Protokol. for undersøgelsen: (Dansk titel)

Transkript

1 Protokol for undersøgelsen: (Dansk titel) Forebyggelse af tilbagefald af depression hos hjerteraske patienter behandlet med ECT randomiseret til tre faste doser escitalopram og én fast dosis nortriptylin (DUAG-7) Et randomiseret klinisk kontrolleret studie over 27 uger Kort titel Forebyggelse af tilbagefald af depression med escitalopram eller nortriptylin efter ECT (DUAG-7) (English title) Relapse prevention in patients, without heart disease, with major depression treated with electroconvulsive therapy using a fixed dose range of escitalopram compared to a fixed dose of nortriptyline (DUAG-7) A randomised controlled 6 month double-blind study Short title Relapse prevention with escitalopram or nortriptyline following Electro- Convulsive Treatment (DUAG-7) 1

2 Protokollen er udfærdiget i et samarbejde under DUAG gruppen: Klaus Martiny, Kurt B. Stage, Rasmus W. Licht, Jens Knud Larsen, Anette Lolk, Per Damkier, Lars Gram, Per Bech, Birgitte Bjerg Bendsen, Ellen-Margrethe Christensen, Ib Scheel Thomsen, Inger Brødsgaard, Per Kragh-Sørensen, Per Vestergaard, Erik Roj Larsen, Poul Erik Buchholtz Hansen, Lars Kessing, Inger Merete Terp, Henrik Lublin, Else Refsgaard Middelboe Denne protokol er et dokument tilhørende DUAG gruppen. 2

3 INDHOLDSFORTEGNELSE 1 GENERELLE OPLYSNINGER Deklaration og underskrifter Synopsis Ordliste Organisation Sponsor Ledelse Centre, Investigatorer og Rådgivere Underskift af protokol og ændringer af protokol Monitorering og GCP undervisning Databehandler Laboratorier Autoriserede personer Myndighedskrav Tidsplan BAGGRUNDSINFORMATION ECT (Elektroconvulsiv behandling) Forebyggende medicinsk antidepressiv behandling efter ECT Nortriptylin Escitalopram Baggrund for behandlingsdesign, medicin og behandlingsperiode Beskrivelse af forsøgspopulationen FORMÅL Primære formål og hypoteser Primære formål Sekundære formål Hypoteser FORSØGSPLAN OG METODER Psykometri Endpoints Primære endpoints Sekundære endpoints Design Generelt Flowskema Flowskema Randomisering Stratificeringsmetode, blok og randomiseringsgrupper Randomiseringsprocedurer Administration af forsøgsmedicin Dosis Pakning af medicin

4 4.6 Etikettering Varighed af forsøgsperiode Regler for afbrydelse af behandling for en forsøgsdeltager Regler for afbrydelse af forsøget som helhed Regler for afbrydelse af forsøget for den enkelte forsøgsperson Regnskab med forsøgsmedicinen Opbevaring af randomiseringskode og regler for kodebrud Inklusionsprocedurer og besøgsplanlægning Screening Inklusionsprocedurer Besøgsplanlægning Kildedata Forskningsbiobank Blodprøver til analyse for nortriptylin taget på dag 11 og dag 18 samt blodprøver til analyse for natrium i uge 13, analyseres indenfor 1-2 dage og destrueres herefter (se flowskema 1 og 2). Disse blodprøver indgår derfor ikke i forskningsbiobanken Nedenstående tabel viser samtlige blodprøver der tages i projektforløbet til forskningsbiobanken UDVÆLGELSE AF FORSØGSDELTAGERE Generelt Inklusionskriterier og eksklusionskriterier Inklusionskriterier Eksklusionskriterier Generelle eksklusionskriterier Kontraindikationer vedrørende nortriptylin Kontraindikationer vedrørende escitalopram Yderligere forsigtighedsregler Vedrørende nortriptylin Vedrørende escitalopram Kriterier for og procedurer ved udgang af forsøget Baseline data BEHANDLING AF FORSØGSPERSONER Forsøgsrelateret farmakologisk behandling Anden farmakologisk behandling Tilladt medicin Ikke tilladt medicin i forsøgsperioden Regler for aftrapning af medicin ved inklusion Foranstaltninger til at fremme compliance EFFEKTVURDERING Generelt Rating-perioder og tidsperiode ved selvvurdering Kriterier for remission, relapse og censorering Definition af remission Definition af relapse Definition af censorering SIKKERHEDSVURDERING Generelt

5 8.2 Imødegåelse af komplikationer gennem parakliniske målinger Bivirkninger Selvmord og selvskadende adfærd Bivirknings- og hændelsesregistrering DIMENSIONERING OG STATISTIK Dimensionering Statistik ADGANG TIL KILDEDATA KVALITETSKONTROL OG KVALITETSSIKRING Good Clinical Practice (GCP) Trial Master File og Investigators brochure ETISKE SPØRGSMÅL Generelt Retningslinier for mundtlig deltagerinformation Skriftlige deltagerinformation, samtykke og fuldmagt Etiske forhold i forsøgets forløb HÅNDTERING OG ARKIVERING AF DATA Opbevaring Notater i forsøgsdeltagers journal i forløbet Forsøgsdeltagerkort Sponsors TMF, Investigators TMF og Investigators Brochure (IB) Forsøgsdeltagermapper (CRF) Oplysninger om screenede og inkluderede undersøgelsespersoner Kontakt mellem behandlende instanser FINANSIERING OG FORSIKRING Finansiering Forsikring RETNINGSLINIER FOR PUBLIKATION OG VIDENSKABELIGE AFHANDLINGER Forfatterskab Ph.d. forløb BILAG Finansieringsaftale med Lundbeck A/S Produktresume for Escitalopram Produktresume for Nortriptylin Mini International Neuropsykiatric Interview Interview guide for Hamilton Depressions Skala og Melankoliskala Hamiltons Depressions skala (HAM-D 17 og HAM-D 6 ) og Melankoliskalaen Newcastle diagnostiske depressionsskala UKU bivirkningsskala Major depression Inventory (MDI) WHO-Five trivselsindeks Mani skala MAS Trial Master File indholdsfortegnelse Skriftlige deltagerinformation, samtykke og fuldmagt LITTERATUR

