KLARINGSRAPPORT. Praktiske aspekter ved peroral antikoagulansbehandling. Nr

Transkript

1 Nr KLARINGSRAPPORT Praktiske aspekter ved peroral antikoagulansbehandling Udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase ISSN: Steen Elkjær Husted Jens Flensted Lassen Hans Kræmmer Nielsen Kaj F. Winther Hansen Steen Antonsen Jørn Dalsgaard Nielsen Jørgen Jespersen

2 KLARINGSRAPPORT 1 Nr Praktiske aspekter ved peroral antikoagulansbehandling Udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Steen Elkjær Husted Jens Flensted Lassen Hans Kræmmer Nielsen Kaj F. Winther Hansen Steen Antonsen Jørn Dalsgaard Nielsen Jørgen Jespersen

3 Den Almindelige Danske Lægeforening ISSN: Løssalg af Klaringsrapporter kr. 40,00 + porto Lægeforeningens forlag Esplanaden 8A 1263 København K Telefon E-post forlaget@dadl.dk Produktion Lægeforeningens forlag, København Tryk Scanprint a/s, Viby J.

4 KLARINGSRAPPORT 3 INDHOLDSFORTEGNELSE 1. Baggrund for rapporten 4 2. Evidensbaseret medicin Indledning Metoder til vurdering af videnskabelig dokumentation Medicinsk teknologivurdering Kvalitetssikring/kvalitetsudvikling Numbers needed to treat (NNT) Konklusion 6 3. Præparater (farmakologi) Farmakologiske aspekter Interaktion med andre lægemidler Skift fra phenprocoumon til warfarin 7 4. Monitorering af peroral VKA-behandling Laboratoriekontrol af antitrombotisk behandling med K-vitaminantagonister Standardisering af laboratoriekontrollen International Normalized Ratio (INR) Standardisering af INR i Danmark Den kliniske del af monitoreringen Indikationer og behandlingslængde for peroral VKA-behandling Organisation og samarbejde Kvalitetssikring af den rutinemæssige VKAbehandling INR som kvalitetsindikator Metoder til vurdering af VKA-behandlingens kvalitet Konklusion Praktisk gennemførlighed Tilfældig variation i INR-værdier hos VKAbehandlede patienter Indledning af peroral VKA-behandling VKA-behandling uden heparindække Indledning af VKA-behandling med kombineret heparin og peroral antikoagulans Vedligeholdelsesbehandling Kombinationsbehandling med acetylsalicylsyre Individuel risikovurdering/individuel behandlingsplan Seponering af VKA-behandling AK-behandling med coumariner Heparinbehandling Risikoens afhængighed af andre forhold Blødningernes art Behandling af blødningskomplikationer Behandling af forgiftninger Forholdsregler ved tromboemboliske komplikationer Risikoens afhængighed af INR og trombosedisponerende faktorer Komplikationernes art Behandling af komplikationer VKA-behandling i forbindelse med invasive undersøgelser og kirurgiske indgreb Indledning Blødningsrisiko Effektivitet Større operative indgreb Computerbaserede fremdoseringssystemer Principper for fremdosering Vurdering af CBFS Konklusion Selvkontrol af antikoagulansbehandling med VKA Indledning Protrombinbestemmelse Klinisk kontrol Praktiske aspekter ved VKA-behandlingen Konklusion Patientvejledninger Datasæt for kontrol af VKA-behandling Identifikation Dispositioner og tidligere sygdomme Indikation og behandling Kontrol Behandlingsophør 27 Appendiks 1 Vurdering af serielle INR-værdier hos patienter i peroral VKA-behandling 28 Appendiks 2 Retningslinier fra Patientklagenævnet i forbindelse med peroral VKA-behandlede patienters overgang fra primær til sekundær sundhedssektor 31 Litteratur Forholdsregler ved blødningskomplikationer Risikoens afhængighed af INR Behandling af patienter med høj INR uden tegn på blødning 17

5 4 KLARINGSRAPPORT 1. Baggrund for rapporten Peroral antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonist (VKA-behandling) tilsigter at hæmme eller reducere blodpropdannelse uden samtidig at medføre en for stor blødningsrisiko. VKA-behandling kan være akut ved blodproptilstande eller forebyggende ved langvarig behandling af patienter med en øget risiko for blodpropdannelse. Behandlingen foregår med lægemidler, som er potentielt farlige, idet der er en snæver margin imellem den ønskede antitrombotiske effekt og blødningsrisikoen. Der er en række interaktionsmuligheder under VKA-behandling med K-vitaminantagonister. Kontrol af behandlingen varetages af læger med meget forskellig ekspertise og erfaring, og behandlingskvaliteten kan derfor variere fra sted til sted. VKA-behandling kan være indiceret ved blodpropdannelse i hjerte, arterier eller vener, og patienterne kan således optræde inden for mange medicinske og kirurgiske specialer og i alle aldersgrupper. Blodpropsygdom kan opstå som komplikation til eksisterende lidelser, fx åreforkalkning, visse sygdomme i hjertets og hjernens blodkar samt som komplikation til kirurgisk behandling eller i forbindelse med en svær sygdom. Blodpropsygdommen kan være banal med overfladiske blodpropper i benenes vener, men også livstruende, fx ved lungeemboli eller akut blodprop i hjertet. I visse kliniske situationer kan den perorale VKA-behandling kombineres med andre former for blodpropbehandling, eksempelvis trombolyse og blodpladehæmmere (acetylsalicylsyre mv.). I den nordiske rapport»antikoagulansbehandling i Norden«fra 1994 (1) angives, at 0,3-0,5% af befolkningen er i daglig peroral VKA-behandling. I ph.d.