PRÆCISIONSMEDICIN I KRÆFTBEHANDLINGEN - FRA GENETISK VARIANT TIL BEHANDLINGSFORSLAG

Transkript

1 PRÆCISIONSMEDICIN I KRÆFTBEHANDLINGEN - FRA GENETISK VARIANT TIL BEHANDLINGSFORSLAG Britt Elmedal Laursen Overlæge, lektor, PhD Molekylærmedicinsk Afdeling (MOMA), Aarhus Universitetshospital Institut for Biomedicin, Farmakologi, Aarhus Universitet

2

3 Gammel vin på nye flasker?

4

5 EGFR ALK PD-L1

6 EGFR ALK PD-L1

7 EGFR ALK PD-L1 ~ gener

8 Baggrund Traditionelt har man behandlet tumorer på baggrund af det væv, hvori kræften er opstået Ens mønstre af genomiske ændringer kan ses i tumorer fra forskellige organer/væv Nogle af disse genetiske ændringer er afgørende for tumorens vækst og spredningsevne ( driver mutations ) Nogle genetiske forandringer kan rammes af specifikke lægemidler Behandling kan målrettes i henhold til genetiske ændringer i den enkelte tumor fremfor organudgangspunkt

9 Workflow Bestemmelse af DNA-sekvensen, dvs. rækkefølgen af de fire forskellige nukleotider, der udgør grundenheden i DNA-strengen.

10

11 Tumor Board

12 Onkologisk Afdeling Overlæge Morten Ladekarl Afdelingslæge Lone Duval MOMA Molekylærbiolog Maria Bach Laursen Overlæge Britt Elmedal Laursen Patologisk Afdeling Overlæge Torben Steiniche Klinisk Genetisk Afdeling Overlæge Anders Bojesen Medicinsk Endokrinologisk Afdeling (udredende afdeling) Overlæge Søren Tang Knudsen

13

14 Stadigt flere lag på dén viden, hvorpå behandlingsbeslutning tages Udviklingen i klassifikationen af lunge cancer

15 Forskellig forekomst af funktionelt vigtige mutationer afhængig af cancer form * *Stephens PJ et al, Nature 2012 Lefebvre C et al, PLOS Medicine 2016

16 Pilotprojekt for personlig medicin i onkologien Molekylær diagnostik hos patienter med ukendt primær tumor (CUP) Pr definition en metastatisk sygdom 3-5% af alle solide tumorer Median overlevelse 6-9 måneder og 1 års overlevelse 20% Få behandlingsmuligheder baseret på sparsom evidens Ingen evidens for 2. linie behandling Data tyder på, at behandling tilrettet formodet udgangspunkt giver bedre resultater Fizazi, K et al Ann Oncol 2015

17 Patient N årig kvinde Diagnosticeret november 2015, udifferentieret karcinom, ukendt primær tumor Tumor i venstre fossa + retroperitoneale lymfeknuder + lever- og knoglemetastaser Carboplatin/taxol x 6 i løbet af december 2015April 2016 Progression juni 2016

18 Patient N0101 Patologi Udifferentieret karcinom (Mavetarmkanal?) Østrogen receptor positiv Molekylær diagnostik Bryst (0,3), lunge (0,1), livmoder (0,06) Tumor board beslutning Blev tilbudt behandling med tamoxifen (antiøstrogen behandling for brystkræft)

19 Patient N årig kvinde Diagnosticeret juli 2016 Metastatisk adenokarcinom, ukendt primær tumor Udbredt sygdom i lymfeknuder på halsen, i brysthulen og i bughulen

20 Diagnose Patologi Lavt differentieret adenokarcinom Mavetarm/hoved-hals? Molekylær diagnostik Mavetarm eller bryst? Yderligere undersøgelse 2014: Brystkræft Arkiv væv fra patientens tidligere brystkræft til sammenligning med aktuel metastase

21 N0102

22 Patient N årig mand Vægttab, lymfeknudeansamlinger langs nyre arterier samt forstørret lymfeknude ved halsroden Findes i god almen tilstand Informeres om og accepterer tilbud om kombinationskemoterapi med Carboplatin/Taxol = nuværende 1.linie standard behandling

