BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Fabrazyme 35 mg, pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hvert hætteglas med Fabrazyme indeholder en nominel værdi på 35 mg agalsidase beta. Efter fortynding med 7,2 ml injektionsvæske indeholder hvert hætteglas med Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7ml) agalsidase beta. Den fortyndede opløsning skal yderligere fortyndes (se pkt. 6.6). Agalsidase beta er en rekombinant form af human -galaktosidase og fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi ud fra en ovariecellekultur fra kinesiske hamstere (CHO). Aminosyresekvensen for den rekombinante form er, lige som den nukleotide sekvens, der har kodet den, identisk med den naturlige form af -galaktosidase. 3. LÆGEMIDDELFORM Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Hvidt til off-white lyophiliseret substans eller pulver. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Fabrazyme er indiceret til langtids-enzymerstatningsterapi hos patienter med en bekræftet diagnosticering af Fabrys sygdom ( -galaktosidase A-mangel). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Behandling med Fabrazyme skal overvåges af en læge, der har erfaring med behandling af patienter med Fabrys sygdom eller andre nedarvede stofskiftesygdomme. Den anbefalede dosis Fabrazyme er 1mg/kg legemsvægt indgivet én gang hver 2. uge som intravenøs infusion. For yderligere instruktioner, se afsnit 6.6. Alternative doseringsregimer har været anvendt i kliniske studier. I et af disse studier viste det sig, at efter en indledende dosis på 1,0 mg/kg hver anden uge i 6 måneder kan 0,3 mg/kg hver anden uge opretholde GL-3 clearance i visse celletyper hos nogle patienter; den langsigtede kliniske relevans af disse resultater er imidlertid ikke konstateret (se pkt. 5.1). Den indledende infusionshastighed må ikke være over 0,25 mg/min (15 mg/time) for at minimere den potentielle forekomst af infusionsrelaterede reaktioner. Når patientens tolerance er konstateret, kan infusionshastigheden øges gradvist ved efterfølgende infusioner. Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering for patienter med nyreinsufficiens. Der er ikke gennemført undersøgelser på patienter med leverinsufficiens. Sikkerhed og effekt af Fabrazyme er ikke påvist hos patienter, som er ældre end 65 år, og ingen dosisplan kan endnu anbefales for disse patienter. 2

3 Børn Der er ikke udført studier med børn mellem 0-7 år og ingen doseringsregime kan på nuværende tidspunkt anbefales til børn i denne aldersgruppe, p.g.a. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning. Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering hos børn mellem 8-16 år. 4.3 Kontraindikationer Livstruende overfølsomhed (anafylaktisk reaktion) over for det aktive stof eller nogen af hjælpestofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Da agalsidase beta (r-h GAL) er et rekombinant protein forventes det at IgG antistoffer udvikles i patienter med ringe eller ingen enzymatisk recidualaktivitet. Hovedparten af patienterne udviklede typisk IgG antistoffer mod r-h GAL indenfor 3 måneder efter den første infusion af Fabrazyme. Med tiden oplevede størsteparten af de seropositive patienter i kliniske forsøg en faldende tendens i antistofniveau (baseret på en 4 gange reduktion i antistofniveau fra den højeste værdi til den seneste værdi)(40 % af patienterne) tolerans (ingen påviselige antistoffer bekræftet ved to på hinanden følgende radioimmunfældningsassays (RIP)) (14 % af patienterne) eller opnåelse af plateau (35 % af patienterne). Patienter med antistoffer mod r-h GAL har en større risiko for at udvikle infusionsrelaterede reaktioner (IARs), hvilket defineres som enhver relateret uønsket hændelse som opstår på infusionsdagen. Disse patienter skal behandles med