-afhandlingen»peroral antikoagulansbehandling en kvalitetsvurdering«(2) er beregnet, at der totalt per år i Danmark vil være patienter i peroral VKA-behandling, og tendensen er stigende med en fremskrivningsfaktor af størrelsen 10-15% per år. Der foreligger i Danmark en konsensusrapport»antitrombotisk behandling ved kardiovaskulære sygdomme«(3). Rapporten beskriver indikationer samt laboratoriemæssig og klinisk monitorering ved VKA-behandling, specielt hos hjertepatienter, men også hos patienter med venøs tromboemboli. I rapporten er vurderet graden af videnskabelig dokumentation for de enkelte indikationsområder, og der er anført rekommandationsniveau. En anden konsensusrapport»lungeemboli«(4) beskriver diagnostik og behandling, inkl. peroral VKA-behandling af patienter med lungeemboli. Herudover foreligger ikke dansksprogede konsensusrapporter vedrørende den perorale VKA-behandling. I den nordiske rapport kunne beregnes, at VKA-behandlingen i de nordiske lande var mest decentral i Danmark. Samlet foregår kontrollen i 60% af tilfældene på sygehus og i 40% af tilfældene i primærsektoren. Omkring 1 / 3 af patienterne i Danmark starter behandlingen på en sygehusafdeling, mens 2 / 3 starter behandlingen i primær sektor. Den væsentligste risiko under peroral VKA-behandling er blødningskomplikationer og tromboemboliske komplikationer ved utilstrækkelig effekt af den givne behandling. I litteraturen angives, at større behandlingskrævende blødninger optræder hos ca. 1% af de behandlede patienter, men i praksis er tallet 3-4 gange større. Risikoen for behandlingssvigt varierer meget og vil afhænge af den tilgrundliggende sygdom og behandlingsintensitet. Ved væsentlige indikationsområder som fx atrieflimren og venøs tromboemboli (dyb venetrombose og lungeemboli) optræder behandlingssvigt hvert år hos 2-3% af patienterne i behandling. Den aktuelle rapport fokuserer på de mange forskellige praktiske problemer, der kan opstå i forbindelse med peroral VKA-behandling: komplikationer, behandlingsstart, behandlingspause eller seponering, monitorering, compliance etc. Rapporten er et supplement til de allerede eksisterende konsensusrapporter, og målgruppen er alle i sundhedssektoren, som beskæftiger sig med denne komplekse behandling. 2. Evidensbaseret medicin 2.1 Indledning Før en behandling påbegyndes, bør der foreligge dokumentation for, at man kan opnå den ønskede effekt. VKA-behandling med vitamin K-antagonister har en veldokumenteret profylaktisk og behandlingsmæssig virkning ved tromboemboliske sygdomme. Dokumentationen bygger på en videnskabeligt dokumenteret effekt af behandlingen med baggrund i klinisk kontrollerede undersøgelser. Spørgsmålet er imidlertid, om dette dokumentationsprincip er tilstrækkeligt. Det klinisk kontrollerede forsøg omhandler grupper af personer under idealiserede omstændigheder, mens rutinebehandling tager udgangspunkt i individuelle personer under dagligdags omstændigheder. Det videnskabelige grundlag for behandlingsaktiviteterne hviler således på en formodning om, at man kan slutte direkte fra den idealiserede situation til hverdagens praksis. Såfremt denne forudsætning ikke holder stik, vil en videnskabelig dokumentation i traditionel forstand skabe urealistiske forventninger til en behandlingseffekt. Der rejser sig en række spørgsmål: 1) Hvilken gevinst kan man som enkeltperson realistisk set forvente ved en intervention, som i et klinisk kontrolleret forsøg har vist signifikant effekt? 2) Hvilke omkostninger er fysisk, psykisk, økonomisk og etisk forbundet med deltagelse i en sådan intervention? Denne type spørgsmål lader sig vanskeligt besvare ud fra klinisk kontrollerede forsøg. Svarene kan tilnærmes ved anvendelse af andre metoder beskrevet inden for disciplinerne sundhedstjenesteforskning, medicinsk teknologivurdering og kvalitetsudvikling (5). 2.2 Metoder til vurdering af videnskabelig dokumentation Der er opstillet forskellige regler for vurdering af videnskabelig dokumentation. De mest udbredte af disse har baggrund i Cochrane-organisationen (6). Inden for peroral VKAbehandling har»committee on Antithrombotic Therapy of the American College of Chest Physicians«(ACCP) og»national Heart, Lung and Blood Institute«i USA udarbejdet et sådant regelsæt til vurdering af klinisk evidens og indarbejdelse af rekommandationer. Man har inddelt den videnskabelige litteratur i forskellige grader af dokumentation (7):

