MAGASINET. MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER. læs inde i bladet

Transkript

1 MAGASINET TIL VENTEVÆRELSET DIT LÆGEMAGASIN INDLÆG Nr. 5 oktober årgang ISSN Nr MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER og SPECIALLÆGER læs inde i bladet Effekten af livsstilsintervention af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad Bronkodilatatorer og kortikosteroid til gravide med astma Af Professor, overlæge, dr.med. Charlotte Suppli Ulrik Active surveillance af tidlig lokaliseret prostatakræft af Læge Frederik B. Thomsen og Læge M. I:1 Andreas Røder I:2 I:3 I:4 II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 III:9 III:10 III:11 III:12 III:13 IV:1 Arvelige sygdomme og genetisk udredning Af Overlæge, ph.d. Anja Lisbeth Frederiksen IV:2 IV:3 IV:4 IV:5

2

3 Ansvarshavende: John Vabø, cand. polit. Redaktionen: Speciallæge, oftalmologi, Pieter Zibrandtsen Speciallæge dr. med., Eivind Gudmand-Høyer Speciallæge i gynækologi og obstetrik Tove Wisborg Klinikchef, overlæge dr. med., Jette Ingerslev Overlæge, psykiater, herbalist, Klavs Nicholson Speciallæge i gynækologi, Christine Felding Speciallæge i gynækologi, Claus Christoffersen Overlæge dr. med. Finn Ursin Knudsen Artikler, pressemeddelelser, produktinformationer m.v. modtages på cd i wordperfect eller på tbv@scanpublisher.dk, og skal være redaktionen i hænde senest 3 uger før udgivelsestidspunktet. Illustrationer, fotos mv. skal leveres som orginalmateriale eller elektronisk som PDF, JPG.Power Point filer kan ikke bruges. Citat tilladt med kildeangivelse. INDHOLD 5/2013 Effekten af livsstilsintervention af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad 6 Bronkodilatatorer og kortikosteroid til gravide med astma: Hvad ved vi? Og hvad gør vi? Af Professor, overlæge, dr.med. Charlotte Suppli Ulrik 12 Annoncer: Adriana Radaic ar@scanpublisher.dk Arbejdstest af Praktiserende kardiolog, dr. med Peter Schnohr 17 Abonnement: 6 udgaver (incl. moms): Kr. 225,- Adresseændringer m.v. bedes mailet til Hanne Solberg på hs@scanpublisher.dk Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på magasinet). abonnement@scanpublisher.dk Redaktionens og udgivers adresse: Scanpublisher A/S Forlaget John Vabø A/S Emiliekildevej 35, 2930 Klampenborg Tlf.: Fax: www. scanpublisher.dk ISSN Nr Administration: Tina Brage Vabø tbv@scanpublisher.dk Active surveillance af tidlig lokaliseret prostatakræft af Læge Frederik B. Thomsen og Læge M. Andreas Røder 18 Ketogen diæt Af overlæge Pia Gellert og overlæge Birgit Jepsen, Børneafdelingen Filadelfia 22 Cøliaki hvem, hvad, hvordan Af Specialeansvarlig overlæge, dr. med. Jüri Johannes Rumessen 25 Nyt fra gynækologifronten Af gynækolog Christine Felding 28 Arvelige sygdomme og genetisk udredning Af Overlæge, ph.d. Anja Lisbeth Frederiksen 31 Layout og tryk: Scanprint a s Kontrolleret af Kontrolleret oplag: i perioden 1. januar juni 2012 lægemagasinet 5 3

4

5

6 Effekten af livsstilsintervention i forebyggelse af type 2 diabetes ved prædiabetes og af hjertekarsygdom ved manifest type 2 diabetes af Professor, overlæge, dr.med. Sten Madsbad Endokrinologisk afdeling, Hvidovre Hospital I de fleste kliniske vejledninger anbefales det, at livsstilsintervention er hjørnestenen i forebyggelse af type 2 diabetes. Endvidere er vægttab og øget fysisk aktivitet vigtig for at opnå god glykæmisk kontrol og forebygge hjertekarsygdomme hos patienter med type 2 diabetes. Livsstilsintervention er således hjørnestenen som den øvrige diabetesterapi lægges ovenpå. Rekommandationerne bygger på fysiologiske studier, klinisk erfaring, observationelle og randomiserede studier, der har vist en gunstig effekt af livsstilsintervention på glukose, blodtryk og lipider. Alle studierne har været af kort varighed. I år ved det årlige American Diabetes Association s møde blev de endelige resultater fra det store Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) studie præsenteret. Det blev samtidig publiceret i New England Journal of Medicine. Studiets primære endepunkt var effekten af intensiv livsstilsintervention på hjertekarsygdom hos patienter med type 2 diabetes. Inden Look AHEAD studiet diskuteres, vil først den forebyggende effekt af livsstilsintervention på forekomsten af type 2 diabetes hos personer med prædiabetes, udtrykt ved nedsat glukose tolerance under en oral glukosebelastning (2-timers værdi mellem 7.8 og 11.1 mmol/l) eller forhøjet faste plasma glukose faste plasma glukose mellem mmol/l, blive omtalt. Derefter vil effekten af livsstilsintervention på vægt Tabel 1 Størrelsen af vægttab (% af ideal kropsvægt), der er nødvendig for at opnå en fasteplasmaglukose <6 mmol/l efter 3 måneders kostomlægning (UKPDS). Faste-plasmaglukose (mmol/l) på diagnosetidspunktet Grad af overvægt % af idealvægt (mean 121%) 16% 16% 25% 36% 43% % af idealvægt (mean 139%) 14% 23% 29% 29% 36% >150% af idealvægt (mean 173%) 17% 27% 27% 34% 36% og glykæmisk kontrol hos patienter med type 2 diabetes blive gennemgået. Effekten af livsstilsintervention i forebyggelsen af type 2 diabetes Flere randomiserede studier har vist, at livsstilsintervention kan reducere risikoen for at udvikle type 2 diabetes hos patienter med prædiabetes. De to mest kendte studier er Finish Diabetes Prevention study Group og det amerikanske Diabetes Prevention Program (1,2). I begge studier havde gruppen behandlet med intensiv livsstilsintervention efter 3 år en omkring 60 % reduktion i risikoen for at udvikle type 2 diabetes. Efter 10 års follow-up var risikoen for at udvikle type 2 diabetes fortsat reduceret med 34 % i Diabetes Prevention Program (1). Intensiv livsstilsintervention var også mere effektiv end metformin til at forebygge type 2 diabetes (1). Livsstilsinterventionen i Diabetes Prevention Program sigtede på omkring 7 % vægttab og på at øge den fysiske aktivitet til 150 minutter om ugen (1). Figur 1 viser vægttabet og øgningen i fysisk aktivitet, og figur 2 viser risikoen for at udvikle type 2 diabetes i gruppen behandlet med intensiv livsstilsintervention, metformin og konventionel behandling (kontrolgruppen) (1). Figur 3 illustrerer, at effekten af livsstilsintervention i forebyggelsen af type 2 diabetes er tæt associeret til størrelsen af vægttabet. Den intensive livsstilsintervention omfattede 16 konsultationer i de første 24 uger og derefter en konsultation én gang om måneden. Den intensive gruppe havde også adgang til en personlig fysisk træner og psykolog, samt telefonkonsultationer med henblik på at øge kompliance til programmet (1). Det maksimale vægttab var opnået efter 6 til 12 måneder og var omkring 7 %, herefter var vægten stigende. Hverken Diabetes Prevention Program eller det finske studie viste en positiv effekt på risikoen for en kardiovaskulær hændelse eller på mortalitet, men studier havde heller ikke statistisk styrke til at kunne vise en sådan forskel. Et andet spørgsmål er, om resultaterne fra de to studier