6 6

7 1 GENERELLE OPLYSNINGER 1.1 Deklaration og underskrifter Det attesteres herved, at nedenstående centre, med de til undersøgelsen tilknyttede investigatorer, vil efterleve de i denne protokol beskrevne procedurer med henblik på at opfylde kravene i Helsinki Deklarationen og God Klinisk Praksis (GCP) samt myndighedskrav og lovgivning på området for undersøgelsen: Forebyggelse af tilbagefald af depression hos forsøgsdeltagere behandlet med ECT med brug af forskellige doser escitalopram eller en fast dosis nortriptylin (DUAG-7) Psykiatrisk Afdeling i Aalborg Aalborg Psykiatrisk Sygehus, Mølleparkvej 10, 9000 Aalborg Hovedinvestigator Dato IB SCHEEL THOMSEN, OVERLÆGE (dd mm yy) Co-investigator Dato (dd mm yy) Co-investigator Dato (dd mm yy) Psykiatrisk Hospital i Århus Århus Universitetshospital, Risskov, Skovagervej 2, 8240 Risskov Hovedinvestigator Dato ERIK ROJ LARSEN OVERLÆGE Ph.D (dd mm yy) 7

8 Co-investigator Dato POUL ERIK BUCHHOLTZ HANSEN, LEDENDE OVERLÆGE (dd mm yy) Co-investigator Dato RASMUS W LICHT, OVERLÆGE PH.D. (dd mm yy) Co-investigator Dato PER VESTERGAARD, PROFESSOR OVL. DR. MED. (dd mm yy) Co-investigator Dato POUL VIDEBECH, PROFESSOR OVL. DR. MED. (dd mm yy) Psykiatrisk Afdeling i Odense /Forskningsenheden for psykiatri Odense Universitetshospital og Syddansk Universitet. Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C Hoved-investigator Dato KURT STAGE, OVERLÆGE PH.D. (dd mm yy) Co-investigator Dato ANETTE LOLK, OVERLÆGE PH.D. (dd mm yy) Psykiatrisk center Glostrup sygehus Ndr. Ringvej, 2600 Glostrup Hoved-investigator Dato HENRIK LUBLIN, OVERLÆGE DR. MED. (dd mm yy) 8

9 Co-investigator Dato INGER MERETE TERP, OVERLÆGE (dd mm yy) Psykiatrisk Center Frederiksberg Ndr. Fasanvej 57, 2000 Frederiksberg Hovedinvestigator Dato BIRGITTE BJERG BENDSEN, OVERLÆGE (dd mm yy) Psykiatrisk Center Rigshospitalet Blegdamsvej 9, 2100 København Ø Hovedinvestigator Dato ELLEN MARGRETHE CHRISTENSEN (dd mm yy) OVERLÆGE Co-investigator Dato LARS VEDEL KESSING PROFESSOR, OVL. DR.MED. (dd mm yy) Psykiatrisk Center Gentofte Niels Andersens vej 65, 2900 Hellerup Hovedinvestigator Dato JENS KNUD LARSEN, OVERLÆGE (dd mm yy) Horsens Psykiatrisk Sygehus Sundvej 30, 8700 Horsens Hovedinvestigator Dato INGER BRØDSGAARD, OVERLÆGE (dd mm yy) 9

10 Psykiatrisk Center Nordsjælland (koordinerende center) Psykiatrisk Forskningsenhed, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød Koordinerende investigator og varetager af sponsors opgave KLAUS MARTINY, POST DOC. PH.D. Dato (dd mm yy) Co-investigator Dato BIRGIT STRAASØ, OVERLÆGE (dd mm yy) Co-investigator PER BECH, PROFESSOR, OVL. DR.MED. Dato (dd mm yy) DUAG koordinator Dato ELSE REFSGAARD MIDDELBOE (dd mm yy) PROJEKTSYGEPLEJERSKE Databehandler, Danmarks Pædagogiske Universitet, Tuborgvej 164, 2400 København NV Dato PERNILLE THORBORG, BA psykologi (dd mm yy) Statistiker, Danmarks Pædagogiske Universitet, Tuborgvej 164, 2400 København NV Dato PETER ALLERUP, PROFESSOR (dd mm yy) 10

11 1.2 Synopsis Formål Denne undersøgelse har som formål at afklare: A) Om der hos forsøgspersoner, der har opnået helbredelse (remission) ved hjælp af electroconvulsiv behandling (ECT), er en klinisk og statistisk signifikant forskel på tilbagefaldsraten (relapse), over en 25 ugers opfølgningsperiode, mellem de 4 grupper der behandles med escitalopram i daglige doser på 10mg eller 20 mg eller 30 mg eller nortriptylin i en daglig dosis på 100 mg. B) Om der er en statistisk signifikant forskel på den laveste relapse-rate for en af de escitalopram behandlede grupper i forhold til relapse-raten for nortriptylin gruppen. Der er videnskabeligt belæg for at forsøgspersoner der opnår remission efter ECT behandling har en stor risiko for tilbagefald hvis der ikke efterfølgende behandles med antidepressiv medicin (Sackeim et al 2001). I en tidligere dansk undersøgelse blev det vist at behandling med præparatet paroxetin (SSRI, Serotonin Selective Reuptake Inhibitor) reducerede relapseraten efter ECT behandling, bedre end behandling med imipramin (TCA, Tricyclic Antidepressant) (Lauritzen et al 1996) efter ECT. Der foreligger derimod ingen undersøgelser over den maksimale effekt af forskellige doser af samme præparat på hyppigheden af tilbagefald til depression efter ECT. Forsøgspersoner, der kommer til ECT behandling, er ofte i behandling med forskellige kombinationer af antidepressiva (midler mod depression), anxiolytica (angstdæmpende præparater), hypnotica (søvnfremkaldende præparater), antipsykotica (midler mod psykotiske symptomer) og stemningsstabiliserende medicin. En betragtelig del af forsøgsdeltagere der får ECT er ældre og har derfor ofte somatisk comorbiditet (andre fysiske sygdomme) som også behandles medicinsk. Der vil derfor være risiko for interaktioner mellem forskellige farmaka og man må formode at der er en vis forekomst af bivirkninger hos disse patienter. Efter ECT behandling vil det således være formålstjenligt at kunne reducere antallet af antidepressive præparater. Der mangler imidlertid undersøgelser der kan vejlede i valget af fortsættelsesbehandling herunder dosis af det antidepressive præparat. 11

