Myelodysplastisk Syndrom (MDS)

Transkript

1 Titel: Formål: Fremgangsmåde: Myelodysplastisk Syndrom (MDS) Vejledning for diagnosticering og behandling af MDS Definition: Sygdomsgruppen MDS består af en heterogen gruppe af maligne knoglemarvssygdomme karakteriserede ved ineffektiv, dysplastisk hæmatopoiese med deraf følgende cytopeni(er) og risiko for transformation til akut myeloid leukæmi. Klinikken afhænger af graden og arten af cytopenier (anæmi, trombocytopeni og/eller neutropeni). Diagnostik: Anamnesen bør indeholde oplysninger om familiær forekomst, tidligere kemo- eller stråleterapi, indtagelse af knoglemarvstoksisk medicin samt alkoholvaner. Desuden ønskes afklaring af, om der er tendens til blødninger eller infektioner, og om patienten har anæmisymptomer. Blodprøver: Hæmatologi inkl. leukocyt- + differentialtælling, hæmoglobin, trombocytter, MCV, retikulocytter. Øvrige blodprøver: se-folat, cobalamin, jern, transferin, ferritin, LDH, bilirubin, haptoglobin, Coombs test (DAT), ALAT, Basp., albumin, urat, creatinin, se-epo samt IgG, IgA og IgM. Virae: Screening for HIV samt Parvovirus B19 ved hypoplastisk MDS). Hepatitis-screening ved transfusionsbehov. Differentialdiagnoser: B12- og folinsyremangel Nylig kemoterapi HIV infektion Anæmi ved kronisk sygdom Autoimmun cytopeni Kronisk leversygdom Alkoholmisbrug Tungmetalforgiftning Medicininduceret peni (gennemgang af medicinstatus) Andre hæmatologiske stamcellesygdomme Dokumentdata Godkendelsesdato: 25. januar 2010 Knoglemarvsundersøgelse: Diagnosen MDS stilles hovedsageligt ud fra en knoglemarvsundersøgelse, der viser dysplasi i en/flere cellelinier. Der kan evt. være behov for at gentage undersøgelsen efter nogle mdr. ved usikkert primært fund. Knoglemarvsundersøgelsen suppleres altid med cytogenetisk undersøgelse samt flowcytometri. Godkendelsesansvarlig: Lene M. Knudsen Målgruppe: Læger hæmatologisk afd. X Anvendelsesområde: Type: Instruks Kategori: Forfatter/e: Hanne Vestergaard Revisionsdato: Januar 2011 Revisionsansvarlig: Hanne Vestergaard Versionsnummer: 3 Akkrediteringsstandard: Side 1/ 9

2 Klassifikation (WHO klassifikationen fra 2008) Disease Blood findings Bone marrow findings Refractory cytopenias with unilineage dysplasia (RCUD) Refractory anaemia (RA) Refractory neutropenia (RN) Refract. thrombocytopenia (RT) Unicytopenia or bicytopenia 1 No or rare blasts (<1%) Unilineage dysplasia; 10% of the cells of the affected lineage are dysplastic <5% blasts <15% of the erythroid precursors are ring sideroblasts Refractory anaemia with ring sideroblasts (RARS) Anemia No blasts Erythroid dysplasia only 15% of erythroid precursors are ring sideroblasts Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD) Cytopenia(s) No or rare blasts (<1%) 2 No Auer rods <1x10 9 /l monocytes Dysplasia in 10% of cells in two or more myeloid lineages (neutrophil and/or erythroid precursors and/or megakaryocytes) <5% blasts No Auer rods ±15% ring sideroblasts Refractory anaemia with excess blasts-1 (RAEB-1) Cytopenia(s) <5% blasts No Auer rods <1x10 9 /l monocytes Unilineage or multilineage dysplasia 5-9% blasts 2 No Auer rods Refractory anaemia with excess blasts-2 (RAEB-2) Cytopenia(s) 5-19% blasts Auer rods ± 3 <1x10 9 /l monocytes Unilineage or multilineage dysplasia 10-19% blasts Auer rods± Myelodysplastic syndrome unclassified (MDS-U) Cytopenias 1% blasts 2 Unequivocal dysplasia in less than 10% of cells in one or more myeloid cell lines <5% blasts 2 MDS associated with isolated del(5q) Anaemia Usually normal or increased platelet count No or rare blasts (<1%) Normal to increased megakaryocytes with hypolobated nuclei <5% blasts Isolated del(5q) cytogenetic abnormality No auer rods 1 Bicytopenia may occasionally be observed. Cases with pancytopenia should be classified as MDS-U 2 If the marrow myeloblast percentage is <5% but there are 2-4% myeloblasts in the blood, the diagnostic classification is RAEB-1. If the marrow myeloblast percentage is <5% and there are 1% myeloblasts in the blood, the case should be classified as MDS-U. 3 Cases with Auer rods and <5% myeloblasts in the blood and <10% in the marrow should be classified as RAEB-2 Side 2/ 9