7 Figur 1 viser ændringerne I vægt og fysisk aktivitet I gruppen behandlet med livsstilsintervention, metformin og i kontrolgruppen. kan overføres til den almindelige kliniske hverdag uden tilsvarende ressourcer til at implementere og vedligeholde livsstilsændringerne. Husk at patienter med prædiabetes ofte har flere kardiovaskulære risikofaktorer, som det er vigtigt at behandle efter de almindelige retningslinier. Der er klare retningslinier for patienter med erkendt hjertekarsygsom, medens det anbefales at risikostratificere patienterne uden hjertekarsygdom ved hjælp af f.eks. SCORE systemet. Effekten af livsstilsintervention på vægten og glykæmisk kontrol ved type 2 diabetes I UKPDS blev nydiagnosticerede patienter behandlet med livsstilsændringer i de første 3 måneder (3), hvilket medførte et gennemsnitlig fald på 1,9 % i HbA1c. Det gennemsnitlige vægttab var 5 kg efter 3 måneder. Patienterne blev set ambulant én gang om måneden i de første 3 måneder efter diagnosen. 15 % af de inkluderede patienter kunne ikke opretholde en faste-blodglukose på under 15 mmol/l i de første 3 måneder. Karakteristisk for denne gruppe patienter var, at de havde højere faste-glukose på diagnosetidspunktet, og at en relativt større procentdel var normalvægtige. De centre, som havde adgang til den bedste kostvejledning, opnåede også de største vægttab og de største fald i blodglukose hos patienterne (3). Kun 18 % af patienterne i UKPDS udviste et normal faste-glukose efter 3 måneder. Denne gruppe patienter havde i gennemsnit tabt 11 % i vægt. Ca. 50 % af patienterne, der debuterede med en faste-blodglukose på 6,0-8,0 mmol/l, havde en normal faste-blodglukose efter 3 måneder. Til sammenligning kunne kun 10 % i gruppen, der havde en initial blodglukose på mmol/l, opnå en normal blodglukose ved hjælp af livsstilsomlægning. Efter 3 år kunne ca. 23 % opretholde en HbA1c under 7,0 % på kostbehandling alene, medens procenten var faldet til 11 % efter 9 år (3). UKPDS viser, at type 2-diabetes er en Figur 2 viser den kumulative forekomst af type 2 diabetes. Bemærk at i gruppen behandlet med intensiv livsstil havde omkring 20 % udviklet manifest diabetes efter 4 år. I kontrolgruppen havde efter 2 år også omkring 20 % udviklet manifest diabetes, således at intensiv livsstilsomlægning kun udsætte forekomsten af diabetes med 2-3 år. Den røde kurve viser, at metformin også reducerer risikoen for at udvikle diabetes. progredierende sygdom, der få år efter diagnosen kræver farmakologisk behandling for at opretholde en glykæmisk regulation med HbA1c <7,0 % (4). Tabel 1 viser, hvor store vægttab der er nødvendige på diagnosetidspunktet hos forskellige grupper af type 2 patienter for at normalisere faste plasma glukose (3,4). I en meta-analyse af 72 randomiserede studier fandtes effekt af livsstilsændringer de første 6 måneder, efter at den var initieret. I længerevarende studier var der ingen evidens for, at forsøg på livsstilsændringer var effektive (5). Danske resultater fra almenpraksis og diabetesambulatorier med hensyn lægemagasinet 5 7

8 Diabetes Prevention Program Risikoen for at udvikle tydpe 2 diabetes var relateret til vægttabets størrelse: Ændring i vægt RR -11 kg kg kg kg kg 2.18 Figur 3 illustrerer den tætte sammenhæng mellem risikoen for at udvikle type 2 diabetes og ændringer i vægt. Således vil 3 kg vægtøgning fordoble risikoen, mens 5 kg vægttab reducerer risikoen med omkring 60 % sammenlignet med personer der forblev vægtstabile under studiet (ref 1). Risikoen (RR) for at udvikle diabetes er sat til 1.0 for gruppen af patienter der var vægtstabile under studiet Efter 8 år var vægtstigningen 2 kg versus 2,6 kg i den intensivt behandlede gruppe. Antallet af rygere var faldet fra 29 til 22%, og mængden af motion øget fra 163 til 215 minutter om ugen i den intensivt behandlede gruppe (8,9). Figur 4 viser ændringerne i A) vægten, B) Fitness, C) taljeomkreds og D) HbA1c i gruppen behandlet med intensiv livsstil (blå kurve) og i kontrolgruppen (rød kurve). til at ændre livsstilsvaner hos type 2-diabetes-patienter ved vi kun lidt om. Der foreligger to studier, hvor der er forsøgt livsstilsændringer. Det ene studie er fra almenpraksis (6). I alt 311 praksis med 474 læger blev randomiseret til struktureret, individualiseret behandling eller rutinebehandling af type 2-diabetes. I alt 874 patienter blev fulgt i 6 år. Grupperne havde efter 6 år opnået et vægttab på henholdsvis 2,0 og 2,6 kg fra diagnosetidspunktet. Det var ikke lykkedes at ændre ryge- eller motionsvaner i nogen af grupperne, ligesom der efter 6 år heller ikke fandtes forskelle i kostens sammensætning (6). I Steno 2-studiet (7) blev 80 patienter med mikroalbuminuri fulgt i almenpraksis, mens 80 patienter blev randomiseret til intensiv behandling på Steno Diabetes Center af et diabetesteam, der også inkluderede en klinisk diætist. Ved 4-års-opfølgningen havde førstnævnte gruppe taget 0,5 kg på i vægt mod 3,7 kg i sidstnævnte gruppe, der blev behandlet intensivt bl.a. med insulin (8). Er forbedring i glykæmisk regulation forårsaget af vægttab eller kalorierestriktion? Effekten af kostomlægning på den glykæmiske regulation viser sig hurtigt, oftest inden for 7-10 dage. I et studie af 30 overvægtige type 2-diabetes-patienter, der blev fulgt i 30 dage på 330 kcal/ dag, blev 80% af effekten på den glykæmiske regulation observeret efter 10 dage (10). Efterfølgende, da kalorieindtagelsen blev øget, steg glukoseniveauet, uagtet at vægttabet blev vedligeholdt. Disse data viser, at kalorieindtagelsen i højere grad end vægten har betydning for den glykæmiske regulation (10). Et andet studie af overvægtige type 2-diabetes-patienter, der i de første 2 måneder efter diagnosen blev behandlet med Very-Low Caloria Diet (VLCD-kost) og tabte 12,7 kg, fandtes allerede efter 7 dage 50% af den samlede reduktion i faste-glukose (11). Livsstilsinterventions effekt på kardiovaskulær sygdom ved type 2 diabetes I look AHEAD studiet blev overvægtige type 2 diabetes med en alder på i gennemsnit 59 år (range: år) og et BMI på 36 kg/m 2 randomiseret til intensiv livsstilsintervention eller konventionel behandling (12). Diabetesvarigheden var i gennemsnit 5 år og 14 % havde haft en kardiovaskulær hændelse.