12 Metode Undersøgelsen er planlagt som en dobbeltblind, klinisk kontrolleret undersøgelse med randomisering til tre forskellige doser escitalopram (10 eller 20 eller 30 mg daglig dosis) eller én dosis nortriptylin (100 mg daglig dosis). Der anvendes valide skalaer til diagnostik og bestemmelse af depressionsgraden. Der foregår en løbende træning i vurdering af depressionsgrad (samrating). Der er i undersøgelsen afsat det nødvendige antal besøg til en sikker monitorering af forsøgsdeltagernes tilstand, og tilstrækkelig tid til hvert besøg som en forudsætning for en nøjagtig vurdering af forsøgsdeltagerens depressionsgrad. Forsøgsdeltagerne følges i 25 uger plus en aftrapningsperiode på 2 uger. Der planlægges ugentlige besøg i de første 5 uger og herefter 10 opfølgende besøg hver 2. uge med mulighed for ekstra besøg ved behov. Forsøgsdeltagerpopulation, diagnose og inklusionskriterier Forsøgspersonerne vil blive inkluderet fra åbne psykiatriske sengeafsnit på de deltagende centre. Forsøgspersonerne må ikke være underlagt tvangsforanstaltninger af nogen art. Deltagerne i undersøgelsen skal være 18 år eller derover og det skal kunne sandsynliggøres ud fra interview med patienterne og ud fra journalnotater, at patienterne på tidspunktet for beslutningen om ECT behandling, opfyldte kriterierne for en unipolar depressiv episode af mindst moderat grad. Eksklusionskriterierne er valgt således at der tages størst mulig hensyn til forsøgspersonernes sikkerhed. Desuden sikres det at de forsøgspersoner der kan inkluderes kan vurderes på en reliabel måde, samtidig med at undersøgelsen opnås den bedst mulige repræsentativitet. Undersøgelsens procedurer har ingen indflydelse på valget eller forløbet af ECT behandlingen. Behandlingen med forsøgsmedicin kan først iværksættes efter endt ECT behandling og såfremt forsøgsdeltagerne har opnået helbredelse (remission) i en periode på minimum 7 dage efter sidste ECT. Forsøgsdeltagerne skal desuden inkluderes i undersøgelse senest 3 uger efter sidste ECT for at forebygge tilbagefald så tidligt som muligt efter endt ECT behandling. Behandling 12

13 Efter sidste ECT, og såfremt der er opnået remission i en sammenhængende periode på minimum 7 dage efter sidste ECT, bliver forsøgspersonerne randomiseres til behandling med escitalopram 10, 20 eller 30 mg eller nortriptylin 100 mg daglig dosis. I den første uge bliver dosis af medicin gradvist optitreret til endelig dosis. På hvert center opbevares kodekuverter som kan brydes i tilfælde af at der bliver brug for at vide hvilken medicin forsøgsdeltagerne er blevet behandlet med. Alle forsøgsdeltagere får foretaget plasmamåling af nortriptylin og escitalopram på 11. dagen hvor der er indtrådt steadystate for nortriptylin (McCue et al 1989) og igen på 18. dagen samt i uge 13 og 25 samt ved ethvert ophør. Blodprøverne til analysen for nortriptylin sendes til Afdeling for Biokemi, Farmakologi & Genetik ved Odense Universitetshospital med henblik på umiddelbar analyse (blindet for investigator) med henblik på eksklusion af forsøgsdeltageren. Svaret sendes til DUAG-koordinatoren som er ublindet og som afgør om forsøgspersonen skal ekskluderes fra undersøgelse og melder dette straks til den pågældende hovedinvestigator eller co-investigator. Den øvre grænse for toxicitet er i produkresumeet for nortriptylin angivet til 700 nmol/l og denne grænse er i studiet valgt som øverste tilladelige plamakoncentration. Forsøgsdeltagere der på noget tidspunkt har en plasma nortiptylin koncentration over 700 nmol/l vil blive ekskluderet.. Der kan i undersøgelsesperioden anvendes almindelige former for sovemidler og angstdæmpende medikamenter. Antipsykotika, antiepileptika, lithium og aktuel antidepressiv behandling skal aftrappes indenfor 14 dage efter start på den medicinske behandling med escitalopram eller nortriptylin. Varighed og besøg Forsøgsperioden er på 27 uger inklusive en aftrapningsperiode på 2 uger. Der er indlagt faste besøg hver uge i de første 5 uger efter randomisering og herefter hver 2. uge. Der er således berammet i alt 17 besøg. Der kan udføres ekstra besøg ved behov. Ved hvert planlagt besøg udføres interview baseret og selvvurderet måling af depressionsgrad og der udspørges om bivirkninger samt compliance med medicin. Kriterier for ophør med undersøgelsen (primære end-points) Det primære mål for undersøgelsen er hyppigheden af relapse af depression, i de forskellige grupper, indenfor undersøgelsesperioden. Tilbagefald defineres som en HAM- 13

14 D 17 score på > 16 som ud fra en psykometrisk vurdering har været til stede i en 14 dages sammenhængende periode vurderet ved to besøg eller hvor relapse, ud fra et retrospektivt rating-interview, med stor sandsynlighed har været til stede i 14 dage. Der kan indlægges ekstra besøg med henblik på fastlæggelse af denne periode. Ved relapse i 14 dage eller mere vil forsøgsdeltageren blive ekskluderet fra undersøgelsen. Psykometri Der indsamles sociodemografiske data vedrørende depressionssygdommens hidtidige forløb og behandling, den sociale situation og fysiske sygdomme. Der anvendes validerede selv-vurderingsskalaer og interview-skalaer for depressionsgrad og livskvalitet (Major Depression Inventory, WHO-5, Hamilton 17 item depressionsskala (HAM-D 17 ), Hamilton 6 item subskala (HAM-D 6 ), Bech-Rafaelsens Melankoliskala (MES) og Newcastle diagnostiske depressionsskala. Der gøres opmærksom på, at ved tvivl vedrørende rating af de enkelte item, skal man rate ned til nærmeste svarkategori. Der gives mulighed for at det enkelte center kan benytte, genetiske undersøgelser, chronobiologiske undersøgelser, kognitive undersøgelser, farmakokinetiske og farmakodynamiske undersøgelser og andet i det omfang det aftales. Disse procedurer vil i så fald skulle beskrives i tillægsprotokoller og særskilt godkendes af myndighederne. Statistiske metoder: Relapse rater vil blive analyseret ved hjælp af overlevelses-analyser med brug af Coxregressions model. Forekomsten af bl.a. psykotisk depression, melankoliformt syndrom, antal tidligere depressioner, alder og køn samt antal ECT behandlinger indregnes som co-variater. Alle forsøgspersoner som har fulgt forsøgets regler og som er vurderet ved mindst 2 (ugentlige) besøg efter randomisering medregnes i analyserne (intention to treat). På grund af definitionen på relapse kan forsøgspersoner vurderet før dette tidspunkt ikke være i risiko for relapse. Centre Undersøgelsen foregår på 9 centre i Danmark. Regulatoriske forhold 14