3 Prognose: IPSS-SCORING af nydiagnosticeret MDS Alle patienter med MDS har nedsat forventet levetid sammenlignet med aldersmatchede kontrolpersoner. IPSS scoring-systemet anvendes på ubehandlede, nydiagnosteicerede MDS patienter. International Prognostic Scoring System (IPSS) (Greenberg et al, 1997) Score % blaster i marven < Karyotype Good Intermediær Poor Cytopenier* 0/1 2/3 Good: normal,-y,del(5q),del(20q). Intermediate: other abnormalities. Poor: complex (>3 abnormalities) or chromosome 7 anomalies. *Hemoglobin <100 g/l, ANC <1.5 mia/l, platelets <100 mia/l Score på diagnosetidspunktet jfr. ovenstående placerer pt i en af flg. risikogrupper: Risikogrupplevelse Median over- Score Tid til AML transformation (år) (for 25%, år) Low risk INT INT High risk > I daglig, klinisk praksis taler man om lavrisiko MDS = IPSS low + IPSS INT-1 og højrisiko MDS = INT-2 og IPSS high Anbefalinger ved sygdomsdebut: Pt klassificeres jfr. WHO Risikostratificering jfr. IPS Fra og med foråret 2010 forventes, at MDS patienter indberettes il EU-MDS registry. Side 3/ 9

4 Behandling: MDS udgør en yderst heterogen sygdomsgruppe, og i overensstemmelse hermed spænder behandlingen fra observation til allogen stamcelletransplantation. Beslutninger vedr. behandlingsniveau kan være vanskelig. Det er nødvendigt, at patienterne vurderes mhp evt. kurativ behandling tidligt, idet transplantation i avanceret sygdomsstadie har dårlig prognose. Behandlingsalgoritme for symptomatiske lavrisiko MDS-patienter 1. Transfusioner + jernkelering 2. Overvej allogen stamcelletransplantaion til IPPS INT-1 patienter 3. Overvej immunosuppression til pt. med RA og RCMD 4. Patienter med anæmi og prædiktiv score 0 eller 1: overvej EPO +/- G- CSF (se senere under EPO-behandling). 5. Patienter med anæmi og prædiktiv score på 3 samt patienter, der ikke responderer på EPO +/- G-CSF: transfusioner eller protokolleret behandling. 6. Patienter med svær cytopeni og/eller transfusionsbehov: overvej azacitidinbehandling (Vidaza, se senere). 7. Vedr. Lenalidomid: denne behandling skal bruges med ekstrem forsigtighed, og ikke uden konferering med et medlem af Nordisk MDS gruppe. Patienter, der behandles med Lenalidomide bør indrapporteres til det nordiske MDS register (se Se særskilt kapitel om Lenalidomide senere. Behandlingsalgoritme for højrisiko MDS-patienter: 1. Overvej kurativ behandling, allogen stamcelletransplantation 2. Overvej azacitidinbehandling 3. Overvej AML-lignende kemoterapi 4. Evt lavdosis kemoterapi 5. Pallierende behandling alene eller eksperimentel, protokolleret behandling Behandlingsalgoritme for patienter med CMML: se særskilt instruks Pallierende behandling: Blodtransfusion med leukocytfiltrerede blodprodukter (se i øvrigt særskilt instruks vedr. transfusionsgrænser etc.). Rutinemæssig trombocyttransfusion anbefales ikke, - kun ved blødningsmanifestationer. Ved blødnigstendens: evt. profylakse med Cyclokapron (1 g x 3) Behandling af infektioner følger vanlige retningslinier for behandling af febrile, neutropene patienter. G-CSF profylakse kan overvejes ved gentagne febrile episoder hos neutropene patienter. Side 4/ 9