23 Patient N0106 Let størrelsestilvækst inden for rammerne af No Change efter 3 serier Carboplatin/Taxol. Fortsætter behandlingen Tiltagende bivirkninger med taxol reaktion og hudtoksicitet Dalende almen tilstand, træt og mat, tiltagende rygsmerter Fremrykket CT med vækst af lymfeknuder

24

25 N0106 Status efter 3 mdrs behandling med pazopanib/votrient

26

27 Behandling Traditionelt har man behandlet tumorer på baggrund af det væv, hvori kræften er opstået Ens mønstre af genomiske ændringer kan ses i tumorer fra forskellige organer/væv Nogle af disse genetiske ændringer er afgørende for tumorens vækst og spredningsevne ( driver mutations ) Nogle genetiske forandringer kan rammes af specifikke farmaka Behandling kan målrettes i henhold til genetiske ændringer i den enkelte tumor fremfor organudgangspunkt

28

29 Behandlingsalgoritme for patienter med progressiv sygdom efter udtømt standard behandling Progression Tumor biopsi og molekylær profilering Tumor board Behandlingsrelevante mutationer Fase I/II/III Compassionate use/off label use Ingen behandlingsrelevante mutationer Fase I Empirisk kemoterapi Best supportive care

30 Udrednings- og behandlingsalgoritme for patienter med progressiv kræftsygdom Kræftafdelingen, AUH Børneafdelingen, AUH efter udtømt standard behandling Kræftafdelingen, Herning Onkologisk Afdeling, AAUH Progression Kræftafdelingen, AUH Børneafdelingen, AUH Information og inklusion Tumor biopsi Molekylær profilering Radiologisk Afdeling, AUH MOMA, AUH Udarbejdelse af behandlingsoplæg Tumor board Behandlingsrelevante mutationer Fase I/II/III Compassionate use/off label use Ingen behandlingsrelevante mutationer Fase I Empirisk kemoterapi Best supportive care

31 14 årig pige

32

33 12 årig dreng

34 Det er også væsentligt at vide, hvornår man IKKE skal behandle 8 årig dreng

35

36 Ikke nok at se på en enkelt forandring

37

38 En given variant skal også ses i dén vævskontekst, hvori den indgår Variabel effekt af vemurafenib i forskellige cancer-former trods samme mutation Hyman DM et al N Engl J Med 2015

39 Variabel effekt af vemurafenib indenfor den samme cancer type med den samme mutation

40 Det virker, hvis vi rammer rigtigt EGFR TKI til patienter med EGFR muteret NSCLC Median PFS 10,8 vs 5,4 mdr ORR 73,7 vs 30,7 Maemondo M et al N Engl J Med 2010 (Mok et al. 2009; Mitsudomi et al. 2010; Zhou et al. 2011; Rosell et al. 2012).

41 Tumorer er heterogene i tid

42 - og sted

43 Hvilken variant er den farlige? - og fanger vi den? Gerlinger M et al N Engl J Med 2012

44 Cirkulerende tumor DNA

45

46 Hvor mange patienter har potentialt gavn af molekylær kræftdiagnostik?

47 Klinisk relevans af somatiske varianter detekteret med MSK-IMPACT blandt patienter Zehir A et al, Nature Med April 2017

48 Copenhagen prospective personalized oncology (CoPPO): Genomic profiling to select patients for phase 1 trials Maj april 2016 blev 366 tungt forbehandlede patienter med solide tumorer screenet En targeterbar variant blev identificeret hos 75% (215/283) 20% (57 patienter) blev behandlet i henhold til molekylære fund i enten fase 1 studier (N = 39) eller Off-label behandling (N = 18) I.V. Tuxen et al, Ann Oncol (2016) 27 (suppl_6): 1581PD.