15 DUAG organisationen er både sponsor og investigator. Derved sikres uafhængighed i forhold til den eksterne finansiering. Undersøgelsen monitoreres eksternt af de lokale GCP-enheder. Undersøgelsen skal godkendes af de Regionale Videnskabsetiske Komiteer, Lægemiddelstyrelsen samt de enkelte centres ledelser. Forsøget er anmeldt til Datatilsynet og dets forskrifter skal overholdes. GCP regulativet skal overholdes og undersøgelsen skal anmeldes til EUDRA-CT databasen i forbindelse med anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen samt anmeldes til Clinical Trial Gov. databasen. Finansiering sker ved et unrestricted grant fra Lundbeck A/S på 7 millioner danske kroner. Der er udfærdiget en skriftlig aftale. Udbetalingen falder i et forskud til finansiering af startfasen på 1 million kroner og herefter løbende ved inklusion. Midler udbetales til forskningskonto på Psykiatrisk Center Nordsjælland eller ved det psykiatriske center hvor koordinerende investigator er ansat. Forsøgsansvarlig har ingen økonomisk tilknytning til Lundbeck A/S ud over dette grant. Der søges yderligere finansiering fra det strategiske forskningsråd hvor ansøgningen er blevet godkendt til fase-2 ansøgning. Publikationer Hovedartiklen har DUAG organisationen som forfatter. Øvrige artikler kan have forfattere fra de enkelte centre hvis medlemmer har haft indflydelse på det område der publiceres. CRF Der udfærdiges papir CRF med gennemslag. Standard operating procedures (SOP) og dokumenter uden data fra forsøgspersonerne vil blive lagt på DUAGs hjemmeside med log-in. Budget Finansiering af centrene foregår ved beløb udbetalt pr. inkluderet forsøgsdeltager med 50 % udløst ved inklusion og 50 % udløst ved ophør. Der er afhængig af finansieringen også mulighed for at ansætte investigatorer til udførelse af projektet samt ansættelse af Ph.d. studerende. Det nøjagtige beløb til disse udgiftsposter er endnu ikke fastsat og vil afhænge af den videre finansiering. Der budgetteres med midler til koordinerende investigator samt til DUAG-koordinator for planlægning af projektet samt løbende koor- 15

16 dinering af undersøgelsen. Der afsættes midler til møder med sam-rating, DUAG stormøder samt CRF trykning, anmeldelser, GCP monitorering, publikation og formidlingsvirksomhed (rejser, litteratur) samt sekretærfunktion. 16

17 1.3 Ordliste Censorering er et statistisk begreb vedrørende analyse af overlevelsesdata (survival data) som betegner at risiko-tiden afbrydes uden at effektmålet er indtrådt (her relapse). Compliance betyder efterlevelse af undersøgelsens regler og procedurer herunder indtagelse af medicin. CRF (Case Report Form) er den almindeligt brugte betegnelse for den mappe hvor en undersøgelsesdeltagers kildedata bliver registreret ved hver besøg. EEG er forkortelsen for elektroencefalogram og er en metode til at registrere hjernens elektriske Aktivitet. ECT er forkortelsen for Electro Convulsive Treatment. En behandling der gennem applikation af strøm til hovedbunden fremkalder et kontrolleret krampeanfald under fuld narkose og med medicinsk induceret muskelafslapning. Bruges primært til behandling af svær depression. Good Clinical Practice (GCP) er en international etisk og videnskabelig kvalitetsstandard for design, gennemførelse, dataindsamling og rapportering af undersøgelse på mennesker. GCP er et lovkrav fra april 2004 i forbindelse med kliniske undersøgelse med lægemidler. HAM-D 17 er den mest brugte interview skala til bestemmelse af depressionsgrad. Skalaen har 17 spørgsmål (items). ICH-GCP er en forkortelse for International Conference on Harmonization hvor GCP reglerne blev gjort internationalt sammenlignelige. Inklusion er samlebetegnelsen for udførelse af de procedurer hvorved en undersøgelsesperson bliver deltager i en undersøgelse. Det indebærer, at undersøgelsespersonen giver et informeret samtykke, og at forsøgsdeltagerne deltager i de procedurer der starter undersøgelsen. Intention to treat er et analyseprincip, hvorved man overholder, at data fra de undersøgelsespersoner, der er indgået i et studiet, også skal indgå i analyserne af undersøgelsens resultater, selvom undersøgelsespersonerne udgår i forløbet af undersøgelsen. 17

18 Investigator er en person, som er ansvarlig for udførelsen af et klinisk undersøgelse på et undersøgelsessted (ICH-GCP guideline). Depressiv episode er betegnelsen for en depression i WHO klassificationen af psykiske lidelser (ICD-10) med en varighed af mindst 14 dage. Monitorering er den procedure, hvorved forløbet af en klinisk undersøgelse overvåges således, at det kontrolleres at undersøgelsen bliver udført, data bliver indsamlet og registreret efter protokollens retningslinier, og at standard operationelle procedurer (SOP), GCP og gældende lovgivning bliver overholdt. Psykometri er videnskabelig disciplin, der udvikler metoder til måling af psykiske tilstande, herunder sværhedsgraden af psykiatriske sygdomme som for eksempel depression. Der anvendes typisk interviewskalaer eller spørgeskemaer. Randomisering er den metode, hvorved deltagere i en undersøgelse bliver tilfældigt udtrukket til én eller flere undersøgelsesgrupper. Relapse betyder i psykometisk sprogbrug et tilbagefald til depression defineret ud fra en nøjere defineret skalaværdi Remission betyder i psykometrisk sprogbrug (se dette) et fald i depressions grad svarende til fravær af symptomer. Der anvendes ofte en værdi på Hamiltons Depressions skala (HAM-D 17 ) på mindre eller lig med 7. Respons betyder i almindelig sprogbrug effekten af en behandling. I psykometrisk (se under dette) sprogbrug betyder antidepressivt respons en mere end 50 % reduktion af sværhedsgraden af depressionen fra udgangsværdien baseret på Hamiltons depressions skala (HAM-D 17 ) eller anden skala. Sponsor er en person, virksomhed, institution eller organisation som tager ansvar for initiering, håndtering og/eller finansiering af et klinisk undersøgelse (ICH- GCP guideline). UKU er forkortelsen for Udvalget for Kliniske Undersøgelser. Dette er et omfattende skala-system til måling af bivirkninger ved lægemiddelundersøgelse. 18