5 Jernkelerende behandling: Se særskilt instruks. Behandling med EPO +/- G-CSF ved transfusionskrævende anæmi EPO behandling kan evt. afhjælpe anæmi ved MDS. Undertiden ses øget effekt ved samtidig G-CSF-behandling. Før iværksættelse af behandling bør man vurdere patientens prædiktive score jfr. flg. model. Prædiktiv model for behandling af anæmiske MDS-patienter med EPO +/- G-CSF: Transfusionsbehov point Se-EPO point < 2 SAGM/md 0 < 500 U/l 0 >2 SAGM/md 1 > 500 U/l 1 Forventet respons ved 0 point = 74%, Forventet respons ved 1 point = 23% Forventet respons ved 2 point = 7% Indikationer for EPO +/- G-CSF behandling Symptomatisk anæmi Verificeret MDS med < 10 % blaster i marven 0 eller 1 point i den prædiktive model (skema ovenfor) Ingen jernmangel. EPO/G-CSF behandling, dosering Behandlingsmålet er en hæmoglobin på 7,5 mmol/l Der indledes med Darbepoietin-behandling: 300 mikrog/14 dag eller 150 mikrog/uge Maximum dosis er 300 mikrog/uge Ved små patienter eller ved nedsat nyrefunktion gives reduceret dosis, f.eks. 150 mikrog/uge eller 80 mikrog/uge. Ved hgb > 8.1 pauseres til hgb er ca. 7.5 og dosis reduceres derefter (eller intervallerne forlænges) Giv EPO behandling i 8 uger. Vurdér, om der er respons (aftagende transfusionsbehov, - for responskriterier se i øvrigt Ved manglende respons: tillæg af G-CSF 100 mikrog. s.c x 3/uge. Dosisreduktion ved højt neutrofiltal. Giv denne kombinationsbehandling i 8 uger. Hvis der ikke er effekt seponeres behandlingen. Denne strategi gøres klar for patienten fra behandlingsstart. Immunosuppressiv behandling: En lille fraktion af MDS patienter med RA og RCMD synes at have knoglemarvssvigt af autoimmune årsager som ved aplastisk anæmi. HLA-DR15 positivitet, ung alder og kort sygdomsvarighed synes at øge chancen for re- Side 5/ 9

6 spons. Overvej behandling med antithymocyt globulin (ATG) ved 1. Pt. med RA eller RCMD med transfusionskrævende anæmi og/eller trombocytopeni og/eller neutropeni med infektionstendens. 2. Alder < 70 år 3. IPSS low eller INT-1 Positivitet for HLA-DR 15 øger indikationen for behandlingsforsøg med ATG. Ved kontraindikationer mod ATG-behandling kan der gøres behandlingsforsøg med Cyclosporin A som monoterapi. Der stiles mod en Cyclosporindalværdi på ca. 200 ng/ml). Behandling af højrisiko MDS OG MDS/AML (patienter, der ikke er egnede til allogen stamcelletransplantation): Vidaza: Vidaza er nu godkendt af FDA og EMEA til behandling af IPSS INT-2 og High Risk og til behandling af MDS/AML med 20-30% blaser i marven (patienter, der ikke er kandidater til allogen stamcelletransplantation). Der er demonstreret forbedret OS ved Vidaza-behandling sammenlignet med best supportive care, lavdosis Cytarabin og AML-lignende kemoterapi. Der er ligeledes beskrevet forlænget tid til AML transformation. Bedste respons sås efter median 4 behandlingsserier (4 mdr). Baseret på disse fund er azacitidin rekommanderet som 1. valg ved High risk MDS og MDS/AML med 20-30% blaster i marven med mindre patienten er ung og med gode prognostikae, hvor der vil vælges AML-lignende kemoterapi. For patienter med > 30% blaster er der pt. ingen anbefalinger om azacitidin versus AML-lignende kemoterapi. Indikationer for Vidaza-behandling: MDS IPSS INT-2 og high (i sjældne tilfælde INT-1 med svære cytopenier, hvor al anden behandling har svigtet) MDS/AML med 20-30% blaster Pt ikke kandidat til kurativ behandling eller AML lignende kemoterapi Forventet overlevelse > 3 mdr Dosering: Vidaza: 75mg/m2 s.c. d 1-7 (alternativt 100 mg/m2 s.c. d 1-5) Kuren gentages hver 28. dag (se særskilt Vidaza-instruks) Respons ses sjældent de første 1-2 mdr Knoglemarvsundersøgelse efter 6 mdr. mhp evaluering af respons Forbedring af de perifere blodværdier kan optræde senere end respons vurderet på marven Side 6/ 9