6 KLARINGSRAPPORT 5 Grad 1: Randomiserede undersøgelser med lav falsk-positiv (alfa) og lav falsk-negativ (beta) fejl (høj statistisk styrke). Grad 2: Randomiserede undersøgelser med høj falsk-positiv (alfa) og/eller høj falsk-negativ (beta) fejl (lav statistisk styrke). Grad 3: Ikke-randomiserede kohortestudier, der sammenligner forskellige patientkategorier, der dels fik og dels ikke fik behandlingen. Grad 4: Ikke-randomiserede historiske kohorter, der sammenligner behandlingen mellem patienter, der dels har fået behandlingen og tidligere patienter fra samme institution eller identificeret via litteraturstudier, som ikke fik behandlingen. Grad 5: Enkeltserier uden kontrolgrupper. Imidlertid vil en sådan metode medføre, at rekommandationer, der bygger på den bedste videnskabelige dokumentation, nødvendigvis også viderebringer resultater fra de mest idealiserede situationer. Man kan derfor alene på baggrund af eksklusionskriterierne i de pågældende studier slutte, at de resultater, der kan forventes i den rutinemæssige situation i klinikken, må være anderledes end i de idealiserede videnskabelige undersøgelser. Imidlertid er det klart, at den største sikkerhed for effekt af en aktivitet opnås gennem resultater fra randomiserede kontrollerede undersøgelser, men denne type undersøgelser er ikke uden problemer. Det er ud over effekten af en intervention også nødvendigt at vurdere de omkostninger, der skal til for at opnå effekten. Denne vurdering bliver så meget desto mere vigtig, når interventionen sker over for raske personer for at undgå en potentiel sygelighed på et senere tidspunkt i livet. Denne situation kendes ved peroral VKA-behandling blandt andet ved primær profylakse hos patienter med atrieflimren. 2.3 Medicinsk teknologivurdering Inden for medicinsk teknologivurdering (MTV) findes en række metoder til vurdering af de omkostninger, der er nødvendige for at opnå effekt af en given behandling. En MTV er en alsidig systematisk vurdering af forudsætningerne for og konsekvenserne af at anvende medicinsk teknologi. Ved medicinsk teknologi forstås forebyggelse, undersøgelse, behandling, pleje og rehabilitering i og uden for sundhedsvæsenet (8). MTV omfatter således en række metoder til en systematisk vurdering og afprøvning af forskningsresultaters effektivitet, før de indføres som rutine i sundhedsvæsenet. Metoderne omfatter vurdering af det udstyr, de lægemidler, det personale og den organisation samt økonomi, der er nødvendig for at udføre de nævnte aktiviteter. Processen indledes med en problemformulering og efterfølges af en vurdering af fire delelementer (9). 1) Teknologien (effektivitet, sikkerhed og anvendelsesområde). 2) Patienten (psykologiske, sociale og etiske forhold). 3) Personale/struktur (uddannelse, organisation og arbejdsmiljø). 4) Økonomi (samfundskasse, personale- og patientøkonomi). Den samlede vurdering af delelementerne foretages i en syntesefase, som er en kritisk analyse og afvejning af de enkelte aspekter af de enkelte delelementer, så der til slut fremstår en alsidig beskrivelse af teknologien og konsekvenserne af dens indførelse. Resultatet skal således gerne munde ud i en afpasning af patientbehandlingen til de bedst opnåelige givne nationale og lokale forhold. Grundlaget for MTV er en viden om organisation af behandlingsstrategierne i det vurderede geografiske område, en epidemiologisk beskrivelse af incidens og prævalens af patientgrupperne, en klassifikation af graden af risikofaktorer eller sygelighed i patientgrupperne og endelig en kontinuerlig opfølgning af de patienter, der modtager behandling. De videnskabelige metoder, der skal anvendes til den form for dokumentation findes inden for epidemiologi og socialmedicin samt sundhedstjenesteforskning og kan oftest kun gennemføres i form af pragmatiske studier, der har til formål at beskrive sundhedsvæsenets organisation og tilrettelæggelse med deraf følgende effekt på behandlingen. 