forsigtighed, når agalsidase beta genadministreres (se pkt. 4.8).Antistofstatus bør overvåges regelmæssigt. I kliniske forsøg oplevede syvogtres procent (67 %) af patienterne mindst en infusionsrelateret reaktion (se pkt. 4.8). Hyppigheden af IARs faldt med tiden. Patienter i kliniske forsøg som oplevede milde eller moderate infusionsrelaterede reaktioner under behandling med agalsidase beta fortsatte behandlingen efter en reduktion af infusionshastigheden (~0,15 mg/min ; 10 mg/t) og/eller forbehandling med antihistaminer, paracetamol, ibuprofen og/eller kortikosteroider. Som ved ethvert intravenøst proteinprodukt er der mulighed for overfølsomhedsreaktioner af allergisk art. Et lille antal patienter har oplevet reaktioner, der tyder på akut overfølsomhed (type I allergi). Hvis der forekommer alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner, skal det overvejes, omgående at ophøre med behandlingen med Fabrazyme, og en egnet behandling skal påbegyndes. De gældende medicinske standarder for akut behandling skal overholdes. Ved forsigtig readministration er Fabrazyme blevet readministreret til alle 6 personer som testedes positive for IgE antistoffer, eller som havde en positiv hudreaktion overfor Fabrazym i et klinisk forsøg. I dette forsøg blev Fabrazyme readministreret med en lav dosis og en nedsat infusionshastighed (1/2 af den therapeutiske dosis med 1/25 af den anbefalede indledende standardshastighed). Når patienten tolererer infusionen, kan dosen øges til en terapeutisk dosis på 1 mg/kg opnås, og infusionshastigheden kan øges ved langsom optitrering, efter toleranceevne. Fabrazym-behandlingens virkning på nyrerne kan være begrænset hos patienter med fremskreden nyresygdom. Der er ikke foretaget undersøgelser til vurdering af de mulige virkninger af Fabrazyme på hæmning af fertiliteten. 3

4 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke udført interaktionsundersøgelser samt in-vitro metabolisme-undersøgelser. Baseret på lægemidlets metabolisme er det usandsynligt, at agalsidase beta vil medføre cytochrom P450-relateret lægemiddelinteraktion. Fabrazyme bør ikke indgives sammen med klorokin, amiodaron, benokin eller gentamycin på grund af en teoretisk risiko for hæmning af den intracellulære -galaktosidase-aktivitet. 4.6 Graviditet og amning Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af agalsidase beta hos gravide kvinder. Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger i forbindelse med embryoets/fostrets udvikling. (se pkt. 5.3). Fabrazyme bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Agalsidase beta kan måske udskilles i modermælk. Da der ikke foreligger nogen tilgængelige data om virkningerne hos neonatale, der udsættes for agalsidase beta via modermælk, anbefales det at ophøre med amningen, mens der anvendes Fabrazyme. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkninger (ADR) rapporteret fra kliniske forsøg med relation til Fabrazyme indgivet med en dosis på 1mg/kg hos i alt 168 patienter (154 mænd og 14 kvinder), der blev behandlet med mindst en infusion af Fabrazyme i op til 5 år, er angivet efter systemisk organklasse og hyppighed (meget almindelige: 1/10, almindelige: 1/100 og < 1/10 og usædvanlige 1/1000 og < 1/100) i nedenstående tabel. Forekomsten af en ADR i en enkelt patient er defineret som usædvanlig set i lyset af det relativt begrænsede antal behandlede patienter. De bivirkninger, der kun blev rapporteret i perioden efter markedsføring, er også inkluderet i skemaet nedenfor i kategorien "Hyppighed ukendt". ADR var oftest af let til moderat grad. 4