7 Det er ikke helt klart, hvordan man skal forholde sig ved respons efter 6 8 mdrs behandling. Nogle anbefaler fortsat behandling, men mange ældre patienter vil ikke kunne tåle det. I så fald kan det være en god ide at stoppe behandlingen, og genoptage ved progression. Vejledninger incl. instrukser til plejepersonale kan fås via Nordisk MDS gruppe. AML-lignende kemoterapi Yngre højrisiko MDS-patienter og yngre patienter med MDS/AML, hvor allogen stamcelletransplantaion ikke er en mulighed: Overvej AML-lignende kemoterapi, hvis der er gode prognostikae (normal LDH og/eller leukocytter < 4, og good risk eller intermediate risk cytogenetik og patienten skønnes at kunne tåle induktionsbehandling Ældre højrisiko MDS-patienter og ældre patienter med MDS/AML: Azacitidin er førstevalget Hvis Azacitidin svigter kan AML lignende kemoterapi forsøges ved god performancestatus, ingen komorbiditet og gode prognostikae. Vedr. AML-lignende kemopterpi: se særskilt AML instruks. Lavdosis kemoterapi Der er ikke evidens for at anbefale rutinemæssig anvendelse af lavdosis kemoterapi til MDS-patienter. Der er beskrevet små studier med anvendelse af Melphalan og et større randomiseret studie vedr. lavdosis Cytosar (se Allogen stamcelletransplantation, konventionel (søskende- eller MUDdonor) Overvejes ved 1. Alder < år 2. IPSS INT-1, INT-2 eller high 3. Performance status 0, 1 eller 2 4. Ingen alvorlige konkurrerende lidelser På diagnosetidspunktet overvejes, om pt. kunne være kandidat til allogen transplantation. Det anbefales ikke at vente med transplantation til der er signifikant sygdomsprogression. Beslutning om evt. transplantation bør foregå i et samarbejde mellem patienten, henvisende afdeling og transplantationsenheden på RH. Se i øvrigt Transplantationsudvalget under DHS s anbefalinger for transplantation. Vedr. behov for evt. cytoreduktiv behandling før transplantation (blaster > 10%): drøftes med transplantationscenteret. Side 7/ 9

8 Allogen stamcelletransplantation, mini (søskende- eller MUD-donor) Overvejes ved 1. Alder op til 70 år eller < år og med komorbiditet, der hinderer konventionel allo-transplantation. 2. IPSS INT-1, INT-2 eller High Risk 3. Performance status 0, 1 eller 2 4. Ingen alvorlige komorbide tilstande 5. Evt AML-lignende kemoterapi eller azacitidin-behandling før transplantation, for at bringe blastprocenten under 5% (drøftes med transplantationscenteret) Behandlingsalternativer Herunder præsenteres et antal potentielle terapeutiske muligheder, der ikke er kommercielt tilgængelige, og hvor behandlingen bør foregå i klinisk protokollerede studier. Se i øvrigt for yderligere informationer om doser m.m. Steroider Behandling med anabole steroider og Prednisolon anbefales generelt ikke. Imidlertid er der set, at MDS-patienter med en betydelig inflammatorisk komponent (høj SR, artrit, andre inflammatoriske symptomer) kan respondere på steroidbehandling. Der findes ligeledes rapporter om at MDS patienter med svær trombocytopeni responderer på Prednisolonbehandling. Thalidomid Der findes ingen generel anbefaling for brugen af Thalidomid ved MDS, men der er beskrevet erytroid respons ved lav-risiko MDS. Ældre patienter tåler behandlingen dårligt og bør ikke tilbydes Thalidomidbehandling. Lenalidomid Der er beskrevet respons på denne behandling ved IPSS low og INT-1 med 5q deletion. 2/3 af patienterne blev transfusionsuafhængige. Grad III-IV trombocytopeni og neutropeni sås hos ca. 50% af patienterne. Stoffet er godkendt af FDA men endnu ikke af EMEA. Grunden til, at EMEA ikke har godkendt Lenalidomide er, at der er usikkerhed om, hvorvidt Lenalidomid øger risikoen for transformation til AML. Set i lyset af EMEA s beslutning bør Lenalidomis ikke gives til patienter, der kan være kandidater til allogen stamcelletransplantation. bør patienter med 5q- behandles i protokol om muligt Nordisk MDS gruppe anbefaler, at lavrisiko MDS patienter, der ikke er i protokol, konfereres med Nordisk MDS gruppe og behandles i et named patient programme og at patienterne rapporteres til NMDSG Side 8/ 9

9 registry ( Ptt. med højrisiko MDS med 5q- bør behandles protokolleret. Andre stoffer under klinisk afprøvning Arsenic trioxide Farnesyltransferashæmmere Clofarabin Angiogenesehæmmere Trombopiese-stimulerende stoffer (ongoing study med AMG531). Referencer og evidens: Protokolleret behandling i nordisk MDS-regi: se Nordiske Guidelines MDS, opdateret 2010, se Side 9/ 9