19 1.4 Organisation Sponsor DUAG, Danish University Antidepressant Group er sponsor repræsenteret ved det koordinerende center hvor koordinerende investigator er ansat, aktuelt: Psykiatrisk Center Nordsjælland, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, tlf , fax DUAG har hjemsted på Odense Universitetshospital med overlæge Ph.d. Kurt Stage som formand. Sponsors opgaver varetages af koordinerende investigator på vegne af DUAG. DUAG blev formelt grundlagt i 1983 af Per Bech, Lars F. Gram, Per Kragh-Sørensen, Ole J. Rafaelsen, Niels Reisby and Per Vestergaard, repræsenterende universitetsafdelinger i Odense, Århus og København. Formålet med DUAG var at etablere en organisation som kunne udføre investigator-initierede studier af høj kvalitet, i en permanent multicenter gruppe. Dette mente man ville give en bedre mulighed for at forstå og undersøge de basale elementer i antidepressiv terapi med henblik på at opbygge langtidsstrategier på dette felt. DUAG har siden udført i alt 6 klinisk kontrollerede studier indenfor det affektive område ( Disse studier har affødt en lang række artikler som har opnået høj citationsstatus. DUAG afholder årlige symposier og holder foredrag om resultaterne fra studierne, internationalt og nationalt Ledelse Undersøgelsen ledes af DUAG organisationen repræsenteret ved centerlederne fra de deltagende centre. Den daglige ledelse af projektet påhviler Post doc. Ph.d. Klaus Martiny som hovedinvestigator og varetagelse af sponsors forpligtelser. Protokollen er skrevet af Klaus Martiny i samarbejde med Kurt Stage, Rasmus W Licht, Anette Lolk, Per Bech, Lars Gram samt med bidrag fra andre medlemmer af DUAG gruppen Centre, Investigatorer og Rådgivere Se venligst punkt 1.1, deklaration og underskrifter 19

20 1.4.4 Underskift af protokol og ændringer af protokol Underskriftberettiget i forhold til protokollen og ændringer i protokollen er: Koordinerende investigator Post doc. Ph.d. KLAUS MARTINY Psykiatrisk Center Nordsjælland, Psykiatrisk Forskningsenhed, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød, tlf , fax Formand for DUAG, overlæge Ph.d. KURT STAGE Psykiatrisk Afdeling i Odense /Forskningsenheden for Psykiatri Odense Universitets- Hospital og Syddansk Universitet Monitorering og GCP undervisning Undersøgelsen monitoreres af de regionale GCP-enheder som i det omfang det er nødvendigt, efter aftale, opkvalificerer investigatorer til GCP standard. Koordinerende center i Hillerød sørger for kontrakter og kontakt med de regionale GCP-enheder Databehandler Se venligst punkt 1.1, deklaration og underskrifter Laboratorier Der indgås samarbejdsaftaler med de lokale laboratorier på det enkelte center med henblik på blodprøvetagning, forsendelse og EKG. Alle biokemiske analyser vil blive foretaget på Afdeling for Biokemi, Farmakologi & Genetik Odense Universitetshospital Autoriserede personer Underskrivelse af protokollen og eventuelle senere protokol-amendments, samt underskrivelse af aftaler med myndigheder og monitor kan foretages af Post doc. Ph.d. Klaus Martiny og overlæge Ph.d. Kurt Stage Myndighedskrav Undersøgelsen udføres i henhold til gældende dansk lovgivning. 20

21 Der er foretaget anmeldelse til Datatilsynet med henblik på betingelser i henhold til persondataloven. Undersøgelsen vil blive anmeldt til de regionale Videnskabsetiske Komitéer, dækkende de deltagende centre. Der foretages anmeldelse til lægemiddelstyrelsen herunder anmeldelse til Eudra-CT databasen under EMEA. Der er foretaget anmeldelse til Clinical trial Gov. Denne kan ses på adressen Undersøgelsen er omfattet af ICH-GCP reglerne (EMEA 1997) som skal efterleves vedrørende undersøgelses-design, undersøgelses-ledelse, undersøgelses-gennemførelse, monitorering, dataindsamling, dataanalyse og indberetning af hændelser, bivirkninger samt undersøgelsens status. De deltagende centre søger lokal godkendelse fra de respektive institutioner i henhold til gældende lokale regler for iværksættelse af kliniske undersøgelse, når alle andre tilladelser er indhentet Tidsplan Der inkluderes forsøgsdeltagerne til undersøgelsen fra medio januar Inklusionen løber over 30 måneder herefter, således at sidste forsøgsdeltager inkluderes medio januar Sidste forsøgsdeltager, sidste besøg, er medio juli Monitorering og dataindtastning foregår løbende. Originalen fra de monitorerede CRF sendes løbende til dataindtaster. Dataanalyse og publikation af resultater påbegyndes efter august BAGGRUNDSINFORMATION 2.1 ECT (Elektroconvulsiv behandling) Brugen af inducerede krampeanfald til behandling af psykiske lidelser, i den form vi kender i dag, stammer fra Medunas observationer af kamfer-inducerede kramper hos forsøgsdeltagere med skizofreni (Meduna 1936, Fink 1984). Electroconvulsiv behandling (herefter benævnt ECT) har undergået en betydelig metodeudvikling og mange af de tidligere problemer med behandlingsformen er overvundet. De gennem behandlingen 21

22 inducerede kognitive forstyrrelser må nu regnes som de mest problematiske bivirkninger selv om de for en stor del er selvlimiterende. ECT behandling var i 2002 genstand for en Dansk betænkning (Anderson et al 2002). I rapporten angives følgende indikationsområder for ECT behandling indenfor det affektive område: Den væsentligste indikation angives som Endogen depression (melankoli) hvor ECT anbefales som førstevalgsbehandling ved svær endogen depression. ECT anbefales desuden som førstevalgsbehandling ved depression med følgende symptomer: Psykotisk depression Depressiv stupor Selvmordsfare Somatisk co-morbiditet på grund af manglende tolerans af antidepressiva såsom ved hjertesygdom og nedsat lever og nyre funktion. ECT er i Danmark en fast rutinemæssig del af behandlingen af ovennævnte typer af depression. Brugen af ECT i Danmark er vurderet i en spørgeskemaundersøgelse fra 1999 (Andersson et al 2002). Det fremgår heraf bl.a. at samtlige voksenpsykiatriske afdelinger anvendte ECT. På de 30 afdelinger, der kunne oplyse om både antal forsøgsdeltagere og enkeltbehandlinger, blev der i alt givet behandlinger til forsøgsdeltagere, hvilket svarer til et gennemsnit på 9,5 (6,3-17,9) behandlinger per forsøgsdeltager. Ved beregning af antallet af behandlede patienter per antal heldøgnsindlæggelser for 1999 for hver enkelt afdeling fandt man, at i gennemsnit 5,0 % (grænser 1,8-10,0 %) af patienterne blev behandlet med ECT. Der vil denne protokol ikke blive givet detaljeret redegørelse for ECT metodens tekniske side udover hvad der er nødvendigt for forståelse af de til undersøgelsen indsamlede data. Følgende behandlingsparametre er i den forbindelse vigtige at nævne: 22