9 Figur 5 viser forekomsten af det primære sammensatte endepunkt: død af hjertekarsygdom, ikke fatal myokardieinfarkt, ikke fatal apopleksia cerebri, eller indlæggelse på grund af angina pectoris ikke var forskellig i gruppen behandlet med intensiv livsstilsintervention og i kontrolgruppen. Da studiet blev stoppet i september 2012, var den gennemsnitlige opfølgningstid 9.6 år. Look AHEAD studiet er således det længste livsstilsinterventionsstudie nogen sinde. Studiet blev stoppet af National Institutes of Health og styregruppen for studiet, da statistiske analyser viste, at det ikke ville være muligt at påvise en signifikant effekt af livsstilsintervention på kardiovaskulær sygdom (12). Den intensive livsstilsintervention sigtede på et vægttab på > 7 % ved hjælp af reduceret kalorie indtagelse i kombination med en øget fysisk aktivitet. Programmet omfattede en ambulant kontrol om ugen de første 6 måneder, derefter kontroller med længere intervaller (12). Strategien inkluderede et kalorie indtag på mellem 1200 til 1800 kalorier med mindre end 30 % fedt, og over 15 % fra protein, hvilken giver en høj indtagelse af kulhydrater. Den fysiske aktivitet sigtede på mindst 150 minutter om ugen. Den konventionelle gruppe blev behandlet med 3 gruppemøder om året, og derefter en session om året, der fokuserede på kost og motion. Det primære sammensatte endepunkt var: død af hjertekarsygdom, ikke fatal myokardieinfarkt, ikke fatal apopleksia cerebri eller indlæggelse på grund af angina pectoris (12). Resultater Den intensive gruppe havde et større vægttab og reduktion i taljeomkreds end den konventionel behandlede gruppe (figur 4A og B). Forskellen mellem de to grupper var størst efter 1 år, hvor vægttabet var 8.6 % i den intensivt behandlede gruppe mod 0.7 % i kontrolgruppen. Da studiet blev afsluttet, var vægttabet 6.0 % i den første gruppe og 3.5 % i kontrolgruppen. Den intensive gruppe havde også en større forbedring i fitness (figur 4C). HbA1c var lavere i den intensive gruppe, specielt de første 4 år (figur 4 D). Andre kardiovaskulære variable som blodtryk var også mere forbedret i den intensive gruppe, om end forskellen blev mindre med længere varighed af studiet. LDL var ikke forskellig mellem grupperne. Forbruget af antihypertensive, statin og insulin var mindre i den intensive gruppe. Forekomsten af det primære sammensatte endepunkt var ikke forskellig i de to grupper, som forekom henholdsvis i 403 og 418 patienter (figur 5). Heller ikke post-hoc analyser viste en effekt af intensive behandling på individuelle kardiovaskular endepunkter. Det skal dog nævnes, at total mortalitet (174 vs. 202, p=0.11) og fatal og nonfatal myokardieinfarkt 163 vs. 191, p=0.11) viste en tendens til en reduktion i den intensiv behandlede gruppe. Konklusionen af studiet er, at intensive livsstilændringer ikke har nogen signifikant effekt på kardiovaskular sygdom hos overvægtige type 2 diabetes patienter. Det på trods af at aktuelle resultater er de bedste, der er opnået i et livsstilsinterventionsstudie. Studiet viser, at type 2 patienter kan tabe i vægt og vedligeholde noget af vægttabet over en 10 års periode. Kommentar Look AHEAD studiet viser, at effekten på HbA1c er mest udtalt under en hypokalorisk kost, så snart vægt stabiliseres eller vægten øges, så stiger også HbA1c, Det ses tydeligt af figur 4 A og D. Formentlig har den intensive brug af statiner og antihypertensiva medført, at det er vanskelig at vise en effekt af den intensive livsstil på hjertekarsygdom. Det har også været diskuteret, om den anbefalede kost er hensigtsmæssig. Måske skulle man i stedet for at have fokuseret på vægttab og øget fitness have fokuseret på en kvalitativ ændring af kosten mod middelhavskosten suppleret med olivenolie og nødder, der er vist at beskytte mod hjertekarsygdom (13). De positive effekter af vægttab og en bedre fitness kunne registreres som en forbedret HbA1c, der medførte en 31 % reduktion i risikoen for at udvikle nyresygdom, og en 14 % reduktion i risikoen for at udvikle retinopati, men ingen forskel i neuropati. Flere patienter i den intensive gruppe opnåede remission af deres diabetes, og forbruget af insulin var mindre i denne gruppe. Tidligere Look AHEAD publikationer har påvist andre gevinster ved den intensive livsstilsintervention, f. eks. reduktion i forekomsten af urininkontinens, søvnapnø, depression, og forbedringer i fysisk formåen og livskvalitet. Livsstilsintervention kan således fortsat anbefales, da det reducerer behovet for farmakologisk behandling lægemagasinet 5 9

10 og mange af komplikationerne til fedme og type 2 diabetes. Look AHEAD studiet viser, at intensiv livsstilsintervention ikke er farlig for den overvægtige type 2 diabetes patient. Referencer 1. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346(6): Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344(18): UK Prospective Diabetes Study 7: response of fasting plasma glucose to diet therapy in newly presenting type II diabetic patients, UKPDS Group. Metabolism 1990; 39(9): Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999; 281(21): Norris SL, Engelgau MM, Narayan KM. Effectiveness of self-management training in type 2 diabetes: a systematic review of randomized controlled trials. Diabet Care 2001; 24(3): Olivarius Nd, Beck-Nielsen H, Andreasen AH, Hoerder M, Pedersen PA. Randomiseret kontrolleret undersøgelse af struktureret, individualiseret behandling af type 2-diabetes mellitus. Ugeskr Laeger 2001; 163: Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348(5): Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348(5): Gaede P, Beck M, Vedel P, Pedersen O. Limited impact of lifestyle education in patients with Type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: results from a randomized intervention study. Diabet Med 2001; 18(2): Henry RR, Scheaffer L, Olefsky JM. Glycemic effects of intensive caloric restriction and isocaloric refeeding in noninsulindependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1985; 61(5): Kelley DE, Wing R, Buonocore C, Sturis J, Polonsky K, Fitzsimmons M. Relative effects of calorie restriction and weight loss in noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77(5): The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. New Engl J Med 2013; 369: Estruch R, Ros E, Salas-Salvado K, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. New Engl j Med 2013; 368:

11

12 Bronkodilatatorer og kortikosteroid til gravide med astma: Hvad ved vi? Og hvad gør vi? Af Professor, overlæge, dr.med. Charlotte Suppli Ulrik, Lungemedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital Astma er en af de hyppigste kroniske sygdomme hos gravide, og repræsenterer derfor en hyppig medicinsk tilstand med potentielt alvorlige negative effekter på forløbet af graviditeten. Behandling af astma hos den gravide er en udfordring, da både den potentielle negative effekt af sygdommen og de mulige bivirkninger af behandlingen for kvinden og det ufødte barn skal tages i betragtning. Det er derfor meget vigtigt, at sundhedspersonale, der kommer i kontakt med gravide med astma, kan træffe vægtede beslutninger baseret på tilstrækkelig viden om effekt og sikkerhed af de tilgængelige behandlingsmuligheder for astma, såvel som de mulige konsekvenser af utilstrækkelig behandling med heraf følgende risiko for potentielt alvorlige astmaanfald. I den artikel gennemgås kort den aktuelle viden om effekt og sikkerhed af astma medicin, primært bronkodilatatorer og kortikosteroider, anvendt i graviditeten i relation til forløbet af graviditeten. Korttidsvirkende β 2 -agonister I et Canadisk kohorte studie fra 2011 undersøgte Eltonsy et al. en mulig sammenhæng mellem eksposition for korttidsvirkende β 2 -agonister i 1. trimester af graviditeten og risikoen for medfødte misdannelser blandt kvinder med astma. Sværhedsgraden af sygdommen og astmakontrollen blev løbende vurderet både før og under graviditeten. Data for i alt graviditeter indgik i analysen, og forfatterne fandt ingen association mellem brug af kortidsvirkende β 2 -agonist i 1. trimester og medfødte misdannelser. Tilsvarende fund er rapporteret fra en række andre studier, mens nogle studier, hvor der ikke er justeret for sværhedsgrad af astma, har fundet en lidt øget risiko for medfødte misdannelser. Korttidsvirkende β 2 -agonister kan anvendes i graviditeten til lindring af akutte astma-symptomer. Langtidsvirkende β 2 -agonister Der foreligger meget få studier af sikkerheden ved behandling med langtidsvirkende β 2 -agonister som add-on til inhalationssteroid til gravide. I et studie publiceret tidligere i år undersøgte Cossette et al. betydningen af moderens behandling med forebyggende astmamedicin for risikoen for lav fødselsvægt, for tidlig fødsel og small for gestational age. Sværhedsgrad og astmakontrol blev løbende vurderet både før og under graviditeten. I alt kvinder bidrog med 7376 graviditeter, hvoraf 8.8 % var i kombinationsbehandling med langtidsvirkende β 2 -agonist og inhalationssteroid. Undersøgelsen viste ingen sammenhæng mellem behandling med langtidsvirkende β 2 -agonist og de anførte negative perinatale resultater. Der er behov for yderligere undersøgelser af sikkerheden ved behandling af gravide med langtidsvirkende β 2 -agonister, men de tilgængelige studier tyder på, at langtidsvirkende β 2 - agonister anvendt som add-on til inhalationssteroid er sikre til gravide kvinder med sværere astma. Inhalationssteroid Klinisk erfaring og flere studier tyder på, at forebyggende behandling med inhalationssteroid i graviditeten er sikker, og at risikoen relateret til non-adherence med ordineret inhalationssteroid udgør en langt større risiko for forløbet af graviditeten og barnet. I et randomiseret, kontrolleret studie har Dombrowski et al. sammenlignet effekten af inhaleret beclometason og peroral theofyllin til at forebygge akutte forværringer, der krævede medicinsk intervention, blandt gravide kvinder med moderat astma. Sværhedsgraden af astma blev vurderet på baggrund af symptomer og behandling. Der var ingen forskel i hyppigheden af akutte forværringer mellem de to behandlingsgrupper, men gruppen behandlet med

13 inhalationssteroid havde færre bivirkninger og højere lungefunktionsniveau. I et stort kohorte studie fra 2007 omfattende graviditeter kompliceret med astma undersøgte Blais et al. en mulig sammenhæng mellem behandling med høj-dosis inhalationssteroid (defineret som 1000 μg beclometason eqv. dosis/dag) og alvorlige medfødte misdannelser. En misdannelse blev klassificeret som betydende, hvis den var livstruende eller forårsagede betydende kosmetiske defekter og mindst en indlæggelse i første leveår. Undersøgelsen viste en in-signifikant odds ratio på 1.67 for betydende medfødt misdannelse efter behandling med høj-dosis inhalationssteroid i 1. trimester. I et andet kohorte studie omfattende graviditeter kompliceret med astma har Blais et al. vist, at kvinder behandlet med højdosis inhalationssteroid (defineret som ovenfor) havde en signifikant øget risiko for at føde et barn med en betydende medfødt misdannelse sammenlignet med gravide kvinder behandlet med lavere doser af inhalationssteroid. Den tidligere omtalte undersøgelse af Cossette et al., hvor eksposition for inhalationssteroid var dokumenteret for 56.9 % af de graviditeter, viste ingen sammenhæng mellem behandling med lavdosis inhalationssteroid og outcome, mens der blev påvist en in-signifikant stigende tendens i forekomsten af lav fødselsvægt, for tidlig fødsel og small for gestational age med stigende doser af inhalationssteroid > 200 μg beclometason eqv. (sv.t. > 125 μg fluticason / dag). Lav til middel-dosis inhalationssteroid til gravide med astma er effektivt og sikkert, mens sikkerheden og sv.t. hos ikke-gravide med astma formentlig også effekten af høj-dosis inhalationssteroid bør undersøges nærmere. Systemisk kortikosteroid For gravide med astma, som for ikkegravide med astma, anvendes systemisk kortikosteroid alene til at behandle akutte forværringer i astma eller som sidste mulighed til patienter med svær astma. Systemisk kortikosteroid ordineres derfor næsten udelukkende i kombination med inhalationssteroid med eller uden langtidsvirkende β 2 -agonist. Der foreligger en række studier, der påpeger den negative effekt af systemisk kortikosteroid-behandling på forløbet af graviditeten, men det er vigtigt her at afveje dette mod betydningen af at opnå bedst mulig astmakontrol. Flere studier har vist, at peroral behandling med kortikosteroid er forbundet med en øget risiko for graviditets-induceret hypertension og præ-eklampsi. I et prospektivt kohorte studie af 873 gravide med astma og gravide uden astma påviste Bracken et al., at behandling med peroral kortikosteroid signifikant øgede risikoen for for tidlig fødsel (odds ratio 3.37); den gennemsnitlige reduktion i gestationsalder var 2.22 uger. Og tilsvarende har andre studier også vist en sammenhæng mellem systemisk kortikosteroid-behandling og risikoen for fødselsvægt < 2500g, for tidlig fødsel, og lavere fødselslængde og hovedomfang. lægemagasinet 5 13