49 Virker det??

50 400 fase 1 studier udført i perioden Dienstmann E et al, N Engl J Med 2005

51 Disease control rate 47,5% Cousin S et al, J Hematol Oncol 2017

52 MOSCATO 01

53 Hvorfor skal vi lave genomisk udredning på kræftpatienter i Region Midtjylland? HVAD FÅR PATIENTEN? 1) Et tilbud indenfor personlig medicin, de ellers skulle til København for at få 2) Kvalitetstilbud 1) Løbende kontakt med Genomisk Medicin/Fase 1 Enheden og udenlandske grupper 2) Medlem fra Second Opinion Udvalget (sikrer overblik) 3) Lægefaglig kvalificering af behandlingsmulighed (ikke på RH) 1) Bedret/forkortet patientforløb til flere patienter 1) Ved henvisning til RH op til 2 mdrs ventetid til indledende samtale 1) Med et ekstra ambulatorium i Kræftafdelingen vil patienten kunne blive tilbudt samtale indenfor den samme uge 2) Turn-around tid < 1 måned 3) Alle patienter kan udredes lokalt og flere patienter kan behandles lokalt HVAD FÅR SAMFUNDET? 1) Tilbyder vores patienter den nyeste behandling 2) Bidrager til udvikingen/forskningen 3) Mere rationel anvendelse af dyre lægemidler 4) Gør Danmark til et attraktivt land for lægemiddelindustrien

54

55 EKSTRA

56 MOMA Pipeline Memorial Sloan Kettering Cancer Panel Somatiske SNVs og indels Exom Somatiske SNVs og indels CNV Strukturelle varianter Tumor % og klonalitet RNA PolyA Diagnoseforslag for primær tumor Gen fusioner

57 Clinical Insight

58 Førstevalgsbehandling til patienter med metastatisk lungekræft NSCLC wildtype Hvis PDL1 < 50%: Platinbaseret kemoterapi x 4 EGFR+ Hvis PD-L1 > 50%: Pembrolizumab ALK+ TKI (Gefitinib/erlotinib/afatinib) Crizotinib Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe (DOLG) Referenceprogram 2017

59 Behandling af patienter med metastatisk bugspytkirtelkræft Dansk Pancreas Cancer Gruppe, Nationale Kliniske Retningslinier

60 Dimensionering af patienter UDREDNING 2 ambulatoriebesøg (inklusion + svar) Baseline CT scanning UL-vejledt grovnålsbiopsi Genomisk udredning Eventuelt patologiske undersøgelser 100 voksne patienter /år (AUH) 25 pædiatriske patienter/år 10 voksne patienter/år (Herning) 40 patienter/år fra Onkologisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital 50% afsluttes 30-35% går i Fase I/II protokol 15-20% modtager behandling udenfor protokol

61 Indikationer Zelboraf (Vemurafenib) BRAFV600-mutationspositivt ikke-operabelt eller metastatisk melanom

62 En mutation er ikke bare en mutation. V600E V600K/R/D/G /M/A G466V G469L G469A Y597V G466V L597V

63 Vemurafenibs kinasehæmmende aktivitet mod forskellige BRAF-kinaser

64 Almindeligt forekommende EGFR mutationer i NSCLC

65 Almindeligt forekommende EGFR mutationer i NSCLC

66 NSCLC a moving target L858R exon 21 Exon 19 deletion

67 Almindeligt forekommende EGFR mutationer i NSCLC

68 T790M mutation medfører ændret konformation af ATP bindings sitet=øget affinitet for ATP x 5 første og anden generations EGFR TKI (kompetitive inhibitorer) displaceres

69 NSCLC a moving target L858R exon 21 Exon 19 deletion Rociletinib, Osimetinib (Tagrisso ), der binder til cyc 797

70 Ikke tilstrækkeligt at se på den enkelte variant. EGFR resistens mekanismer Aktiverende mutationer i EGFR domænet findes i forskellige tumorer Andre punktmutationer Amplifikation af MET Amplifikation Tab

71 En given væsentlig mutation er ikke altid prædiktiv markør for respons til målrettet behandling Cyclin D1 (CCND1) er amplificeret i 15% af alle BC CCND1 er et gen, der koder for et protein, CCND1, der medvirker til at regulere CDK kinaser Amplifikation af genet er ikke associeret til CCND1 protein ekspression En eksploratorisk analyse af PALOMA1 studiet viste ingen prædiktiv værdi af CCND1 amplifikation

72 Præcis viden om både mutation OG virkemekanisme for farmakon er vigtig *Stephens PJ et al, Nature 2012

73 PI3K signalvejen er aktiveret i HR+ BC, ofte via gain-offunction mutationer i PIK3CA (~40% af HR+ BC)

74 Pictilisib, en oral inhibitor af multiple PI3K isoformer, har kun skadelig effekt hos patienter med PIK3A muteret mbc Krop IE et al: Pictilisib for oestrogen receptorpositive, aromatase inhibitor-resistant, advanced or metastatic breast cancer (FERGI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial, Lancet Oncol. 2016

