Introduktion til overlevelsesanalyse

Transkript

1 Faculty of Health Sciences Introduktion til overlevelsesanalyse Cox regression Susanne Rosthøj Biostatistisk Afdeling Institut for Folkesundhedsvidenskab Københavns Universitet Kursushjemmeside:

2 Program for dag 2 Hazard funktionen Cox Proportional Hazards model En binær variabel En kategorisk variabel To kategoriske variable Interaktion mellem to kategoriske variable Gennemgående eksempel: Leukæmi patienter i remission. Dagens gennemgang svarer til Kleinbaum & Klein kapitel 3 (som dog ser på en binær og en kontinuert variabel). 2 / 43

3 Remission data Freirich et al. (1963). The effect of 6-mercaptopurine on the duration of remission time of steroid induced remission in acute leukaemia. Blood. Vi har set, at der er forskel på remissionstid afhængigt af behandling logwbc ved baseline køn. Vi så sidst, at logwbc var højere for patienter i placebogruppen end behandlingsgruppen. Kan dette forklare forskellen på de to de to behandlingsgrupper? 3 / 43

4 Hazardfunktionen Hazardfunktionen (eller hazard raten / intensitet): λ(t) P(t T < t + h T t) h hvor sandsynligheden i tælleren læses: Den betingede sandsynlighed for at dø i det næste lille tidsinterval (t + h) givet i live ved begyndelsen af intervallet (t). 0 t t + h Hazardfunktion giver en lokal beskrivelse af risikoen for død. 4 / 43

5 Sammenhæng mellem overlevelses- og hazardfkt. Der er en en-til-en relation mellem overlevelses- og hazardfunktionen: hvor S(t) = exp( Λ(t)) Λ(t) = t 0 λ(s)ds er den integrerede hazard funktion (kumulativ hazard eller kumulativ intensitet). Overlevelsesfunktionen giver en kumulativ beskrivelse af risikoen for død. Den integrerede hazard funktion har ikke nogen simpel fortolkning, men er nyttig i forbindelse med modelkontrol. 5 / 43

6 Konstant hazard funktion Den simpleste model for overlevelsesdata er modellen med konstant hazard, λ(t) = λ for λ > 0. Den kumulative hazard er Λ(t) = t 0 λ(s)ds = t 0 λds = λ t og dermed er overlevelsesfunktionen S(t) = exp( λt). Denne model kaldes den eksponentielle overlevelsesmodel. 6 / 43

7 Den eksponentielle overlevelsesmodel Eksponentialfordelingen, e.g. tid til død for rask population. λ(t) = λ S(t) = exp( λt) Hazard Overlevelsessandsynlighed Tid Tid Λ(t) = λt Integreret hazard / 43 Tid

8 Andre eksempler på hazardfunktioner Non responderende leukæmipatienter At komme sig efter operation Tid (t) Tid (t) Død af tuberkulose 8 / 43 Tid (t)

9 Cox regression Regressionsmodeller er nyttige når vi ønsker at beskrive effekten af flere variable på levetiden. Regressionsmodeller for overlevelsesdata formuleres typisk via hazard funktionen. Langt den vigtigste er Cox modellen. Lad X i = (X i1, X i2,..., X ip ) være en liste af kovariatværdier for individ i. Cox modellen specificerer hazarden for individ i ved λ i (t) = λ 0 (t) exp(β 1 X i1 + β 2 X i2 + + β p X ip ). Når alle kovariater (X er) er 0 får vi baseline hazard λ i (t) = λ 0 (t). Fortolkning: Baseline hazarden er hazarden for et individ med alle kovariatværdier lig 0. 9 / 43

10 Proportional Hazards (PH) Cox modellen: λ i (t) = λ 0 (t) exp(β 1 X i1 + β 2 X i2 + + β p X ip ). For to individer, i og j, er forholdet mellem hazards (hazard ratio (HR) eller relativ risiko) λ i (t) λ j (t) = exp(β 1 (X i1 X j1 ) + + β p (X ip X jp )) dvs. denne afhænger ikke af t. Dette er PH-antagelsen. Ingen antagelser på λ 0 (t) - det primære er regressionsparametrene (β 1,..., β p ). Modellen siges derfor at være semiparametrisk. 10 / 43

11 Eksempel på hazardkurve og HR er Børn med Akut Lymfoblastær Leukæmi i vedligeholdelsesbehandling diagnosticeret (Schmiegelow et al., JCO 2003). Hazard for intermediær risikogruppe, tid til recidiv: hazard rate HR=2 HR=0.5 HR=3 Baseline hazard / 43 Years since cessation of therapy