14 De foreliggende undersøgelser tyder på, at behandling med systemisk kortikosteroid-behandling har negativ effekt på forløbet af graviditeten, inkl. lav fødselsvægt, for tidlig fødsel og præeklampsi. Monitorering af astma under graviditet Mindst en tredjedel af alle gravide med astma har en akut forværring i deres astma i løbet af graviditeten, og omkring 5 % bliver indlagt med akut forværring i astma. Der er derfor behov for tæt monitorering af astmakontrollen i graviditeten. I overensstemmelse med internationale guidelines anbefales derfor kontrol hver 4. til 6. uge i graviditeten mhp. vurdering af astmakontrol, inkl. minimum symptomer og spirometri, adherence med den forebyggende behandling og behandlingsbehov. Behandling af gravide med astma Både aktiv og passiv tobakseksposition har negativ effekt på astmakontrollen hos gravide, og det er derfor vigtigt at støtte den gravide i om nødvendigt rygestop og behovet for at færdes i et røgfrit miljø. Gravide med astma reducerer ofte den forebyggende astmabehandling på eget initiativ, hvilket har negativ effekt på forløbet af graviditeten, bl.a. mht. fødselsvægt. Da svigt af astmakontrol udgør en langt større risiko for det ufødte barn end astmabehandlingen er det vigtigt grundigt at informere den gravide om betydningen af god adherence med den forebyggende behandling. Gravide såvel som ikke gravide med astma, der har behov for p.n. bronkodilatator mere end to gange om ugen sættes i behandling med lav-dosis inhalationssteroid, f.eks. budesonid 200 μg x 2 eller fluticason 100 μx 2, og samtidig kontrolleres deviceteknikken. Såfremt der ikke opnås tilfredsstillende astmakontrol efter 4-6 uger øges til middeldosis inhalationssteroid (sv.t. f.eks. budesonid 400 μg x 2 eller fluticason 250 μg x 2), i stedet for som hos den ikke gravide at skifte til fast kombinationsbehandling med langtidsvirkende β 2 -agonist og inhalationssteroid. Gravide med astma, der ikke opnår tilfredsstillende astmakontrol på middeldosis inhalationssteroid kan skiftes til fast kombinationsbehandling. Akutte eksacerbationer i astma under graviditet behandles med systemisk kortikosteroid, f.eks mg prednisolon dgl. i 10 dage, da det er meget vigtigt hurtigst muligt at bedre astmakontrollen aht. det ufødte barn. Referencer Rocklin RE. Asthma, asthma medications and their effects on maternal/fetal outcomes during pregnancy. Reprod Toxicol 2011; 32: Eltonsy S, Forget A, Blais L. Beta2-agonist use during pregnancy and the risk of congenital malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91: Cossette B, Forget A, Beauechesne MF, Rey E, Lemiere C, Larivee P, Battista MC, Blais L. Impact on maternal use of asthma-controller therapy on perinatal outcomes. Thorax 2013;68: Dombrowski MP, Schatz M, Wise R, Thom EA, Landon M, Mabie W, Newman RB, McNellish D, Hauth JC, Lindheimer M, Caritis SN, Leveno KJ, Meis P, Miodovnik M, Wapner RJ, Varner MW, O Sullivan MJ, Conway DL. Randomized trial of beclomethasone dipropionate versus theophylline for moderate asthma during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004;190: Blais L, Beauchesne MF, Rey E, Malo JL, Forget A. Use of inhaled corticosteroids during the first trimester of pregnancy and the risk of congenital malformations among women with asthma. Thorax 2007;62: Bracken MB, Triche EW, Belanger K, Saftlas A, Beckett WS, Leaderer BP. Asthma symptoms, severity, and drug therapy: a prospective study of effects on 2205 pregnancies. Obstet Gynecol 2003;102: Fakta Astma komplicerer op til 12 % af alle graviditeter Astma i sig selv, og ikke mindst mangelfuld astmakontrol, udgør en større risiko for forløbet af graviditeten end behandling med astmamedicin Korttidsvirkende β 2 -agonister kan anvendes til lindring af akutte astma-symptomer hos gravide Langtidsvirkende β 2 -agonister kan anvendes som add-on til inhalationssteroid til gravide med sværere astma, men der er behov for yderligere undersøgelser Lav til middel-dosis inhalationssteroid kan anvendes som forebyggende behandling til gravide med astma, mens sikkerheden og effekten af behandling med højdosis inhalationssteroid, specielt i 1. trimester, er uafklaret. Gravide med astma bør have vurderet deres astmakontrol (min. symptomer og spirometri) hver 4. til 6. uge i graviditeten Behandlingsalgoritme som for den ikke-gravide med astma, dog med den ændring, at langtidsvirkende β 2 -agonister først tillægges, hvis patienten ikke opnår tilfredsstillende astmakontrol på middel-dosis inhalationssteroid Førstevalg ved behov for forebyggende behandling er lav-dosis inhalationssteroid Gravide med astma i højdosis inhalationssteroid kan forsøges nedtrappet til middel-dosis inhalationssteroid, men i øvrigt foretages eventuel nedjustering af behandlingen efter fødslen

15

16

17 ARBEJDSTEST af Praktiserende kardiolog, dr. med Peter Schnohr Arbejdstesten blev indført i kardiologien for mere end 50 år siden. I begyndelsen for at bedømme amerikanske soldaters fysiske kapacitet, senere har testen været grundlæggende for at udrede brystsmerter med henblik på iskæmi. I september nummeret af LÆGEMA- GASINET skriver overlæge, Ph.D. Jan Bech godt og grundigt om den nye hotte undersøgelsesmetode indenfor kardiologien, nemlig Hjerte-CT. Undersøgelsen tilbydes patienter med intermediær risiko for iskæmisk hjertesygdom, den er diagnostisk sikker til at udelukke iskæmisk hjertesygdom og den har medført at flere store hospitaler helt er holdt op med at udføre arbejdstest i udredningen af brystsmerter til fordel for Hjerte CT. I henholdsvis 1995 og i 2001 var jeg medlem af en arbejdsgruppe nedsat af Dansk Cardiologisk Selskab: Vejledende retningslinier for klinisk arbejdstest i relation til iskæmisk hjertesygdom, overlæge, dr. med Kari Saunamäki var vores formand. På basis af disse rapporter vil jeg her gerne redegøre for at arbejdstesten stadig er relevant i kardiologisk praksis: Iskæmiudredning Arbejdstesten skal udføres som en maksimal test, som svarer til på Borg s subjektive anstrengelsesskala og hjertefrekvensen skal være mindst 85 % af det forventede maksimum. Standardkriteriet for en signifikant STdepression er horisontal eller descenderende depression på mindst 0.1 mv. Er der tillige angina pectoris henvises til koronar angiografi (KAG). Opstår der ikke angina pectoris under arbejdstesten, og er der ikke risikofaktorer bør man forlange 1.5 til 2.00 mv ST-depression før der henvises. Generelt må siges, at opstår ST-depressionerne allerede på lille belastning, Watt og ikke først ved Watt er sandsynligheden for iskæmi stor. Arbejdskapacitet Arbejdstesten er god til at vurdere arbejdskapaciteten (iltoptagelse, ml/kg/ min). I Arbejds-ekg rapporten fra 2001 vises en tabel: Har man koronarsygdom og en iltoptagelse på > 28 er 5-års mortaliteten 6 %, men er iltoptagelsen < 18 er mortaliteten 24 %. Arbejdskapaciteten konditionen er således af stor betydning for prognosen. Asymptomatiske personer med koronare risikofaktorer Jo flere risikofaktorer, jo større er risikoen for en positiv arbejdstest, og jo større er risikoen for kardial død, hos disse personer med tavs iskæmi. Nedsat kronotropt response og nedsat frekvensfald Øges hjertefrekvensen kun slag under stigende belastning på cyklen, taler vi om kronotrop inkompetence, som er et dårligt prognostikum. Årsagen er i flere tilfælde svær koronarsygdom. Hvis hjertefrekvensen daler mindre end 12 slag i det første minut efter arbejdets ophør hos patienter der ikke får beta-blokker, er dødeligheden også signifikant forøget. Efter koronar by-pass kirurgi (CABG) og ballonudvidelse (PCI) Selv efter god hospitalsbehandling har patienterne ofte brug for støtte og opmuntring. Hvad må jeg, hvad kan jeg, hvad med mit sex-liv? Her kan et arbejds-ekg være til god (psykisk) støtte. Patienten bliver klar over, at han kan mere end han troede. Atrieflimmer Ved atrieflimmer kan frekvensen under arbejde stige eksponentielt og være årsag til betydelig dyspnoe. Arbejdstesten kan afklare dette problem. Aortastenose Foreligger der aortastenose, kan der være faldende systolisk blodtryk under belastning på cykelergometer, og så skal der antagelig opereres. Konklusion Arbejdstesten er stort set den eneste arbejdsfysiologske undersøgelse indenfor kardiologien. På trods af sin alder har undersøgelsen, som skitseret, mange gode formål. Ved iskæmi-udredning er mit synspunkt, at hvis personen har en dårlig kondition, en maksimal iltoptagelse < 18, opstår der angina pektoris på en relativt lav belastning, 25 til 75 Watt, og udvikles der ST-depression på 1-2 mv, så er sandsynligheden for iskæmisk hjertesygdom stor, og jeg henviser til kardiologsik afd. RH eller Gentofte, % af de patienter jeg henviser, har signifikante koronarstenoser, som behandles med ballonudvidelse (PCI/stent) eller by-pass kirurgi (CABG). lægemagasinet 5 17