5 Forekomsten af relaterede bivirkninger under Fabrazyme behandling Organsystem Infektiøse og parasitære sygdomme Sygdomme i immunsystemet Sygdomme i nervesystemet Meget almindelige Hovedpine, paræstesi Almindelige Usædvanlige Hyppighed ukendt Næse- og Rhinitis svælgkatar Ørhed, somnolens, sløvhed, hypoæstesi, brændende fornemmelse, letargi, synkope Øjensygdomme --- Øget tåreproduktion Sygdomme i det --- Tinnitus, ydre og det indre svimmelhed øre Hjertesygdomme --- Takykardi, hjertebanken, bradykardi Karsygdomme Sygdomme i åndedrætsorganer, brysthule og mediastinum Gastrointestinale sygdomme Sygdomme i hud og subkutane væv Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv Kvalme opkastning Rødmen, hypertension, bleghed, hypotension, hedeture Dyspnø, nasal tilstopning, strammen i halsen, hoste, hiven efter vejret, forværring af dyspnø Mavesmerter, øvre mavesmerter, utilpashed i abdomen, utilpashed i mave, oral hypoæstesi, diarré Pruritus, urtikaria, udslæt, hudrødmen, generaliseret pruritus, angioneurotisk ødem, ansigtshævelse, makulo-papuløst udslæt Smerter i ekstremiteter, myalgi, rygsmerter, muskelspasmer, artralgi, muskelspændinger, hyperæstesi, tremor Øjenpruritus, okular hyperæmi Hævelse af øremuslingen, ørepine Sinus bradykardi Perifer kuldefornemmelse Bronkospasmer, smerter i svælg og strubehoved, næseflåd, takypnø, tilstoppelse af øvre luftveje Dyspepsi dysfagi Livedo reticularis, rødprikket udslæt, pruritus udslæt, misfarvning af huden, hudgene Smerter i bevægeapparatet Anafylaktisk reaktion Leukocytoklas tisk vasculitis 5

6 Almene lidelser og reaktioner på indgivelsesstedet Kuldegysninger, pyreksi, kuldefølelse stivhed i bevægeapparatet Træthed, utilpashed i brystet, varmefølelse, perifert ødem, smerter, brystsmerter, ansigtsødem, hypertermi Varme- /kuldefølelser, influenza-agtig sygdom, smerter på indgivelsesstedet, reaktion på indgivelsesstedet, trombose på indgivelsesstedet, utilpashed, ødem I dette skema er 1 % defineret som hændelser, der opstår hos 2 eller flere patienter. AE terminologi er baseret på Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Infusionsrelaterede reaktioner bestod oftest af feber og kuldegysninger. Blandt de øvrige symptomer var mild eller moderat dyspnø, strammen i halsen, utilpashed i brystet, rødme, pruritus, urticaria, ansigtsødem, angioneurotisk ødem, rhinitis, bronkospasmer, takypnø, hiven efter vejret, hypertension, hypotension, takykardi, hjertebanken, mavesmerter, kvalme, opkastning, infusionsrelaterede smerter, herunder smerter i ekstremiteter, myalgi og hovedpine. De infusionsrelaterede reaktioner blev afhjulpet gennem en reduktion af infusionshastigheden sammen med indgivelse af non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, antihistaminer og/eller kortikosteroider. Syvogtres procent (67 %) af patienterne oplevede mindst en infusionsrelateret reaktion. Hyppigheden af disse reaktioner aftog med tiden. Hovedparten af disse reaktioner kan tilskrives dannelsen af IgG antistoffer og/eller komplement-aktivering. Hos et begrænset antal patienter blev der påvist IgE antistoffer (se pkt. 4.4). Børn Begrænset information tyder på at Fabrazymes sikkerhedsprofil ved behandling af børn (over 7 år) ikke er forskellig fra hvad der er observeret hos voksne. 4.9 Overdosering Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering. Ved kliniske forsøg blev der anvendt op til 3 mg/kg legemsvægt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Fordøjelseskanalen og metabolisme produkter - enzymer, ATC kode: A16AB04 agalsidase beta. Fabry sygdom er en nedarvet heterogen og multisystemisk progressiv sygdom, der rammer både mænd og kvinder. Den er karakteriseret ved utilstrækkelig -galaktosidase. Reduceret eller helt manglende -galaktosidase-aktivitet medfører akkumulation af GL-3 i lysosomerne af mange celletyper, herunder endotel- og parenkymale celler, hvilket i sidste ende forårsager livstruende, klinisk forværring som følge af nyre-, hjerte- og cerebrovaskulære komplikationer. Begrundelsen for enzym erstattende behandling er at etablere et enzymatisk aktivitetsniveau, som er tilstrækkeligt til at fjerne det akkumulerende substrat i organvævene og derved forebygge, stabilisere eller vende den progressive forværring af disse organers funktion, før der er opstået irreversible skader. 6

