formål er at undgå en systematisk forskel i fordelingen af confoundere kendte og ukendte i de to grupper. Korrekt udførte randomiserede kliniske undersøgelser er ikke sårbare overfor confoundere. De forskellige grupper adskiller sig alene ved de forskellige forhold de bevidst udsættes for (modermælkserstatning kontra modermælk). Kendte og ukendte confoundere er fordelt ligeligt mellem grupperne, og vil således gennemsnitligt påvirke alle grupper lige meget. På den måde vil en eventuel forskel i outcome for de forskellige grupper, mere entydigt tilskrives de forhold grupperne bevidst er udsat for. Der foreligger ikke randomiserede studier indenfor vores emne. Der er derimod en del kohortestudier, som kan være særdeles sårbare overfor confoundere. Et kohortestudie kan dog i en vis udstrækning tage højde for mulige confoundere. Dette kan gøres ved at sikre, at de grupper der sammenlignes ligner hinanden så kun eksponeringen er forskellig i grupperne. Man kan dog kun korrigere for de ting som man har tænkt på, og dermed undersøgt. Der kan således være confoundere, som man efterfølgende ønsker at korrigere for (eksempelvis moders IQ), men som man ikke har data omkring hvilket så kan problematiseres i efterfølgende diskussion. Farligere er de confoundere, som man aldrig erkender de vil forblive i det skjulte, og således kunne medføre helt fejlagtige konklusioner. En anden måde at undgå udtalt confounding i ikke-randomiserede studier, er at foretage søskendeundersøgelser. Der et al. 6 har et substudie, der består af 877 søskendepar. Her har man testet søskendeparrene internt for forskel i confoundere og fundet dem identiske. Man kan dog ikke altid antage at søskendepar er ens mht. confoundere (der kan være stor forskel i opdragelse og stimulation af hhv. barn et og to). Man må dog antage at confoundinggraden er væsentligt mindre mellem søskende end mellem ikke-søskende. Perspektivering Den praktiserende læge spiller en vigtig rolle i den tværfaglige indsats for danske børns helbred. Lægen følger moderen under graviditeten til de rutinemæssige svangreundersøgelser, og ser herefter børnene til de forebyggende børneundersøgelser. Ifølge Sundhedsstyrelsens vejledning for børneundersøgelserne, skal lægen drøfte spædbarnets ernæring med forældrene 15. Anbefalingen fra Sundhedsstyrelsen er at alle børn ammes fuldt ud de første seks måneder, og derefter delvist indtil 12-måneders alderen eller længere

20 Baggrunden herfor er en række helbredsmæssige fordele ved amning, som Sundhedsstyrelsen angiver i deres vejledninger og anbefalinger 16. Eksempelvis nævnes at amningen beskytter barnet mod en række infektionssygdomme, og at amning på sigt virker forebyggende mod en række kroniske sygdomme og tilstande, som for eksempel fedme, diabetes, leddegigt, kræft og allergi 16. Sundhedsstyrelsen angiver ydermere at amning sandsynligvis medfører øget intelligens. 16 Vores litteraturgennemgang giver ikke anledning til at sætte spørgsmålstegn ved de generelle anbefalinger for amning. Vi tillader os dog at stille spørgsmålstegn ved at amning medfører øget intelligens. Samlet set er vores anbefaling, at der drøftes og anbefales amning i henhold til Sundhedsstyrelsens retningslinjer. Da den forebyggende helbredsundersøgelse af barnet ved en-uges alderen er afskaffet, vurderer vi endvidere, at det er hensigtsmæssigt allerede at tage emnet amning op ved tredje svangreundersøgelse af moderen. Når amningen af forskellige årsager mislykkes eller fravælges, for eksempel fysiske årsager hos moder eller barn, eller psykiske årsager hos moder, kan der imidlertid også argumenteres for at modermælkserstatning kan være det mest hensigtsmæssige. For det første er det direkte skadeligt for barnets trivsel, hvis sufficient mælkeindtag ved amning ikke kan etableres. Dette er uanset om det sker af fysiske eller psykiske årsager. Derudover kan psykiske belastninger og frustrationer hos moderen, ved problematisk amning, også smitte negativt af på barnet. Dette både direkte i kontakten og samværet med barnet, men også mere indirekte via en belastning af den samlede familiesituation. Her er det også lægens rolle at vurdere den samlede situation, evt. ud fra et forhåndskendskab til moderen, og bakke op om den beslutning der blev taget. Sundhedsstyrelsen anbefaler amning på grund af de mange fordele, og nævner ikke nogen fordele ved alternativerne. Dette kan virke stigmatiserende for mødre, hvor amningen mislykkes eller fravælges. I denne sammenhæng kan konklusionen på vores litteraturgennemgang være en mindre, men bestemt ikke ubetydelig, faktor i samtalen med moderen. 20

21 REFERENCER 1 Internet (BEK nr af 13/12/2007) 2 Publikation Hoefer A, Hardy MC. Later development of breast fed and artificially fed infants. JAMA 1929; 92: Internet 4 Internet 5 Publikation Lucas A, Morley R, Cole TJ, Lister G, Leeson-Payne C. Breast milk and subsequent intelligence quotient in children born preterm. Lancet Feb 1;339(8788): Publikation Der G, Batty GD, Deary IJ. Effect of breast feeding on intelligence in children: prospective study, sibling pairs analysis, and meta-analysis. BMJ Nov 4;333(7575): Publikation Anderson JW, Johnstone BM, Remley DT. Breast-feeding and cognitive development: a metaanalysis. Am J Clin Nutr Oct;70(4): Publikation Gale CR, Marriott LD, Martyn CN, Limond J, Inskip HM, Godfrey KM, Law CM, Cooper C, West C, Robinson SM; Group for Southampton Women's Survey Study. Breastfeeding, the use of docosahexaenoic acid-fortified formulas in infancy and neuropsychological function in childhood. Arch Dis Child Mar;95(3): Epub 2010 Feb 4. 9 Publikation Jacobson SW, Chiodo LM, Jacobson JL. Breastfeeding effects on intelligence quotient in 4- and 11- year-old children. Pediatrics May;103(5):e Publikation Lawlor DA, Najman JM, Batty GD, O'Callaghan MJ, Williams GM, Bor W. Early life predictors of childhood intelligence: findings from the Mater-University study of pregnancy and its outcomes. Paediatr Perinat Epidemiol Mar;20(2): Internet 12 Internet (Web of Science: Artiklen er citeret 622 gange pr. marts 2012) 13 Bog Juul, Svend: Epidemiologi og Evidens. Munksgaard Danmark Publikation Holme A, MacArthur C, Lancashire R. The effects of breastfeeding on cognitive and neurological development of children at 9 years. Child Care Health Dev Jul;36(4): Epub 2010 Feb Publikation Forebyggende sundhedsydelser til børn og unge, anbefalinger. Sundhedsstyrelsen Publikation Håndbog i vellykket amning anbefalinger til sundhedspersonale. Sundhedsstyrelsen