18 Active surveillance af tidlig lokaliseret prostatakræft rationale og danske erfaringer. af Læge Frederik B. Thomsen og Læge M. Andreas Røder, Copenhagen Prostate Cancer Center, Rigshospitalet. Introduktion Prostata-specifikt antigen (PSA) har gjort det muligt at diagnosticere prostatakræft i et stadie, hvor sygdommen kan kureres [1,2]. Selvom danske anbefalinger fraråder brug af PSA til tidlige opsporing af prostatakræft hos asymptomatiske og ikke disponerede mænd, er forekomsten af sygdommen i Danmark vokset hastigt de sidste årtier. Dette kan uden tvivl forklares ved øget anvendelse af usystematiske PSA undersøgelser [3]. Udviklingen er forventelig og årsagen skal findes i prostatakræftens historie i Danmark. Efter introduktion af kurativt intenderede behandlinger i Danmark i starten af 90 erne, forstærkedes interessen markant for at diagnosticere PCa i kurabelt stadie og dette medførte øget brug af PSA målinger i både primær- og sekundær sektoren. Desværre har det øgede fokus på sygdommen og den stigende behandlingsaktivitet af prostatakræft endnu ikke medført et fald i mortalitetsraten [1,4,5]. Behandlingen af prostatakræft afhænger af sygdomsstadie. Kurativ behandling er muligt i det tidlige, lokaliseret, ikke-metastaseret stadie, mens livslang hormonbehandling er nødvendigt ved metastaseret sygdom. Uanset stadie har behandlingen bivirkninger som rammer patienternes maskulinitet, herunder særligt tab af rejsningsevne som forekommer hos op til 80% af de mænd der får kurativ behandling, og hos alle de mænd der må gives kastrationsbehandling som del af den endokrine terapi. Hvorimod tidlig endokrin behandling af den avancerede, metastaserede prostatakræft indiskutabelt forlænger patienters overlevelse, er behandlingen af tidlig, lokaliseret prostatakræft mere problematisk, idet sygdommens lange naturhistorie åbner for en betydelig konkurrerende mortalitet [6,7]. Lokaliseret prostatakræft Størstedelen af patienter med lokaliseret prostatakræft undergår radikal prostatektomi som primære behandling og årligt opereres der omkring mænd på 6 hospitaler i Danmark [2,8]. Effekten af radikal prostatektomi, dvs. behandlingens evne til at reducere risikoen for senere at dø af prostatakræft, er undersøgt i to randomiserede studier, begge overfor observation/behandling når sygdommen blev metastatisk. Begge studier viste, at radikal prostatektomi ikke kan reducere risikoen for at dø af prostatakræft sammenlignet med observation hos mænd med tumorer med lavt malignitetspotentiale, og i særdeleshed ikke hos mænd ældre end 65 år [9-11]. Den kombinerede viden fra disse studier og fra undersøgelser af prostatakræftens naturhistorie gør, at man især de seneste to år har fået dokumentation for omfanget af overbehandling af tidlig, lokaliseret prostatakræft. Også i Danmark er denne bekymring aktuel, idet nye studier viser, at flere ældre mænd med tumorer, der har lavt malignitetspotentiale undergår radikal prostataktomi [8]. Som konsekvens af den øgede diagnostiske aktivitet, er op mod 50% af de nye tilfælde af prostatakræft i Danmark hvert år tumorer med lavt malignitetspotentiale [4]. En sådan lav-risiko gruppe defineres ud fra kombinationen af rektaleksplorationsfund, PSA og patologisk vurdering af vævets de-differentieringsgrad (Gleason score). Lav-risiko patienter har minimal eller ikke papabel tumor (ct1-ct2a), PSA<10 ng/ml og Gleason score 6. Risikoen for at dø af prostatakræft i dette stadie er mindre en 10%, selv uden behandling. Der er dog publiceret flere operationsopgørelser, som dokumenterer at op mod 35% af