2.4 Kvalitetssikring/kvalitetsudvikling Kvalitetssikring er at opstille specifikke mål for en given behandling og derefter vurdere, om disse mål opnås (10, 11). Hovedformålet med en kvalitetsvurdering er at sikre, at den givne behandling også har den tilsigtede effekt. Det kræver kontinuerlig registrering af behandlingsrelaterede parametre for hver enkelt patient i den givne behandling (12). På baggrund af den videnskabelige dokumentation og den efterfølgende medicinske teknologivurdering er det muligt at opstille realistiske mål for behandling. Disse mål kan danne grundlag for en kvalitetsvurdering. Inden for VKA-behandling vil de relevante mål være undgåede tromber i den behandlede gruppe og opståede svære blødninger i den samlede gruppe. De hidtidige erfaringer viser, at sådanne opgørelser er vanskelige. Et mere gennemførligt og følsomt mål ville være vurdering af den enkelte patients INR-niveau (International Normalized Ratio) i forhold til det rekommanderede terapeutiske interval. Effekten af behandlingen kan således vurderes direkte ud fra undgåede tromber og opståede blødninger og mere indirekte ud fra sundhedsvæsenets evne til at holde patienterne i terapeutisk interval (2). 2.5 Numbers needed to treat (NNT) Traditionelt udtrykkes den gavn, aktiv behandling har i forhold til placebobehandling i randomiserede kontrollerede undersøgelser, som en relativ risiko, en relativ risikoreduktion eller en odds ratio. Angives ovennævnte størrelser med 95% s sikkerhedsintervaller, har man et klart mål for den statistiske styrke i de pågældende studier, men selve det angivne tal er relativt abstrakt og svært at forstå. Indføres begrebet klinisk signifikant, hvorved forstås en forskel i aktiv behandling mod placebo, der er så stor, at den også betyder

7 6 KLARINGSRAPPORT noget i praktisk klinik, er der behov for en anden metode til vurdering af risikoreduktionen. I 1988 udviklede Laupacis, Sackett & Roberts begrebet numbers needed to treat (NNT) (13). Dette mål beregnes som den reciprokke værdi af den absolutte risikoreduktion. Tallet angiver det antal patienter, man skal behandle for at gavne én patient eller modsat det antal patienter, der skal behandles for, at én patient får en given bivirkning. Den måde at opgøre tingene på har den store fordel, at man får kombineret såvel en statistisk forskel som en klinisk betydende forskel (den klinisk signifikante forskel) (14). Den præcise beregning af numbers needed to treat ses af Tabel 1. I Tabel 2 gives et praktisk eksempel på gevinsten ved AKbehandling ved atrieflimren. 2.6 Konklusion Videnskabelig dokumentation af behandlingseffekt mv. beskriver kun denne under idealiserede forhold. For at vurdere effekten i rutinesituationen bør patientgrundlaget og behandlingsorganisationen beskrives ved anvendelse af sundhedstjenesteforskningsmæssige og epidemiologiske metoder. Effektiviteten af behandlingen bør vurderes ved anvendelse af metoder fra medicinsk teknologivurdering, og endelig bør man sikre kontinuerlig overvågning af behandlingseffekten ved oprettelse af kliniske databaser som et led i en kvalitetssikring af behandlingen (Fig. 1). Forskning, teknologivurdering og kvalitetssikring repræsenterer tilsammen strategier, der gør det muligt at dokumentere, evaluere og udvikle sundhedsvæsenets ydelser. Hver især bidrager disse strategier til en nuanceret analyse af sundhedsvæsenets ydelser. Forskningen giver svar på, hvad der ideelt kan opnås i sundhedsvæsenet og beskriver de ideelle muligheder. Den medicinske teknologivurdering beskriver, hvordan forskningsresultaterne kan Tabel 1. Numbers needed to treat (NNT). Antal tilfælde Relativ risiko- Absolut risiko- Numbers needed placebo aktiv reduktion (RRR) reduktion (ARR) to treat (NNT) P A P-A P-A 1 P P-A omsættes til daglig klinisk praksis, og hvilke praktiske muligheder der er til rådighed. Kvalitetsvurderingen er en beskrivelse af, i hvilken grad den viden, der er kendt fra en medicinsk teknologivurdering, er implementeret i den aktuelle praksis. Teknologivurderingen er således referenceramme for kvalitetsvurdering (15). Evidensbaseret medicin bygger udelukkende på idealiserede forskningsresultater og tager på den baggrund ikke hensyn til praktisk gennemførlighed. Den samme indvending kan anføres over for interventioner, der baserer sig på metaanalyser og mega trials, idet også disse aktiviteter kun beskæftiger sig med