12 Endnu en egenskab ved Cox modellen Cox modellen er λ i (t) = λ 0 (t) exp(β 1 X i1 + β 2 X i2 + + β p X ip ) og kan derfor skrives på (naturlig) log-skala log(λ i (t)) = log(λ 0 (t) exp(β 1 X i1 + β 2 X i2 + + β p X ip )) = log(λ 0 (t)) + β 1 X i1 + β 2 X i2 + + β p X ip. Det betyder, at Cox-modellen forudsætter at effekten af kovariaterne er additiv og lineær på log-hazard-skalaen. 12 / 43

13 Antagelser for Cox-modellen En opsummering af de antagelser som ligger til grund for Cox modellen λ i (t) = λ 0 (t) exp(β 1 X i1 + β 2 X i2 + + β p X ip ) : baseline hazard kan variere frit, dvs. ikke-parametrisk kun baseline hazard afhænger af tiden t effekten af kovariater er additiv og lineær på log-hazard-skalaen den relative risiko imellem to individer er konstant over tid (proportional hazards). Vi er nødt til at kontrollere om disse antagelser er rimelige. Meget mere om dette senere. 13 / 43

14 KM-plot for begge behandlingsgrupper Behandling Placebo Tid (uger) Hvad er HR mellem placebo og behandling? 14 / 43

15 Simpel Cox-model for remissionsdata Én binær kovariat for remissionsdata: X i = { 0 hvis individ i får placebo 1 hvis individ i får behandling. Cox modellen er λ i (t) = λ 0 (t) exp(βx i ) = { λ0 (t) hvis i får placebo λ 0 (t) exp(β) hvis i får behandling. Hazard ratio (relativ risiko) mellem placebo og behandling er λ 0 (t) exp(β) λ 0 (t) = exp(β). 15 / 43

16 Fortolkning af regressionsparameteren Hazard ratio: λ 0 (t) exp(β) λ 0 (t) = exp(β). Sandsynligheden for at en behandlet patient får tilbagefald er exp(β) gange sandsynligheden for at en ubehandlet patient får tilbagefald til ethvert tidspunkt. HR < 1 (β < 0) : Behandlede får sjældnere tilbagefald end ubehandlede HR = 1 (β = 0) : Behandlede og ubehandlede har samme risiko HR > 1 (β > 0) : Behandlede får oftere tilbagefald end ubehandlede. Fortolkningsmæssigt er vi interesserede i HR=exp(β). Vi har brug for et estimat af β for at få et estimat af HR. 16 / 43

17 Cox s (partielle) Likelihood Funktion Lad t 1,..., t k være de ordnede observerede levetider. Det kan vises, at vi får det bedste bud på β ved at finde det β som maksimaliserer den partielle likelihood L(β) = k exp(βx j ) h R(t j ) exp(βx h) j=1 hvor R(t j ) er risikomængden til tid t j, dvs. mængden af individer under risiko for død umiddelbart før tid t i (jvf Y(t j ) som var antallet under risiko umiddelbart før t i ). Vi har brug for et statistikprogram for at maksimere likelihoodfunktionen. Det tilhørende estimat β kaldes maximum likelihood estimatet for β. 17 / 43

18 Cox-regression i R Cox-regression i R laves med pakken survival. Vi får brug for følgende funktioner: Surv : Laver survivalobjekter (=responsen). coxph : Fitter Cox-regression. summary : Giver output for den fittede Cox-model. 18 / 43

19 Remissionsdata Data: > head(rdata) time event sex logwbc placebo > table(placebo) placebo / 43

20 Simpel Cox-model i R for remissionsdata > cox1<-coxph(surv(time,event) ~ placebo) > summary(cox1) Call: coxph(formula = Surv(time, event) ~ placebo) n= 42, number of events= 30 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) placebo *** --- Signif. codes: 0 *** ** 0.01 * exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 placebo Concordance= 0.69 (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 1 df, p=5.261e-05 Wald test = on 1 df, p= Score (logrank) test = on 1 df, p=3.283e-05 Her er coef = β = HR=exp(coef)=exp( β) = Dvs den estimerede model er λ i (t) = λ 0 (t) exp( X i ). 20 / 43