23 1. Konfiguration af impulstog. Undersøgelser har vist at kortvarige firkant potentialer (brief pulse square wave) er mere effektive til at fremkalde generaliserede kramper end sinusformede potentialer. Anvendelse af disse korte hurtigt vekslende impulser afsætter mindre energi og dette er formentlig forklaringen på at der ved denne konfiguration fremkaldes mindre udtalte kognitive forstyrrelser, mens effektivitet er lige så god (Anderson 2002). 2. Stimulusdosis (energimængde) er relateret til bivirkningsfrekvensen således at unødvendig høj dosis (højere end nødvendigt til at fremkalde et sufficient krampeanfald) giver flere bivirkninger. Dosis anbefales givet efter skema med hensyn til alder, køn og stimulus-elektrodeplacering. 3. Længden af behandlingsserier (antal behandlinger) 4. Hyppighed af behandlinger pr. uge 5. Monitorering af varigheden af krampeanfaldet gennem EEG (Elektroencephalogram) og EMG (Elektromyografi) 6. Cuff-metoden hvor man ved anlæggelse af stase på en ekstremitet forhindrer det muskelrelaxerende medikament i at lamme musklen, hvorved man kan observere kramper og deres varighed. Der gøres i den forbindelse opmærksom på at visse EEG karakteristika er prædikative for det antidepressive respons, for eksempel postiktal suppression af EEG. 7. Stimulus applikation (unilateralt/bilateralt). Undersøgelser har vist at bilateral stimulation er mere effektivt end unilateral stimulation men at bilateral stimulation giver flere kognitive forstyrrelser. Som vejledende parametre til vælg af applikationssted anbefales i ECT betænkningen følgende parametre: A. Unilateral stimulation: a) Moderat til svær depression uden psykose eller spise og drikkevægring b) Ældre på grund af risikoen for følger af kognitive forstyrrelser c) Tidligere udtalt kognitive bivirkninger af ECT og tilstanden er ikke livstruende B. Bilateral stimulering: 23

24 a) Øvrige patienter af hensyn til at bilateral stimulering giver en hurtigere virkning. Der gøres opmærksom på at følgende årsager regnes som kontraindikation for ECT: Forsøgspersonen har kendt cerebralt aneurisme eller aorta aneurisme. Forsøgspersonen har tilstande som forårsager forhøjet intrakranielt tryk. Forsøgspersonen har rumopfyldende intracranielle processer. Forsøgspersonen har tidligere haft intracerebral blødning. Forsøgspersonen har haft nyligt myocardieinfarkt. Forsøgspersonen har kendte cardielle arytmier eller sådanne på EKG i forbindelse med screening. Nylig apoplexia cerebri Nethindeløsning Ekstrem myopi 2.2 Forebyggende medicinsk antidepressiv behandling efter ECT Klinisk praksis samt flere klinisk kontrollerede undersøgelser har vist at en betragtelig del af de forsøgsdeltagere der bliver behandlet med ECT og som opnår symptomfrihed (remission) gennem ECT behandlingen, får tilbagefald indenfor de første 25 uger. Klaringsrapporten fra 2002 (Anderson et al 2002) anbefaler da også at der anvendes fortsat antidepressiv medicinsk behandling efter ECT. I det engelske National Institute of Clinical Excellences guideline vedrørende ECT behandling, anføres at ECT ikke bør anvendes som langtidsbehandling med henblik på at forebygge nye depressive episoder (NICE 2003). I en rapport fra en arbejdsgruppe under American Psychiatric Association anføres at forsøgspersoner der behandles med ECT skal fortsætte behandling med antidepressiv medicinsk behandling eller lithium efter det akutte respons på ECT. Der anføres endvidere at der bør forskes i om man kan øge virkningen (efficacy) af ECT gennem sideløbende antidepressive og antipsykotisk virkende lægemidler (Karasu et al 2000). 24

25 Den videnskabelige dokumentation vedrørende valg af forebyggende antidepressiv medicinsk behandling efter ECT er sparsom både hvad angår valg af præparattype og dosis. I det engelske National Institute for Health Researchs (NHS) Health technology Assessment vedrørende ECT (Greenhalgh et al 2005) anbefales også at der iværksættes mere forskning på området: more research is needed to examine the long-term efficacy of ECT and the effectiveness of post-ect pharmacotherapy. En dansk undersøgelse fra 1996 sammenlignede relapse rater, over en 25 ugers periode efter ECT, hos forsøgsdeltagere behandlet med imipramine, paroxetin eller placebo. Undersøgelse viste at paroxetin (10 % relapse) var statistisk signifikant bedre end både imipramin (30 % relapse) og placebo (65 % relapse) til at forebygge relapse (Lauritzen et al 1996). Et studie fra USA viste i en randomiseret undersøgelse, at 84 % af forsøgsdeltagere i remission efter ECT, fik relapse på placebo behandling, over en 25 ugers periode, mens behandling med nortriptylin reducerede relapse-raten, statistisk signifikant, til 60 %. Kombinationen af nortriptylin plus lithium reducerede yderligere, statistisk signifikant, relapse-raten til 39 %. Denne undersøgelse viste således, at der var en stor gevinst ved at fortsætte med antidepressiv behandling efter ECT (Sackeim et al 2001). Undersøgelsen viste endvidere at en meget stor del af forsøgsdeltagerne fik relapse inden for de første 12 uger efter ECT behandlingen. I denne undersøgelse blev der foretaget plasmamonitorering af nortriptylin (middelværdi ved sidste besøg 89.9 ng/ml, svarende til ca. 345 nmol/l) mens gennemsnitlig daglig dosis ikke er ikke angivet. Kellner et al, fandt i en undersøgelse, hvor man sammenlignede effekten af fortsættelses-ect med en kombination af lithium og nortriptylin (middelværdi af plasmakoncentration ved sidste besøg var 81.4 ng/ml svarende til ca. 312 nmol/l) på forebyggelse af relapse over 25 uger efter ECT, at 37 % havde relapse i fortsættelses-ect gruppen sammenlignet med at 32 % havde relapse i gruppen der blev behandlet med nortriptylin og lithium (Kellner et al 2006). Forskellen var ikke statistisk signifikant. I disse to undersøgelser er der således holdepunkter for en relapse forebyggende effekt af nortriptylin efter ECT. Sammenlignes disse tre undersøgelser ses at den forebyggen- 25