idealiserede omstændigheder. For at opnå en afbalanceret vurdering af det praktisk opnåelige må forskningsresultaterne suppleres med en medicinsk teknologivurdering og efterfølgende kvalitetssikring af de påbegyndte interventioner, således at man opnår en dialektisk proces, hvor klinisk forskning initierer teknologivurdering og kvalitetssikring, og hvor kvalitetsvurderingen igen stimulerer klinisk forskning. Der er behov for disse tre strategiers iværksættelse ved produktion af ny viden, før den nye viden omsættes i forebyggende behandlingsaktiviteter (16). Man kan slutteligt opstille følgende spørgsmål til den videnskabelige dokumentation for behandlingseffekt af peroral VKA-behandling inden for givne patientkategorier: 1) Er der tale om spekulationer fra epidemiologiske undersøgelser, eller er der tale om evidensbaserede resultater fra randomiserede undersøgelser? 2) Er forskningsresultatet også gældende i en praktisk dagligdag? 3) Er der gennemført en troværdig medicinsk teknologivurdering, der matcher de lokale forhold? 4) Er der mulighed for at gennemføre en kontinuerlig kvalitetsvurdering af de påtænkte aktiviteter? 5) Er der brug for yderligere forskning og iværksættelse af medicinsk teknologivurdering, før aktiviteten påbegyndes? 3. Præparater (farmakologi) 3.1 Farmakologiske aspekter Bishydroxycoumarin dikumarol kan udvindes fra rødkløver. Stoffet findes ikke mere på markedet på grund af Tabel 2. Risiko for apopleksi ved atrieflimren. Risikoreduktion (%/100) i randomiserede undersøgelser Absolut reduktion Numbers needed placebo warfarin i apopleksitilfælde(arr) to treat (NTT) Alder <65 år risikofaktor.... 0,010 0,010 0,000 + risikofaktor.... 0,049 0,017 0, Alder år risikofaktor.... 0,043 0,011 0, risikofaktor.... 0,057 0,017 0, Alder >75 år..... risikofaktor.... 0,035 0,017 0, risikofaktor.... 0,081 0,012 0, Risikofaktorer: Diabetes, hypertension, apopleksi eller TCI (transitorisk cerebral iskæmi). Baseret på Atrial Fibrillation Investigators. Arch Int Med 1994; 154:

8 KLARINGSRAPPORT 7 evidens/efficacy MTV guidelines kvalitetsudvikling practicality /effectiveness Fig. 1. Samspillet mellem den videnskabelige idealtilstand (evidens/ efficacy), medicinsk teknologivurdering, guidelines, kvalitetsudvikling og den dagligdags rutinesituation (practicality/effectiveness). uhensigtsmæssig farmakologi. Warfarin og phenprocoumon er derivater heraf. Coumarinerne kan administreres peroralt og er i plasma stærkt bundet til albumin. Præparaterne metaboliseres i leveren af enzymer i det endoplasmatiske reticulum, og degradationsprodukterne udskilles via nyrerne. De perorale antikoagulantia virker indirekte ved at interferere med leversyntesen af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer (faktor II, VII, IX og X) samt antikoagulansproteinerne, protein C og S. Efter hæmning af koagulationsfaktorsyntesen indtræder den antikoagulerende effekt efterhånden, som de cirkulerende faktorer forsvinder fra plasma. Som følge af plasmahalveringstider på timer for disse proteiner vil en antitrombotisk effekt tidligst kunne opnås efter tre døgns behandling. Da antikoagulansproteinerne har den korteste plasmahalveringstid, kan man risikere udvikling af hyperkoagulabilitet (se kapitel 5). Den antikoagulerende effekt måles ved den såkaldte protrombintid (PT), der er afhængig af plasmakoncentrationen af faktor II, VII og X. Man måler koagulationstiden efter tilsætning af tromboplastin og Ca 2+. Tromboplastinets følsomhed kalibreres ved hjælp af et internationalt referencetromboplastin (se kapitel 4.1). I Danmark er der indregistreret to præparater til peroral VKA-behandling. Traditionelt er phenprocoumon (Marcoumar) mest anvendt, men warfarin (Marevan) foretrækkes internationalt på grund af bedre videnskabelig dokumentation og en lettere styrbar farmakokinetik (Tabel 3) (17). Hos det enkelte normale individ er der en direkte sammenhæng mellem dosis af K-vitaminantagonist og den antikoagulerende effekt, men der er stor variation i dosisrespons hos forskellige individer i VKA-behandling. Denne variation kan give problemer ved kontrol og medicinfremdoseringen af VKA-behandlede patienter, idet det kan være vanskeligt at tolke udsvingene i patienternes INR-værdier (18-21). Der er gennemført flere studier, hvor man har sammenlignet effekten af forskellige K-vitaminantagonister. Kun yderst få er velgennemførte prospektive randomiserede studier (Tabel 4). I en sammenligning mellem acenocoumarol (ikke