19 Tabel 1. Selektionskriterier brugt i active surveillance programmer Publication ct Gleason score PSA (ng/ml) PSA densitet (ng/ml/ml) Antal positive biopsier Procent cancer i én biopsi Procent positive biopsier Dall Era[16] 2a 6 <10 <33 Klotz[17] 2b 6* 10* Soloway[18] Tosoian[19]** 1c 6 < <50 Ischia[20] 2a 6 <10 Bul[21] Godtman[22]*** 2a 6 <10 Thomsen[23] 2a <50 Selvadurai[24] 2 6**** <15 50 ct: clinical tumour category; PSA: prostata-specifikt antigen *Før 2000 blev patienter >70 år med PSA <15 ng/ml og/eller GS 3+4 accepteret i programmet **Patienter med co-morbiditet eller personligt ønske blev accepteret i programmet ***De fleste patienter var lav-risiko, men patienter med co-morbiditet eller personligt ønske blev accepteret i programmet ****Patienter >65 år blev accepteret med Gleason score 7(3+4) patienter, som er diagnosticeret med lavrisiko prostatakræft, har værre Gleason score efter operation og at over 10% har tumorer som vokser uden for prostatas kapsel [12,13]. Der er derfor behov for en behandlingstrategi der kan overvåge lav-risiko tumorer, og undervejs identificere og behandle de tumorer, der over tid ændres til en mere malign fænotype. En sådan strategi er attraktiv for at undgå overbehandling af de tilfælde som aldrig udvikler sig til klinisk manifest sygdom. I de seneste 10 år har behandlingen active surveillance langsomt vundet indpas, og der findes nu også danske opgørelser af erfaringer med denne strategi. Active surveillance af lokaliseret prostatakræft Active surveillance er en observationsstrategi til patienter med lav-risiko prostatakræft som har til formål at identificere de patienter under overvågningen, som vil have gavn af kurativ behandling, mens sygdommen fortsat er helbredelig [14]. Kandidater til active surveillance er ifølge europæsike retningslinier fra European Association of Urology (EAU) [15], patienter med en forventet overlevelse >10 år og som har: ct1-2 PSA<10 ng/ml Gleason score 6 3 biopsier med cancer 50% cancer i én biopsi. Behandlingen bruger dynamiske progressions parametre i form af udviklingen af PSA over tid og gentagne biopsier med 1 års mellemrum til at vurdere patienternes sygdomspotentiale. EAU anbefaler: PSA doblingstid <2-4 år Gleason score 7 PSA stigende til >10 ng/ml som progressionskriterier, der skal udløse kurativ behandling. Der er efterhånden flere active surveillance kohorter, som er publiceret [16-24]. Selvom der er få variationer mht. selektions- (tabel 1) og progressionskriterier (tabel 2), er der generelt en overensstemmelse retningslinierne fra EAU. Danske erfaringer med active surveillance Rigshospitalets urologiske afdeling har tilbudt active surveillance siden 2002 til patienter der opfyldte EAUs retningslinjer. I de første 5 år blev få patienter behandlet årligt, men i takt med et stigende antal patienter med lav-risiko tumorer, øget erfaring, og valide resultater fra internationale serier er blevet publiceret, bliver flere patienter nu tilbudt active surveillance. Ca nye patienter bliver årligt behandlet med active surveillance på Rigshospitalet. Vi publicerede for nyligt de første erfaringer med active surveillance i Danmark for de 167 mænd vi inkluderede i behandling mellem 2002 og 2011 [23]. I vores protokol brugte vi: PSA doblingstid <5 år ct 2b Gleason score 7 >3 positive biopsier eller bilateral/multifokal cancer som progressionskriterier og derved anbefaling af anden behandling. Patienter med PSA doblingstid <3 år, Gleason score 7(4+3), >3 positive biopsier, bilateral/multifokal cancer eller ct 2c blev anbefalet kurativ behandling. Behandlingsstrategien, i form af enten kurativ behandling eller fortsat active surveillance, blev diskuteret med patienter med PSA doblingstid 3-5 år, Gleason score =7(3+4) eller ct=2b. Mens patienter med PSA doblingstid >5 år og uden histologisk eller klinisk progression blev anbefalet fortsat active surveillance. Patienterne blev fulgt i median 3,7 år. Den median alder ved inklusion var 65 år. I henhold til progressionsparametrene blev 29 patienter i løbet af overvågningen anbefalet kurativ behandling (operation eller strålebehandling) mens behandlingsmuligheder blev diskuteret med 37 patienter. De resterende 101 lægemagasinet 5 19

20 Tabel 2. Progressionskriterier brugt i active surveillance programmer Publication Gleason score PSAdt (years) PSA velocity (ng/ml/year) ct Antal positive biopsier Procent cancer i én biopsi Procent positive biopsier Dall Era [16] Increase >0.75 Klotz [17] Upgrade 3* Increase ct Soloway [18] (grade) >3 >2 Tosoian [19] >6 >2 >50 Ischia [20] Upgrade ** Upstage Bul [21] >6 3 Godtman [22] Upgrade ** Upstage Thomsen [23] Increase ct >3*** Selvadurai [24] 4+3 >1 >50 ct: clinical tumour category; PSA dt: prostata-specifikt antigens doublingstid *De første 4 år var cut-off 2 år **Signifikant øget PSA ***eller bilateral tumour på biopsi patienter blev anbefalet at fortsætte i active surveillance. I alt forlod 59 patienter active surveillance i løbet af opfølgningstiden. De fleste pga. kort stigning i PSA (37,3%) eller forværring af Gleason score eller mængde af cancervæv i en gentaget biopsi (59,4%). Kun 12 patienter valgte af forlade active surveillcance efter eget ønske. Dette resulterer i, at den estimerede andel af patienter der stadig er i active surveillance efter 5 års observationstid er 60%. Dermed har denne andel helt undgået kurativ behandling eller udskudt tiden dertil. Vores initiale erfaringer er generelt sammenlignelige med internationale opgørelser mht. andelen af patienter som skifter behandlingsstrategi og årsagen hertil [16-22,24]. Diskusion Active surveillance er et attraktiv alternativ til patienter med lav-risiko prostatakræft, som kan acceptere at leve med sin sygdom, og leve med risikoen for senere at skulle undergå kurativ behandling. Patienten må dog også acceptere, at active surveillance fortsat ikke er 100% fejlfrit, og i yderste tilfælde kan sygdommen undslippe progressionskriterierne og derved blive for fremskreden til, at kurativ behandling er en mulighed. Vores data er indtil videre for umodent til at kommentere på langtidssikkerheden af active surveillance, men fra internationale erfaringer ved vi at sygdomsspecifik overlevelse synes at være % efter 10 år. Indtil videre findes kun observationelle erfaringer med active surveillance med relativt korte observationstider. Forsøg på at sammenligne active survillance med umiddelbar kurativ behandling er indtil nu mislykkedes og det er tvivlsomt om et randomiseret studie overhovedet kan gennemføres. Der er konsensus om, hvilke patienter der er de bedste kandidater til at indgå i behandlingsstrategien, men der er flere usikkerheder forbundet med de anvendte progressionskriterier [25]. For nuværende må det accepteres, at de anvendte kriterier ikke 100% sikkert kan skelne mellem aggressiv og indolente tumorer. Dette betyder, at enkelte patienter ikke når at få tilbudt kurativ behandling inden sygdommen har spredt sig, men også at nogle patienter stadig vil blive overbehandlet. Active surveillance er dog ikke uden omkostninger for patienten. Få kender til den reelle sygdoms- og behandlingsbyrde som patienter på active surveillance undergår. Et nyt studie antyder at antallet af gange patienterne biopteres i active surveillance er korreleret til risikoen for infektion ved ny biopsi [26]. Dog synes antallet af biopsier ikke at have en negativ effekt på rejseningsevnen [27]. Studier der har belyst livskvalitet hos patienter i active surveillcaner er få, men resultaterne indikerer indtil videre, at patienter generelt er tilfredse med active surveillance, og sammenlignet med patienter, som der får foretaget radikal prostatektomi, synes livskvalitet i active surveillance højere [28]. Flere nye metoder der kan forbedre selektion og progressionskriterier for patienter i active surveillance er på vej. MR-scanning synes lovende som metode til vurderingen af tumores udbredelse og synes sågar at kunne skelne mellem Gleason score 6 og 7 [29-31]. Andre teknikker fokuserer på genforandringer, så som TMPRSS2:ERG i prostatavæv eller urin [32-34], PCA3 i urin [34] og microrna [35]. Det forventes at disse nye metoder implementeres og ultimativt vil gøre active surveillance mere attraktivt. Det mest vanskelige spørgsmål er, hvor længe patienter skal overvåges før de kan overgå til watchful waiting dvs en strategi hvor patienterne ikke længere overvåges systematisk med gentagne undersøgelser og biopsier, og hvor ikke-kurativ behandling skal tilbydes, hvis sygdommen bliver metastatisk. Studierne hvor radikal prostatektomi blev undersøgt overfor observation antyder at denne grænse er ved alder over 70 år [11]. Det kan dog diskuteres om det er etisk forsvarligt ikke at tilbyde selv ældre patienter kurativ behandling, hvis sygdommen progredierer i sen alder. Slutteligt må det konkluderes at både danske og internationale erfaringer antyder, at active surveillance er en attraktiv behandlingsstrategi, der potentielt kan reducere overbehandling af tidlig, lokaliseret prostatakræft. Behandlingen bør i stigende grad benyttes som initial håndtering af patienter med lav-risiko prostatakræft.