21 Konfidensinterval og test Et 95% konfidensinterval (KI) for β får vi som β ± 1.96 SE( β), hvor SE( β) = Standard Error af β. Fra R-output finder vi ± = (0.76, 2.38). Et 95%-KI for HR=exp( β) = får vi ved at tage eksponentialfunktionen til dette, (2.15, 10.81). Et Wald test for hypotesen H 0 : β = 0 (HR=1) er: Z = β = SE( β) = 3.81 approx N (0, 1). 21 / 43

22 Alternativ Cox-model i R for remissionsdata Ønsker vi i stedet placebogruppen som baselinegruppe: > treatment<-1-placebo > cox2<-coxph(surv(time,event) ~ treatment) > summary(cox2) Call: coxph(formula = Surv(time, event) ~ treatment) n= 42, number of events= 30 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) treatment *** --- Signif. codes: 0 *** ** 0.01 * exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 treatment Concordance= 0.69 (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 1 df, p=5.261e-05 Wald test = on 1 df, p= Score (logrank) test = on 1 df, p=3.283e-05 Her er coef = β = HR=exp(coef)=exp(β) = / 43

23 Kategoriske variable Til øvelserne så vi på en kategoriseret version af logwbc for remissionsdata, f.eks. 1 logwbc i < 2.37 Z i = logwbc i < logwbc i > table(logwbc3) logwbc / 43

24 KM-kurver for kategoriseret logwbc Vi så en monoton sammenhæng: Lav Mellem Høj LogRank-testet viste en signifikant forskel på grupperne (p<.0001). Kan vi kvantificere forskellen mellem grupperne? 24 / 43

25 Cox-model for kategoriseret logwbc Det er nyttigt at definere dummy -variable: V i = { 1 hvis Xi = 2 0 ellers og W i = { 1 hvis Xi = 3 0 ellers. Vi kan formulere Cox-modellen vha. dummy-variablene: λ i (t) = λ 0 (t) exp(β 1 V i + β 2 W i ) dvs. λ i (t) = λ 0 (t) logwbc i < 2.37 λ 0 (t) exp(β 1 ) logwbc i [2.37; 3.23) λ 0 (t) exp(β 2 ) logwbc i Hvad er HR for gruppe 2 vs 1? Gruppe 3 vs 1? Gruppe 3 vs 2? 25 / 43

26 Cox med kategoriseret logwbc i R > v<-ifelse(logwbc3==2,1,0) > w<-ifelse(logwbc3==3,1,0) > > cox3<-coxph(surv(time,event)~v+w) > summary(cox3) Call: coxph(formula = Surv(time, event) ~ v + w) n= 42, number of events= 30 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) v w e-06 *** --- Signif. codes: 0 *** ** 0.01 * exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 v w Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 2 df, p=1.275e-05 Wald test = on 2 df, p=1.56e-05 Score (logrank) test = on 2 df, p=6.979e / 43

27 Kategoriske variable i R En klassevariabel kaldes også en faktor. R kan også håndtere faktorer, dvs. vi behøver ikke at definere dummy-variable for at fitte modellen: > cox4<-coxph(surv(time,event)~factor(logwbc3)) > summary(cox4) Call: coxph(formula = Surv(time, event) ~ factor(logwbc3)) n= 42, number of events= 30 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) factor(logwbc3) factor(logwbc3) e-06 *** --- Signif. codes: 0 *** ** 0.01 * exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 factor(logwbc3) factor(logwbc3) Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 2 df, p=1.275e-05 Wald test = on 2 df, p=1.56e-05 Score (logrank) test = on 2 df, p=6.979e / 43

28 Mere om kategoriske variable i R Bemærk at R vælger det laveste niveau af variablen som baselinegruppe. Når variablen består af tekst (f.eks køn som pige, dreng ) sorterer R alfabetisk. Vi kan selv definere baselinegruppen med relevel(): > logwbc3r<-relevel(factor(logwbc3),3) > cox4n<-coxph(surv(time,event)~logwbc3r) > summary(cox4n) Call: coxph(formula = Surv(time, event) ~ logwbc3r) n= 42, number of events= 30 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) logwbc3r e-06 *** logwbc3r *** / 43

29 Parameterisering Den første model lød (når I() er en indikatorfunktion (0/1)) og den anden model λ i (t) = λ 0 (t) exp(β 1 I(Z i = 2) + β 2 I(Z i = 3)) (1) λ i (t) = λ 0 (t) exp( β 1 I(Z i = 1) + β 2 I(Z i = 2)). (2) Den anden model er en omparameterisering af den første. De estimerede effekter for hvert niveau af X: X Model (1) Model (2) 1. 0 β β β β HR(3 vs 1) = exp(β 2 0) = exp(0 β 1 ), HR(2 vs 1) = exp(β 1 0) = exp( β 2 β 1 ) etc. 29 / 43