registreret i Danmark), som har en plasmahalveringstid på ca. ti timer og warfarin, der har en plasmahalveringstid på 1-2 døgn påvistes flest fordele ved warfarinbehandling (22). Teoretisk er patienter, der kun har mindre udsving i INR-værdierne bedst reguleret på en K-vitaminantagonist med en lang plasmahalveringstid. Imidlertid er de samme patienter også udmærket reguleret på farmaka med kort plasmahalveringstid, så længe plasmahalveringstiden ikke er under et døgn. Hos patienter med store udsving i INR-værdierne er det derimod nemmere at opnå INR-værdier inden for det terapeutiske interval, hvis de behandles med et præparat med relativ kort plasmahalveringstid (dog længere plasmahalveringstid end et døgn). Der foreligger flere studier, der antyder bedst virkning af warfarin, når dette stof sammenlignes med præparater med en længere plasmahalveringstid (17). Men resultaterne fra flere store studier over effekten af forskellige K-vitaminantagonister er ikke entydige (Tabel 4). Der foreligger endnu ikke studier, der direkte har sammenlignet phenprocoumon og warfarin i en prospektiv klinisk kontrolleret undersøgelse. Et sådant studie er under gennemførelse i Danmark, og resultaterne forventes at foreligge inden for de næste 1-2 år. Warfarin er det mest gennemundersøgte præparat ved fastsættelse af optimale terapeutiske intervaller internationalt og anbefales derfor i den internationale litteratur som hovedpræparat til VKA-behandling (17). 3.2 Interaktion med andre lægemidler Der foreligger en løbende opdateret oversigt i Lægemiddelkataloget, hvortil der henvises. Om end det i Lægemiddelkataloget synes at fremgå, at der er forskellige interaktioner for phenprocoumon og warfarin, er dette ikke tilfældet. Medmindre andet er bevist, har præparaterne ens profil. Forskellen skyldes forskelle i indberettelse af interaktioner. Warfarin er på verdensplan mest udbredt Skift fra phenprocoumon til warfarin Phenprocoumon har lang plasmahalveringstid, og risiko for initial overdosering er stor, hvis der ved skift fra phenprocoumon til warfarin udelukkende tages hensyn til forskellen i stoffernes potens. Ved behandlingsskift er der også en teoretisk risiko for at inducere en tilstand med øget koagulationstilbøjelighed, idet der kan opstå ubalance mellem kroppens egne antikoagulerende proteiner (protein C og protein S) og kroppens prokoagulerende faktorer. Der er ikke biokemisk tegn på hyperkoagulationstilstand under skift fra Tabel 3. Farmakologi. Phenprocoumon (Marcoumar) Warfarin (Marevan) Maks. effekt efter indtagelse timer timer Plasmahalveringstid (t 1/2) 6-8 døgn 1-2 døgn (168 timer) (36 timer) Vedligeholdelsesdosis (spredning) 3 mg/dag 5 mg/dag (0,5-10,0 (1,0-20,0 mg/dag) mg/dag) Ny steady state efter ændret dosis 28 dage 7 dage Evalueret i klinisk kontrollerede undersøgelser (+)

9 8 KLARINGSRAPPORT Tabel 4. Valg af vitamin-k antagonist. Relativ risiko for komplikationer (multivariat Poisson-regressionsanalyse). Acenocoumarol Acenocoumarol Phenprocoumon versus warfarin versus phenprocoumon versus warfarin RR 95% CI RR 95% CI RR 95% CI Palareti G (ISCOAT) (23) 1,20 0,85-1,69 Palareti G (ISCOAT) (24) 1,11 0,68-1,81 Azar A (25) 1,00 0,7-1,5 Steffensen FH (26) 1,00 0,53-1,88 phenprocoumon til warfarin, hvis følgende metode anvendes (27, 28): Dag 0: Dag 1-7: Dag 8-14: Dag 15-28: Efter dag 28: Seponer phenprocoumon Samme antal warfarintabletter som phenprocoumontabletter Dobbelt antal warfarintabletter som oprindeligt antal phenprocoumon- tabletter 2 1 / 2 gange det oprindelige antal phenprocoumontabletter Individuel dosisjustering INR måles dage 14 og dag 28 og derefter med 1-2 ugers interval til ny steady state er sikret. 4. Monitorering af peroral VKA-behandling Ved VKA-behandling er der en snæver terapeutisk margin mellem den ønskede antitrombotiske effekt og potentielt alvorlige blødningskomplikationer. En god og sikker VKA-behandling forudsætter derfor en omhyggelig behandlingskontrol. Kontrollen omfatter: 1) Klinisk-biokemisk analyse af graden af antikoagulation. 2) Terapeutisk kontrol af behandlingsintensiteten, dvs. om det aktuelle antikoagulansniveau bedømt ved måling af protrombintid udtrykt i INR ligger inden for et terapeutisk interval. 3) Klinisk patientkontrol, hvor risikofaktorer, bivirkninger og komplikationer vurderes, og hvor der tages stilling til fortsat VKA-behandling. 