7 Efter intravenøs infusion fjernes agalsidase beta hurtigt fra kredsløbet og optages af vaskulære endoteliale og parenkymale celler i lysosomer, sandsynligvis gennem mannose-6 fosfat, mannose og asialoglykoprotein receptorer. Virkning og sikkerhed for Fabrazyme blev vurderet i et forsøg med børn, et dosis-bestemmende forsøg, to dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg og en åben udvidelse med både mandlige og kvindelige patienter. I det dosis-bestemmende forsøg blev virkningen af 0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg én gang hver anden uge og 1,0 og 3,0 mg/kg én gang hver anden dag vurderet. En reduktion i GL-3 blev observeret i nyrer, hjerte, hud og plasma ved alle doser. Plasma GL-3 clearance var dosisafhængig, men var mindre konsekvent ved en dosis på 0,3 mg/kg. Desuden var de infusionsrelaterede reaktioner dosisafhængige. I det første, placebokontrollerede kliniske forsøg var Fabrazyme effektivt til clearance af GL-3 fra det vaskulære endotel i nyrerne efter 20 ugers behandling. Denne clearance blev opnået hos 69 % (20/29) af de patienter, der blev behandlet med Fabrazyme, men ikke hos nogen af placebopatienterne (p<0,001). Dette resultat blev yderligere understøttet ved en statistisk signifikant reduktion af GL-3 inklusioner i nyrer, hjerte og hud samlet og i de enkelte organer hos patienter, der blev behandlet med agalsidase beta, sammenlignet med placebopatienter (p<0,001). Vedvarende clearance af GL-3 fra det vaskulare endotelium i nyrerne ved behandling med agalsidase beta blev yderligere bekræftet gennem en åben udvidelse af dette forsøg. Dette blev opnået i 47 ud af 49 patienter (96 %), om hvilke der er informationer til rådighed efter 6 måneder, og hos 8 ud af 8 patienter (100 %), om hvilke der er informationer til rådighed ved studiets afslutning (up til ialt 5 års behandling). Der blev også opnået clearance af GL-3 i adskillige andre celletyper fra nyrerne. Plasma GL3-niveauer normaliseredes ved behandling og forblev normale i 5 år. Nyrefunktion, målt ved glomerulær filtrationshastighed og serum kreatinin, såvel som proteinindhold i urinen, forblev stabile hos hovedparten af patienterne. Imidlertid var effekten af Fabrazyme behandling på nyrefunktionen begrænset hos nogle patienter med fremskreden nyresygdom. Selvom der ikke er udført specifikke studier for at vurdere effekten på neurologiske tegn og symptomer, indikerer resultaterne også at patienterne kan opnå smertereduktion og forbedret livskvalitet under erstatningsbehandling med enzymer. Et andet dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 82 patienter blev foretaget for at undersøge, om Fabrazyme kunne reducere forekomsten af nyre-, hjerte- eller cerebrovaskulær sygdom eller død. Frekvensen for kliniske hændelser var betydelig lavere blandt patienter, der blev behandlet med Fabrazyme, end hos de patienter, der blev behandlet med placebo (risikoreduktion = 53 % intent-totreat population (p=0.0577); Risikoreduktion = 61 % pr. protokol population (p=0.0341). Dette resultat var konsistent over nyre-, hjerte- og cerebrovaskulære hændelser. Resultaterne af disse forsøg viser, at behandling med Fabrazyme med 1 mg/kg hver anden uge er klinisk fordelagtigt i forhold til centrale kliniske parametre hos patienter med tidlig eller fremskreden Fabry sygdom. Idet denne tilstand er langsomt progredierende, kan tidlig påvisning og behandling være afgørende for at opnå de bedste resultater. I den åbne udvidelse af børnestudiet blev seksten patienter med Fabrys sygdom behandlet (8-16 år; 14 drenge, 2 piger) i et år. Clearance af GL-3 fra hudens overfladiske vaskulære endotelium blev opnået i alle de patienter som havde ophobet GL-3 ved studiestart. De to kvindelige patienter havde kun lidt eller ingen GL-3 ophobning i hudens overfladiske vaskulære endotelium ved studiestart, hvilket gør at denne konklusion kun er gældende for mandlige patienter. I et yderligere studie blev 21 mandlige patienter inkluderet for at følge GL3-clearance i nyre- og hudvæv ved et alternativt doseringsregime. Efter behandling med 1 mg/kg hver anden uge i 24 uger kunne 0,3 mg/kg hver anden uge i 18 måneder opretholde clearance for cellulær GL-3 i nyrernes kapillære endothelium, andre typer nyreceller og huden (hudens kapillære endothelium) hos de fleste patienter. Ved den lavere dosis kan IgG antistoffer spille en rolle med hensyn til GL-3 clearance hos visse patienter. På grund af forsøgsdesignets begrænsninger (få patienter) kan der ikke uddrages nogen 7

8 definitiv konklusion med hensyn til dosisvedligeholdelsesregimet, men disse resultater antyder, at efter en første dosis på 1,0 mg/kg hver anden uge kan 0,3 mg/kg hver anden uge måske være tilstrækkeligt hos nogle patienter til at opretholde GL-3 clearance. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter intravenøs indgivelse af agalsidase beta i doser til voksne på 0,3 mg, 1 mg og 3 mg/kg legemsvægt steg AUC-værdierne mere end dosisproportionalt på grund af en sænkning i clearance, hvilket tyder på en mættet clearance. Eliminationshalveringstiden var dosisafhængig og lå på mellem 45 og 100 minutter. Efter intravenøs indgivelse af agalsidase beta til voksne med en infusionstid på ca. 300 minutter og en dosis på 1mg /kg legemsvægt to gange ugentlig, lå de gennemsnitlige C max plasmakoncentrationer mellem ng/ml, mens AUC inf lå på mellem g min/ml. Vss lå mellem l, plasma-clearance fra ml/min, og den gennemsnitlige eliminationshalveringstid mellem 80 og 120 minutter. Farmakokinetikken for Fabrazyme blev også evalueret hos 15 børnepatienter (8,5 til 16 år med en vægt mellem 27,1 og 64,9 kg). Vægten påvirkede ikke clearance af agalsidase i denne gruppe. Baseline clearance var 77 ml/min med et distributionsvolumen ved steady-state (Vss) på 2.6 L; halveringstiden var 55 minutter. Efter IgG serokonvertering aftog clearance til 35 ml/min, Vss steg til 5,4 L og halveringstiden steg til 240 minutter. Nettoeffekten af disse ændringer efter serokonvertering var en 2-3 gange eksponeringsforøgelse baseret på AUC og C max. Ingen uventede problemer med sikkerhed blev der observeret hos patienter, som oplevede en eksponeringsforøgelse efter serokonvertering. Agalsidase beta er et protein og forventes at nedbrydes i stofskiftet gennem peptid hydrolyse. Følgelig forventes nedsat leverfunktion ikke at påvirke farmakokinetikken for agalsidase beta på nogen klinisk signifikant måde. Renal udskillelse af agalsidase beta betragtes som en mindre væsentlig clearancevej. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, enkeltdosis-toksikologi, toksicitet efter gentagne doser, samt reproduktionstoksicitet. Der er ikke gennemført undersøgelser med hensyn til andre udviklingstrin. Genotoksisk og karcinogent potentiale forventes ikke. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Mannitol Natriumfosfat monobasisk, monohydrat Natriumfosfat dibasisk, heptahydrat 6.2 Uforligeligheder Da der ikke foreligger undersøgelser vedrørende eventuelle uforligeligheder, bør dette præparat, Fabrazyme, ikke blandes med andre præparater i samme infusion. 6.3 Opbevaringstid 3 år. 8