30 (Partielt) Likelihood Ratio test R giver Wald-tests for hver enkelt parameter samt et overall test for alle parametre på en gang. Nogle gange ønsker vi at lave andre tests, f.eks. H 0 : β 1 = β 2 > 0. Når en model er en simplificering af en anden, kan vi udføre et Likelihood Ratio test: LLR = -2log-likelihood(reduceret)-(-2log-likelihood(fuld)). Denne teststørrelse følger en χ 2 -fordeling med df= parametre (fuld) - parametre (reduceret). 30 / 43

31 Likelihood Ratio test i R Når vi har fittet en Cox-regression i R, kan vi hente log-likelihood ud vha $loglik: > cox4$loglik [1] Her er første element log-likelihood (LL) for modellen helt uden kovariater, andet element for den fulde model. Vi slår gruppe 2 og 3 sammen (svarende til H 0 ) og henter LL: > logwbc2<-logwbc3; logwbc2[logwbc3==3]<-2 > cox4r<-coxph(surv(time,event)~factor(logwbc2)) > cox4r$loglik [1] Beregner nu LLR og tilhørende p-værdi: > LLR<--2*(cox4r$loglik[2]-cox4$loglik[2]) > LLR [1] > p<-1-pchisq(llr,df=1) > p [1] / 43

32 To kategoriske variable Vi ønsker at beskrive effekten af behandling justeret for (kategoriseret) logwbc. Cox modellen bliver λ i (t) = λ 0 (t) exp(β 1 X i + β 2 I(Z i = 2) + β 3 I(Z i = 3)) Fortolkning af regressionparametrene: β 1 er effekten af behandling for fastholdt (givet) logwbc-gruppe. Effekten af behandling er den samme for alle niveauer af logwbc-gruppe. Tilsvarende er effekten af logwbc-gruppen den samme uanset behandlingsgruppe. HR for behandling vs placebo er exp(β 1 ) uanset logwbc-gruppe. HR for logwbc-gruppe 2 vs 1 er exp(β 2 ) uanset behandling. HR for logwbc-gruppe 3 vs 1 er exp(β 3 ) uanset behandling. 32 / 43

33 Den additive model Vi kan illustrere modellen i følgende tabel: Kategoriseret logwbc Z = 1 Z = 2 Z = 3 Placebo 0 β 2 β 3 Behandling β 1 β 1 + β 2 β 1 + β 3 Forskellen mellem placebo og behandling er den samme for hvert niveau af logwbc-gruppe (β 1 ). Forskellen mellem logwbc-grupperne er den samme for hver behandlingsgruppe. Denne model kaldes også den additive model. 33 / 43

34 Den additive model i R På højre side af ~ i survfit inkluderes begge variable adskilt af +: > cox5<-coxph(surv(time,event)~treatment+factor(logwbc3)) > summary(cox5) Call: coxph(formula = Surv(time, event) ~ treatment + factor(logwbc3)) n= 42, number of events= 30 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) treatment *** factor(logwbc3) factor(logwbc3) e-05 *** --- Signif. codes: 0 *** ** 0.01 * exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 treatment factor(logwbc3) factor(logwbc3) Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= 34.8 on 3 df, p=1.341e-07 Wald test = on 3 df, p=1.604e-06 Score (logrank) test = 39.9 on 3 df, p=1.12e / 43

35 Interaktion mellem kategoriske variable Den additive model forudsætter, at der ikke er interaktion (vekselvirkning). Dette er en antagelse vi skal kontrollere. Vi definerer to interaktionsled ved V i = W i = { 1 Xi = 1 og Z i = 2 0 ellers { 1 Xi = 1 og Z i = 3 0 ellers Cox modellen med interaktionsled er λ i (t) = λ 0 (t) exp(β 1 X i + β 2 I(Z i = 2) + β 3 I(Z i = 3) + β 4 V i + β 5 W i ) 35 / 43

36 Parameterisering af interaktionsmodel Vi kan illustrere modellen i følgende tabel: Kategoriseret logwbc Z = 1 Z = 2 Z = 3 Placebo 0 β 2 β 3 Behandling β 1 β 1 + β 2 + β 4 β 1 + β 3 + β 5 Bemærk at denne tabel svarer til omparameteriseringen Kategoriseret logwbc Z = 1 Z = 2 Z = 3 Placebo 0 β 2 β 3 Behandling β 1 β4 β5 dvs. en model hvor parametrene varierer fuldstændigt frit. 36 / 43