26 de effekt af nortriptylin og imipramin er indplaceret i samme område relativt i forhold de andre behandlingsarme (se figur 1). Figur 1. Relapse rater Lauritzen, Sackeim, Kellner relapse procent placebo Sackeim nortriptylin sackeim nortriptylin + lithium sackeim placebo lauritzen studie imipramin lauritzen paroxetin lauritzen C-ECT kellner nortriptylin+lithium kellner TCA og herunder også nortriptylin, har klinisk betydende anticholinerge og kardiovaskulære bivirkninger (Arroll et al 2005). Det nødvendiggør at man plasma monitorerer nortriptylin koncentrationen i blodet navnlig af hensyn til de kardiotoksiske bivirkninger. Samlet er der god grund til at søge efter antidepressive præparater med færre bivirkninger og med en tilsvarende eller bedre forebyggende effekt efter ECT. Selvom vi således har visse pejlemærker der tyder på at både SSRI og TCA præparater kan forebygge relapse efter ECT behandling foreligger der ingen undersøgelser over dosis-response effekt for det enkelte antidepressive præparat og der er således en risiko for insufficient behandling. Både escitalopram og nortriptylin er indeholdt i rekommandationslisten fra Institut for Rationel Farmakoterapi. 26

27 2.2.1 Nortriptylin Nortriptylin er en tricyklisk (TCA), non-selektiv monoamin genoptagshæmmer. Stoffet hæmmer overvejende genoptagelsen af noradrenalin, men hæmmer også genoptagelsen af serotonin. I sammenligning med andre tricykliske præparater giver nortriptylin anledning til mindre ortostatisk hypotension og foretrækkes derfor ofte til ældre forsøgsdeltagere. Et enkelt studie har endvidere vist at nortriptylin ikke gav anledning til mere postural usikkerhed end paroxetin (Mamo et al 2002). Det terapeutiske plasmakoncentrations interval er ifølge lægemiddelstyrelsens produktresume 230 til 570 nmol/l ( ng/ml) mens den toksiske grænse angives til < 700 nmol/l. Fra litteraturen angives at niveauer over ca nmol/l ( ng/ml) er forbundet med øget risiko for kardiale overledningsforstyrrelser (forlænget QRS komplex eller AV-blok) (Kragh- Sørensen 1984). Anbefalet dosis af nortriptylin er ifølge produktresumeet, hos voksne, initialt 25 mg 2 gange dagligt stigende med 25 mg hver anden dag til maksimalt 150 mg. Hos ældre anbefales 10 mg 2 gange dagligt gradvist stigende til 75 mg dagligt. Kliniske forsøg med nortriptylin har vist at det er effektivt overfor depressive tilstande og med færre bivirkninger end amitriptylin (TCA) (Reynolds et al 1999, Roose et al 1998, Barbui et al 2001). Nortriptylin har en række bivirkninger som nødvendiggør en grundig screening for somatisk sygdom og medicininteraktioner. Disse er anført som eksklusionskriterier og forsigtighedsregler senere i protokollen (5.4). Der henvises i øvrigt til produktresumeet i appendiks (16.3) Escitalopram Escitalopram er en selektiv hæmmer af serotonin genoptagelse med høj affinitet til det primære bindingssted (SSRI). Escitalopram er en videreudvikling af citalopram i form af det S-enantiomere molekyle. Anbefalet dosis er 10 til 20 mg. Undersøgelse med dette stof tyder på at det er mere effektivt end citalopram ved sværere depressioner samt at der eksisterer en dosis-response kurve for stoffet (Bech et al 2006). Bivirkningerne for escitalopram er på højde med bivirkningerne for citalopram og således mindre end for TCA. Der er sparsom dokumentation for brug af escitalopram i doser højere end 20 mg daglig. Dog er der publiceret information om brugen af escitalopram i dosis på 30 mg daglig hos 27 forsøgsdeltagere i et åbent studie og der fandtes ingen øget forekomst eller forværring af bivirkninger eller hændelser der kunne tilskrives denne dosis (Möller 27

28 et al 2007) ligesom der i et studie omhandlende OCD (Obsessive Compulsive Disorder) blev brugt høj-dosis escitalopram med en gennemsnitlig daglig dosis på 33.8 mg (Rabinowitz et al 2008). Escitalopram var veltolereret i denne dosis i dette studie. Escitalopram har nogle bivirkninger som nødvendiggør screening for somatisk sygdom og medicininteraktioner. Disse er anført som kontraindikationer og forsigtighedsregler senere i protokollen (5.4). Der henvises i øvrigt til produktresumeet i appendiks (16.2) Baggrund for behandlingsdesign, medicin og behandlingsperiode Design Ud fra den foreliggende litteratur er det klart indiceret at behandle med antidepressiva efter ECT for at forebygge relapse. Der er spinkle holdepunkter for valg af præparattype men TCA er generelt anset og brugt som drug of choice efter ECT. Den foreliggende evidens om forebyggelse med antidepressiva efter ECT bygger således overvejende på anvendelse af TCA præparater. På baggrund af disse præparaters bivirkninger og snævre terapeutiske vindue findes det imidlertid indiceret at sammenligne med nyere præparater med en mere gunstig bivirkningsprofil og bedre sikkerhed. Præparater Ud fra ønsket om tolerabilitet samt muligheden for potensering af den antidepressive effekten ved brug af større doser har vi valgt at sammenligne effekten af escitalopram, i et dosis interval, med én dosis nortriptylin. Resultatet af en sådan undersøgelse vil afklare om der er gevinst ved højere doser escitalopram i forhold til lavere doser. Med nortriptylin som en ekstern komparator vil man kunne få evidens for om de to stoffer er equipotente. Tolerabiliteten vil i så fald være en afgørende egenskab for valget af præparat. Koncentrations interval og dosis Det anbefalede terapeutiske interval for nortriptylin er nmol/l (600 nmol/l på Odense Universitets hospital). I de fleste kliniske studier er der anvendt doser mellem 50 og 100 mg. I en serie (N=87) af ældre forsøgsdeltagere med en gennemsnitlig alder 28

29 på 70 år, og hvor dosis var titreret klinisk, var den gennemsnitlige dosis 70 mg dagligt og den gennemsnitlige plasmakoncentration var midt i referenceintervallet (Young et al 2000). I en mindre (N=22) serie af ældre forsøgsdeltagere, med en gennemsnitlig alder på 84 år, blev det estimeret at typisk 80 mg var nødvendig for at nå en koncentration midt i det anbefalede interval (Katz et al 1989). I en serie af 15 ældre forsøgsdeltagere fik 7 forsøgsdeltagere 100 mg dagligt; alle lå inden for det terapeutiske niveau (Young et al 1984). Da vi ud fra ønsket om klinisk effektivitet ønsker en plasmakoncentration i den øvre ende af referenceintervallet findes det relevant med en dosis nortriptylin på 100 mg dagligt. I betragtning af at der må forventes at indgå en stor del ældre forsøgsdeltagere i undersøgelsen, med en øget forekomst af hjertekarsygdom, er den højest tilladte plasmakoncentration sat til 700 nmol/l (svarende til øverste grænse for toxicitet i produktresumeet for nortriptylin) for at forebygge kardielle bivirkninger. Plasmaniveauer over denne grænse er således et eksklusionskriterium. Koncentrationsbestemmelse Halveringstiden for nortriptylin er omkring 30 timer med nogen variation; på den baggrund er det fundet rationelt at tage plasma koncentrationsprøver for nortriptylin dag 11 og dag 18, som 12 timers værdier. Disse blodprøver bliver analyseret hurtigt. Forsøgsdeltagere, hvis koncentration ligger over det anbefalede interval på 700 nmol/l, vil blive ekskluderet af undersøgelsen. For at monitorere kompliance vil der desuden blive taget koncentrationsprøve for nortriptylin og escitalopram, ved uge 13 og 25 samt ved ethvert ophør. Øvre aldersgrænse Ud fra litteraturen er der ikke fundet grund til at lægge en øvre aldersgrænse ind som eksklusionskriterium. Der er en række typisk mindre (og ofte indirekte) studier af nortriptylins omsætning hos ældre, som ikke er entydige. Helt overordnet synes der ikke at være tegn på at alderen specifik har klinisk relevant betydning for omsætningen af nortriptylin. 29