9 Rekonstituerede og fortyndede opløsninger Ud fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet anvendes umiddelbart. Den rekonstituerede opløsning kan ikke opbevares og bør øjeblikkeligt fortyndes; kun den fortyndede opløsning kan gemmes i op til 24 timer ved 2 C 8 C. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 C-8 C) 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser Fabrazyme 35 mg leveres i klare Type I 20 ml hætteglas af glas. Lukningen består af silikonerede butylpropper og en aluminiumforsegling med en plasthætte, der kan vippes af. Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hætteglas pr. karton. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Pulver til koncentrat til infusionsvæske, opløsning skal rekonstitueres med vand til injektion, fortyndes i 0,9 % intravenøs saltvandsopløsning og indgives derefter ved intravenøs infusion. Anvend aseptisk teknik 1. Bestem hvilket antal hætteglas, der skal opløses, baseret på den enkelte patients vægt, og tag det nødvendige antal hætteglas ud af køleskabet for at de kan nå at antage stuetemperatur (ca. 30 minutter). Fabrazyme hætteglas er kun beregnet til engangsbrug. Rekonstitution 2. Opløs indholdet af hvert hætteglas Fabrazyme 35 mg med 7,2 ml vand til injektion; undgå kraftig indvirkning af injektionsvæske på pulveret og undgå skumning. Dette foregår ved forsigtigt at tilsætte vandet til injektion drypvis ned langs siden af hætteglasset og ikke direkte ned på den lyophiliserede kage. Rul og hæld hvert hætteglas forsigtigt. Vend, hvirvl eller ryst ikke hætteglasset. 3. Den rekonstituerede opløsning indeholder 5 mg agalsidase beta per ml, og fremstår som en klar farveløs opløsning. PH-værdien af den rekonstituerede opløsning er ca. 7,0. Før yderligere fortynding, efterses den rekonstituerede opløsning i hvert hætteglas for småpartikler og misfarvninger. Anvend ikke opløsningen, hvis der findes fremmede partikler, eller hvis opløsningen er misfarvet. 4. Efter rekonstitution anbefales det omgående at fortynde hætteglassene for at mindske dannnelsen af proteinpartikler med tiden. 5. Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier. Fortynding 6. Før tilsætning af den rekonstituerede mængde af Fabrazyme, som er påkrævet til patient dosis, anbefales det at fjerne en tilsvarende mængde 0,9 % natriumklorid intravenøs opløsning fra infusionsposen. 7. Fjern luftrummet inden i infusionsposen for at mindske luft/væske berøringsfladen. 8. Træk langsomt 7,0 ml (svarende til 35 mg) rekonstitueret opløsning ud fra hvert hætteglas op til det totale volumen, der er påkrævet til patient dosis. Anvend ikke filternåle og undgå skumning. 9

10 9. Dernæst injiceres den rekonstituerede opløsning langsomt direkte ind i den 0,9 % intravenøse saltvandsopløsning (ikke ind i noget resterende luftrum) til en slutkoncentration mellem 0,05 mg/ml og 0,7 mg/ml. Bestem det totale volumen af natriumklorid 0,9 % infusionsvæske (mellem 50 og 500 ml) baseret på den individuelle dosis. For doser under 35 mg brug mindst 50 ml, for doser mellem 35 og 70 mg brug mindst 100 ml, for doser mellem 70 og 100 mg brug mindst 250 ml og for doser over 100 mg brug kun 500 ml. Vend nænsomt eller masser let infusionsposen for at blande infusionsopløsningen. Ryst ikke eller lad infusionsposen komme i overdreven bevægelse. Administration 10. Det anbefales at administrere den fortyndede opløsning gennem et indsat 0,2 µm lav proteinbindings filter, for at fjerne alle protein partikler, hvilket ikke vil medføre tab af agalsidase beta aktivitet. Den indledende infusionshastighed bør ikke være større end 0,25 mg/min (15 mg/time) for at minimere den potentielle forekomst af infusionsrelaterede reaktioner. Når patientens tolerance er konstateret, kan infusionshastigheden øges gradvist ved efterfølgende infusioner. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/01/188/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første tilladelse: 03/08/2001 Dato for sidste fornyelse: 03/08/ DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside 10