21 References [1] Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, Ward E, Ferlay J, Brawley O et al. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. Eur Urol 2012;61: [2] Cooperberg MR, Broering JM, Carroll PR. Time trends and local variation in primary treatment of localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28: [3] Mukai TO, Bro F, Pedersen KV, Vedsted P. [Use of prostate-specific antigen testing]. Ugeskr Laeger 2010;172: [4] Outzen M, Brasso K, Martinussen N, Christensen J, Tjonneland A, Friis S et al. Prostate cancer in Denmark trends in incidence and mortality. Acta Oncol 2013;52: [5] Cooperberg MR, Lubeck DP, Meng MV, Mehta SS, Carroll PR. The changing face of low-risk prostate cancer: trends in clinical presentation and primary management. J Clin Oncol 2004;22: [6] Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005;293: [7] Adolfsson J, Tribukait B, Levitt S. The 20- Yr outcome in patients with well- or moderately differentiated clinically localized prostate cancer diagnosed in the pre-psa era: the prognostic value of tumour ploidy and comorbidity. Eur Urol 2007;52: [8] Roder MA, Brasso K, Christensen IJ, Johansen J, Langkilde NC, Hvarness H et al. Changes in preoperative characteristics in patients undergoing radical prostatectomy a 16-year nationwide analysis. Acta Oncol [9] Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ, Aronson WJ, Fox S et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367: [10] Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Garmo H, Stark JR, Busch C et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2011;364: [11] Vickers A, Bennette C, Steineck G, Adami HO, Johansson JE, Bill-Axelson A et al. Individualized estimation of the benefit of radical prostatectomy from the Scandinavian Prostate Cancer Group randomized trial. Eur Urol 2012;62: [12] Beauval JB, Ploussard G, Soulie M, Pfister C, Van AS, Vincendeau S et al. Pathologic findings in radical prostatectomy specimens from patients eligible for active surveillance with highly selective criteria: a multicenter study. Urology 2012;80: [13] Mullins JK, Han M, Pierorazio PM, Partin AW, Carter HB. Radical prostatectomy outcome in men 65 years old or older with low risk prostate cancer. J Urol 2012;187: [14] Choo R, Klotz L, Danjoux C, Morton GC, DeBoer G, Szumacher E et al. Feasibility study: watchful waiting for localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/or clinical progression. J Urol 2002;167: [15] Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol 2011;59: [16] Dall Era MA, Konety BR, Cowan JE, Shinohara K, Stauf F, Cooperberg MR et al. Active surveillance for the management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer 2008;112: [17] Klotz L, Zhang L, Lam A, Nam R, Mamedov A, Loblaw A. Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28: [18] Soloway MS, Soloway CT, Eldefrawy A, Acosta K, Kava B, Manoharan M. Careful selection and close monitoring of low-risk prostate cancer patients on active surveillance minimizes the need for treatment. Eur Urol 2010;58: [19] Tosoian JJ, Trock BJ, Landis P, Feng Z, Epstein JI, Partin AW et al. Active surveillance program for prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience. J Clin Oncol 2011;29: [20] Ischia JJ, Pang CY, Tay YK, Suen CF, Aw HC, Frydenberg M. Active surveillance for prostate cancer: an Australian experience. BJU Int 2012;109 Suppl 3:40-3. [21] Bul M, van den Bergh RC, Zhu X, Rannikko A, Vasarainen H, Bangma CH et al. Outcomes of initially expectantly managed patients with low or intermediate risk screen-detected localized prostate cancer. BJU Int 2012;110: [22] Godtman RA, Holmberg E, Khatami A, Stranne J, Hugosson J. Outcome following active surveillance of men with screen-detected prostate cancer. Results from the Goteborg randomised population-based prostate cancer screening trial. Eur Urol 2013;63: [23] Thomsen FB, Roder MA, Hvarness H, Iversen P, Brasso K. Active surveillance can reduce overtreatment in patients with low-risk prostate cancer. Dan Med J 2013;60:A4575. [24] Selvadurai ED, Singhera M, Thomas K, Mohammed K, Woode-Amissah R, Horwich A et al. Medium-term Outcomes of Active Surveillance for Localised Prostate Cancer. Eur Urol [25] Thomsen FB, Christensen IJ, Brasso K, Roder MA, Iversen P. PSA doubling time as a progression criterion in an active surveillance programme for patients with localised prostate cancer. BJU Int 2013;Accepted for publication. [26] Ehdaie B, Vertosick E, Spaliviero M, Giallo-Uvino A, Taur Y, O Sullivan M et al. The Impact of Repeat Biopsies on Infectious Complications in Men with Prostate Cancer on Active Surveillance. J Urol [27] Braun K, Ahallal Y, Sjoberg DD, Ghoneim T, Dominguez EM, Mulhall J et al. Effect of Repeated Prostate Biopsies on Erectile Function in Men under Active Surveillance for Prostate Cancer. J Urol [28] Acar C, Schoffelmeer C, Tillier C, de BW, van ME, van der Poel H. Quality of Life in patients with low risk prostate cancer A comparative retrospective study (Brachytherapy vs. Robot Assisted Laparoscopic Prostatectomy vs. Active Surveillance). J Endourol [29] Haffner J, Lemaitre L, Puech P, Haber GP, Leroy X, Jones JS et al. Role of magnetic resonance imaging before initial biopsy: comparison of magnetic resonance imaging-targeted and systematic biopsy for significant prostate cancer detection. BJU Int 2011;108:E171-E178. [30] Vargas HA, Akin O, Afaq A, Goldman D, Zheng J, Moskowitz CS et al. Magnetic resonance imaging for predicting prostate biopsy findings in patients considered for active surveillance of clinically low risk prostate cancer. J Urol 2012;188: [31] Somford DM, Hamoen EH, Futterer JJ, van Basten JP, Hulsbergen-van de Kaa CA, Vreuls W et al. The Predictive Value of Endorectal 3 Tesla Multiparametric Magnetic Resonance Imaging for Extraprostatic Extension in Patients with Low, Intermediate and High Risk Prostate Cancer. J Urol [32] Demichelis F, Fall K, Perner S, Andren O, Schmidt F, Setlur SR et al. TMPRSS2:ERG gene fusion associated with lethal prostate cancer in a watchful waiting cohort. Oncogene 2007;26: [33] Nguyen PN, Violette P, Chan S, Tanguay S, Kassouf W, Aprikian A et al. A panel of TMPRSS2:ERG fusion transcript markers for urine-based prostate cancer detection with high specificity and sensitivity. Eur Urol 2011;59: [34] Lin DW, Newcomb LF, Brown EC, Brooks JD, Carroll PR, Feng Z et al. Urinary TMPRSS2:ERG and PCA3 in an Active Surveillance Cohort: Results from a Baseline Analysis in the Canary Prostate Active Surveillance Study. Clin Cancer Res 2013;19: [35] Carlsson J, Davidsson S, Helenius G, Karlsson M, Lubovac Z, Andren O et al. A mirna expression signature that separates between normal and malignant prostate tissues. Cancer Cell Int 2011;11:14. lægemagasinet 5 21