4.1 Laboratoriekontrol af antitrombotisk behandling ved K-vitaminantagonister Idet VKA-behandlingen laboratoriemæssigt udelukkende overvåges på baggrund af en målt protrombintid udtrykt i INR-værdi, og idet denne værdi ligeledes er den vigtigste faktor til vurdering af behov for eventuelle medicinændringer, er det altafgørende for kvaliteten af VKA-behandlingen, at INR-værdien måles med en præcis, akkurat og stabil metode Standardisering af laboratoriekontrollen Aktivitetsbestemmelse af koagulationsfaktorerne II, VII og X er nødvendig til kontrol af antitrombotisk behandling med vitamin K-antagonist. Analyseprincippet blev introduceret i 1935 af amerikaneren Quick og benævnt protrombintid (PT). Analysens kvalitet er yderst vigtig for at sikre, at behandlingsintensiteten er tilstrækkelig til at forsinke eller standse trombedannelsen uden samtidig at medføre alvorlige blødningskomplikationer. De terapeutiske intervaller er fastlagt, og det er derfor af største betydning, at analyseresultaterne er standardiserede og sammenlignelige. For at sikre den nødvendige sammenlignelighed og kvalitet af analysen har WHO udarbejdet en rekommandation (29-31), som den danske sundhedsstyrelse har tiltrådt. Dansk Selskab for Klinisk Biokemi, Dansk Selskab for Intern Medicin og Dansk Selskab for Klinisk Immunologi har til brug i sundhedsvæsenet udarbejdet en vejledning og rekommandation vedrørende standardisering og brug af PT-bestemmelsen (32) International Normalized Ratio (INR) Princippet i Quicks PT-bestemmelse er en tilsætning af vævstromboplastin (vævsekstrakt) til citratstabiliseret blod eller plasma og måling af koagulationstiden efter tilsætning af calcium. Med senere modifikationer tilsættes koagulationsfaktor V og fibrinogen til reaktionsblandingen for at sikre optimal koncentration af disse komponenter. Graden af antikoagulation måles som forlængelse af koagulationstiden. Resultatet er sædvanligvis blevet udtrykt som»% aktivitet«eller»fraktion-aktivitet«ved aflæsning af det opnåede resultat på en fortyndingskurve af normal plasma. En anden resultatangivelse er PT-ratio, der angiver forholdet mellem koagulationstiden af patientens plasma og»normal«plasma. En lang række faktorer influerer på resultatet som følge af forskellige analyseprincipper og metoder (32). For at forbedre disse forhold har WHO rekommanderet indførelse af en international skala til vurdering af intensiteten af antitrombotisk behandling med VKA, den standardiserede PT-bestemmelse (International Normalized Ratio, INR) (30). INR er defineret som den PT-ratio, der ville fås, hvis WHO s referencetromboplastin havde været anvendt til bestemmelse af forholdet mellem patientens og normale personers gennemsnitlige PT udtrykt i sekunder. INR-modellen standardiserer således det PT-resultat, der opnås ved anvendelse af et lokalt tromboplastin og lokal metodik. INR beregnes således: INR = (PT[patient]/PT[normale]) ISI Eksponenten ISI repræsenterer International Sensitivity Index og er et mål for et givet tromboplastins følsomhed for nedsættelse af aktiviteten af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer. ISI beregnes af det enkelte laboratorium (3). INR-systemet er etableret til at rapportere intensiteten af en antitrombotisk behandling med VKA. At udtrykke en given PT-ratio som INR kræver således kun oplysninger om den gennemsnitlige PT hos normale med det anvendte trom-

10 KLARINGSRAPPORT 9 boplastin samt dettes ISI-værdi. Denne ISI-værdi angiver hældningskoefficienten på den rette linie, man får ved at afsætte de logaritmerede værdier af PT-ratio hos normale og hos VKA-behandlede patienter ved kalibrering af et givet tromboplastin over for WHO s referencetromboplastin. INR kan derfor strengt taget kun anvendes ved kontrol af peroral VKA-behandling og ikke ved andre erhvervede koagulationsdefekter som fx leversygdomme. I sådanne situationer må man som generelt i klinisk kemi etablere et selvstændigt referenceområde Standardisering af INR i Danmark Indførelsen af den standardiserede PT-bestemmelse i Danmark må betragtes som en standardisering på internationalt niveau, der tillader det enkelte laboratorium at afgive svar på en given PT-bestemmelse i en fælles international skala INR. En sådan standardisering har en lang række fordele, men kan ikke sikre at forskellige laboratorier vil afgive overensstemmende resultater ved analyse af identisk testmateriale. Analysekvalitetsudvalget under Dansk Selskab for Klinisk Biokemi har i 1991 etableret en kalibrator til brug i danske laboratorier. Kalibratoren gør INR-bestemmelsen uafhængig af det enkelte laboratoriums apparatur og reagenser (variationsbredde på resultater udtrykt i variationskoefficienten CV er 4-6%). 