75 Det er især 2 helt specifikke hot spot mutationer i p110α, der er afgørende i cancer Lauren MT et al: PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting Nature Reviews Cancer 15, 7 24 (2015)

76 Det er især 2 helt specifikke hot spot mutationer i p110α, der er afgørende i cancer Patienter med metastatisk BC behandlet med taselisib (en potent og selektiv PI3K inhibitor med større selektivitet overfor muterede PI3Kα isoformer end for wild type PI3Kα) Respons rater: PIK3CA mutationer (n = 12) 41,7% vs WT (n = 21) 14,3% vs ukendt (n = 11) 9,1 Lauren MT et al: PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting Nature Reviews Cancer 15, 7 24 (2015)

77 Tp53 er det hyppigst forekommende mutation (muteret i >50% af alle cancere)

78 APR-246 Khoo KH et al, Nature Rev Drug Disc 2014

79 Der kommer hele tiden nye lægemidler til EMA Annual Report 2016

80

81 Behandlingsalgoritme for patienter med progressiv sygdom efter udtømt standard behandling Progression Tumor biopsi og molekylær profilering Tumor board Behandlingsrelevante mutationer Fase I/II/III CoPPO Compassionate use/off label use Ingen behandlingsrelevante mutationer Fase I Empirisk kemoterapi Best supportive care

82

83

84 NF1 RAS inhibitor Sorafenib/Nexavar Idelalisib/Zydeli g Taselisib Akt inhibitorer MEK inhibitorer Trametinib/Mekinist Cobimetinib/Cotellic AZD5363 MK-2206 Afuresertib Uprosertib Ipasertib mtor inhibitorer Everolimus/Afinitor Temsirolimus/Torisel

85 Hvad er næste skridt? - Oncotecture, - arkitekturen i en tumor og tumor check points Califano A & Alvarez M, Nature Reviews Cancer, 2017

86 Konklusion DNA, epigenomet, RNA, proteinniveau.

87 Et grundlæggende problem i forhold til at designe kliniske studier baseret på molekylære tumor karakteristika VIDENSDELING!!

88 Worksflow for MSK-IMPACT, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

89

90 Klinisk relevans af somatiske varianter detekteret med MSK-IMPACT blandt patienter Fordeling af targeterbare varianter fordelt på tumor typer

91 11% af patienterne (N=5009) blev inkluderet i kliniske studier på basis af variant detekteret i tumor

92 400 fase 1 studier udført i perioden Dienstmann E et al, N Engl J Med 2005

93 Disease control rate (CR+SD): 47,5% Median PFS: 3 mdr Median OS: 8,5 mdr 5,511,5) Cousin S et al, J Hematol Oncol 2017

94 MOSCATO 01

95 PFS2/PFS1 > 1,3 hos 33% Objektivt respons 11% Median OS 11,9 mdr Massard C et al, Cancer Disc June 2017

96

97

98 Det bliver bedre - men det koster. Sammenligning af fase 1 studier i regi af The Cancer Therapy Evaluation Program under NCI i henholdsvis og studier, 8314 patienter ORR (CR+PR) Disease Control Rate 52,6% vs 34,1%, p < 0,001 Samlet forekomst af død pga bivirkninger 13,2% vs 10,6% 1,02% vs 0,49%, p < 0,0001 Forekomst af grad 4 bivirkninger 19,8% vs 14,3%, p < 0,001 Fukuda YK et al, J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 2552)

99

100 Copenhagen prospective personalized oncology (CoPPO): Genomic profiling to select patients for phase 1 trials Maj april 2016 blev 366 tungt forbehandlede patienter med solide tumorer screenet En targeterbar variant blev identificeret hos 75% (215/283) 20% (57 patienter) blev behandlet i henhold til molekylære fund i enten fase 1 studier (N = 39) eller Off-label behandling (N = 18) I.V. Tuxen et al, Ann Oncol (2016) 27 (suppl_6): 1581PD.