37 Test for interaktion Hypotesen om manglende interaktion lyder: H 0 : β 4 = β 5 = 0. Hypotesen kan testes ved et likelihood-ratio test, hvor teststørrelsen følger en χ 2 -fordeling med 2 frihedsgrader. 37 / 43

38 Interaktionsmodellen i R Interaktioner mellem 2 variable angives med en *: > cox6<-coxph(surv(time,event)~factor(treatment)*factor(logwbc3)) > summary(cox6) Call: coxph(formula = Surv(time, event) ~ factor(treatment) * factor(logwbc3)) n= 42, number of events= 30 coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) factor(treatment) * factor(logwbc3) factor(logwbc3) ** factor(treatment)1:factor(logwbc3) factor(treatment)1:factor(logwbc3) Signif. codes: 0 *** ** 0.01 * exp(coef) exp(-coef) lower.95 upper.95 factor(treatment) factor(logwbc3) factor(logwbc3) factor(treatment)1:factor(logwbc3) factor(treatment)1:factor(logwbc3) Concordance= (se = ) Rsquare= (max possible= ) Likelihood ratio test= on 5 df, p=8.557e-07 Wald test = 27.1 on 5 df, p=5.444e-05 Score (logrank) test = on 5 df, p=1.09e / 43

39 Øvelser Remissionsdata: Lav et LLR test for hypotesen H 0 : β 1 = 0 i Cox-modellen indeholdende logwbc kategoriseret i tre grupper (cox4 slide 27). Sammenlign med Wald-testet. Forklar i ord hvad det er for en hypotese, der testes. Udregn HR for kategoriset logwbc i den additive model på slide 34: gruppe 1 vs 3, 2 vs 3 og 1 vs 2. Bestem også konfidensintervallerne. Lav et test for interaktion mellem behandlingsgruppe og kategoriseret logwbc. 39 / 43

40 Maligne melanomer: 1. Et datasæt om maligne melanomer er tilgængeligt i pakken timereg. Installér og aktivér pakken. Datasættet melanoma gøres tilgængeligt med kommandoen data(melanoma). 2. Dan et overblik over data med tabeller og histogrammer. Info om kodningen af variablene kan findes på: (Kan findes ved at google R timereg melanoma ). 3. Vi vil fokusere på død pga melanomer, dvs. død af andre årsager skal betragtes som censurering. Er der forskel på risikoen for død af maligne melanomer for mænd og kvinder? Lav et Kaplan-Meier plot og et LogRank-test. Kvantificer og beskriv forskellen. 40 / 43

41 4. Lav et hurtigt grafisk check af, om den estimerede Cox-model er rimelig til at beskrive forskellen på mænd og kvinder. Dette kan gøres ved at bruge R til at estimere overlevelseskurverne for hhv. mænd og kvinder baseret på Cox-modellen. Disse sammenlignes med Kaplan-Meier-kurverne. Vi beder R om at beregne overlevelsessandsynlighederne med surv1<-survfit(cox1,newdata=data.frame(sex=c(0,1))) hvor cox1 er den fittede Cox-model med sex som forklarende variabel. Med newdata fortæller vi R for hvilke værdier vi ønsker kurverne beregnet. Vi kan nu lave et plot med plot(surv1) Vi vil gerne sammenligne disse kurver med KM-kurverne og kan derfor vælge at lave to sidestillede plots: par(mfrow=c(1,2)); plot(km1); plot(surv1) Ser Cox-modellen ud til at være rimelig? 41 / 43

42 Sammenligningen bliver lettere, hvis vi lægger graferne oven i hinanden. Dette gøres med par(mfrow=c(1,1)) # 1 plot pr vindue igen plot(km1); lines(surv1) Fjern mærkerne fra kurverne, sæt farver og legend på. Hvad tror du der sker, hvis vi i surv1 erstatter c(0,1) med f.eks c(2,3) - giver det mening? 42 / 43

43 5. Er der forskel på tumortykkelsen for mænd og kvinder? 6. Definér en kategoriset version af tumortykkelse med mindst 3 grupper. Hvad sker der med effekten af køn, når vi tager højde for tumortykkelsen? 7. Fit modellen indholdende alle tre forklarende variable. Test for alle parvise interaktioner. 43 / 43