30 Behandlingsperiode Definitionen af relapse er tilbagefald til depression indenfor 25 uger efter remission. Tilbagefald efter denne periode betegnes som en ny episode. Lignende studier der undersøger forebyggelse af relapse anvender samme tidsperiode og det er vigtigt at kunne sammenligne denne undersøgelses resultater med andre. 2.3 Beskrivelse af forsøgspopulationen Forsøgspopulationen består af patienter med depression der indlægges med henblik på ECT behandling, eller hvor der under indlæggelse findes indikation for ECT behandling. Der vil på hvert center blive udført konsekutiv screening af patienter der bliver tilbudt ECT behandling. 3 FORMÅL 3.1 Primære formål og hypoteser Primære formål At undersøge den forebyggende effekt af forskellige doser escitalopram, og en fast dosis nortriptylin, på relapse af depression efter opnåelse af remission gennem behandling med ECT hos forsøgspersoner med en depressiv episode af mindst moderat grad efter DSM-IV kriterierne (APA 1994). At sammenligne relapse rate i de grupper der bliver behandlet med escitalopram med relapse raten i den gruppe der bliver behandlet med nortriptylin Sekundære formål At undersøge tolerabiliteten af nortriptylin, forstået som bivirkninger og drop-out, på grund af nortriptylin. At undersøge tolerabilitet af escitalopram, forstået som bivirkninger og drop-out, på grund af bivirkninger af forskellige doser af escitalopram. At undersøge for prædiktorer for relapse: 30

31 a. Antallet af ECT behandlinger b. Forholdet mellem antallet af bilaterale og unilaterale ECT behandlinger c. Endogen depression som defineret i Newcastle diagnostiske skala d. Psykotisk depression e. Depressionsgrad ved inklusion f. Sygdomshistorie (f. eks antal tidligere depression) g. Non-response til nortriptylin eller escitalopram i aktuelle episode før ECT behandling Hypoteser Der er evidens for at tricycliske antidepressiva er mere effektive end SSRI præparater i behandlingen af svær depression. Antidepressiva har en diffentieret effekt: en specifik serotonin reuptake inhibitor (escitalopram) vil have en større forebyggende effekt på relapse end en uspecific noradrenerg reuptake inhibitor (nortriptylin). Større doser escitalopram will have en bedre forebyggende effect på relapse end små doser. Tolerabiliteten af alle doser escitalopram vil være bedre end tolerabiliteten af nortriptylin. 4 FORSØGSPLAN OG METODER 4.1 Psykometri Til bestemmelse af diagnose, eventuel co-morbiditet samt eventuelle kontraindikationer anvendes uddrag af Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.) (Sheehan et al 1998). Der indhentes anamnestiske oplysninger fra journal, undersøgelsesdeltagerne og evt. pårørende (med forsøgsdeltagerens accept). Til vurdering af depressionsgraden anvendes både interview og selvvurderingsskalaer. Til vurdering af opståen af mani anvendes MAS skalaen (Bech 2002). Der lægges i undersøgelsen stor vægt på anvendelsen af selvvurderingsskalaer og det understreges at der hos denne type undersøgelsesdeltagere, på grund af mulige kognitive forstyrrelser af ECT behandlingen, eller 31

32 som følge af depression, kræves en grundig og gentagen instruktion i anvendelse af skemaerne. Af samme grund er der lagt vægt på at anvende kortest mulige skalaer. Se endvidere under effektmål i punkt Endpoints Primære endpoints Antallet af undersøgelsespersoner der falder tilbage i depression og dermed opfylder kriterierne for relapse i en af de fire behandlingsgrupper. Relapse raten vurderes statistisk ved overlevelsesanalyser over 25 uger. Kriterier for relapse se Sekundære endpoints Forekomsten af nye behandlingsrelaterede bivirkninger (treatment emergent side-effects) af de forskellige doser af escitalopram og nortriptylin medførende drop-out. Skalascoren på de anvendte vurderingsskalaer (selvvurdering og interview) hos forsøgsdeltagerne der får relapse. 4.3 Design Generelt Undersøgelsen er designet som en randomiseret klinisk kontrolleret og dobbeltblind undersøgelse med en varighed på 27 uger inklusive en aftrapningsperiode på 2 uger. Når forsøgsdeltagerne, vurderet ved screening, har opnået remission gennem minimum 7 dage, kan de inkluderes i studiet og randomiseres til én af de fire behandlingsgrupper. Da risikoen for tilbagefald er meget stor i de første uger efter ECT afslutning er det forudsat at forsøgsdeltagerne, som led i den almindelige rutine på afdelingerne, fortsætter den antidepressive behandling de er i behandling med, indtil de er blevet randomiseret og sat i behandling med forsøgsmedicinen. Herefter optrappes forsøgsmedicinen over 1 uge samtidig med at den aktuelle medicin aftrappes over 14 dage (punkt 6.5). Forsøgsdeltagerne skal retrospektivt opfylde kriterierne for en depressiv episode efter ICD-10 kriterierne, af mindst moderat grad og må ikke have bipolar sygdom. 32

33 4.3.2 Flowskema 1 Uge Besøg 1 inklusion Anamnestiske oplysninger x M.I.N.I. x Projektmedicin x x x x x x Aktuel medicin unde raftrapning x x Bivirkninger (UKU) x x x x x x Hamilton-17, 6 og MES x x x x x x MAS x x x x x x Newcastle Depressionsskala x x x x x x MDI x x x x x x Medicin compliance x x x x x x WHO-5 x x x x x x Screeningsblodprøver x Plasmamonitorering escitalopram og nortriptylin* EKG x x dag 11 x dag 18 Ortostatisk blodtryk x x x * samt ved ethvert ophør 33