4.2 Den kliniske del af monitoreringen Indikationer og behandlingslængde for peroral VKA-behandling Hovedformålet med den terapeutiske kontrol er at sikre, at INR-værdien ligger inden for et terapeutisk interval. På nuværende tidspunkt er det definerede optimale behandlingsinterval en INR-værdi på mellem 2 og 3 for langt de fleste indikationer. Der anbefales kun et lidt højere interval, INR 2,5-3,5, for visse hjerteklapproteser. Disse områder definerer en optimal effekt, der kan opnås i en idealsituation. Den videnskabelige baggrund for anbefalingerne er gennemgået i klaringsrapporten»antitrombotisk behandling ved kardiovaskulære sygdomme«(3). De terapeutiske INR-intervaller fremgår af Tabel 5. Den perorale VKA-behandling foregår med VKA, der hæmmer syntesen af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer (koagulationsfaktorerne II, VII, IX og X). Under behandling med VKA nedsættes koncentrationen af aktiviteten af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer i blodet til det samme relative niveau. På grund af forskelle i halveringstid for de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer falder dog aktiviteten under indledningen af VKA-behandlingen hurtigere for faktor VII og IX end for faktor II og X. De anvendte VKA (i Danmark phenprocoumon og warfarin) har forskellig farmakologi, hvilket har betydning for valg af dosis og doseringsinterval. Phenprocoumon har lang halveringstid, 6-8 døgn, og warfarin en noget kortere, 1-2 døgn, og ved dosisskift kan ikke forventes en ny steady state plasmakoncentration, før der er gået en uge for warfarin og minimum 14 dage for phenprocoumon (se også kapitel 3). Den terapeutiske kontrol af behandlingsintensiteten indbefatter indledning af peroral AK-behandling med eller uden samtidig heparinbehandling (kapitel 5) og vedligeholdelsesbehandling med fastsættelse af hyppigheden af INR-kontroller og dosisændringer (kapitel 6). Den kliniske patientkontrol har forskellige elementer, herunder: A. Interaktion med andre lægemidler (kapitel 3). B. Interkurrente sygdomme, som kræver ændring i behandlingen (herunder blødningskomplikationer (kapitel 10) og tromboemboliske komplikationer (kapitel 11). C. Kostændringer (kapitel 5). D. Behov for behandlingsændring ved invasive undersøgelser (kapitel 12). E. En løbende individuel risikovurdering/individuel behandlingsplan på basis af nye videnskabelige undersøgelser samt patientens generelle status (kapitel 8). F. Organisation og samarbejde (se nedenfor). 4.3 Organisation og samarbejde I den nordiske rapport (1994) fremgår det, at ca. 60% af patienterne i VKA-behandling behandlingsstyres på sygehus og 40% i primær sektor (1). I Jens Flensted Lassens ph.d.- afhandling fremgår det, at fordelingen afhænger af urbaniseringsgrad med flere patienter kontrolleret på hospital i byområder og færre i landområder, men generelt flere i almen praksis. I den nordiske rapport angives det, at 33% af patienterne i peroral VKA-behandling får behandlingen indledt på hospital, men Jens Flensted Lassen anfører, at 92% af patienterne i 1994 i Danmark fik behandlingen indledt på hospital (2). Der foreligger ingen sikre data, som dokumenterer, at behandlingskvaliteten i sygehusregi er bedre end behandlingskvaliteten i almen praksis, men det antages, at kvaliteten bedres, såfremt styringen foretages af klinikere, der har særlig ekspertise og erfaring med større grupper af denne type patienter. Det er vist, at der gennemsnitligt er ca. tre gange så mange alvorlige komplikationer under VKA-behandling i Tabel 5. Terapeutiske INR-intervaller. Indikation INR-niveau Behandlingsvarighed Dyb venetrombose (DVT)*.. 2,0-3,0 Lungeemboli (LE)* ,0-3,0 Recidiv af DVT og LE* ,0-3,0 Familiær trombofili* ,0-3,0 Kronisk atrieflimren ,0-3,0 Post-AMI ,0-3,0 Hjerteklapproteser (mek)... 2,5-3,5 3 eller 6 måneder 3 eller 6 måneder 12 måneder, evt. længere 12 måneder, evt. længere Langvarig 3 måneder Livslang *) VKA-behandlingens varighed ved venøs tromboemboli er omdiskuteret. Der foreligger tre velgennemførte nye studier, som samstemmende viser, at DVT og LE opstået hos patienter med temporære risikofaktorer kan behandles i 3 måneder, mens patienter med permanente risikofaktorer anbefales behandlet i seks måneder. Temporære risikofaktorer: Operation, traume, temporær immobilisation, rejse, østrogenbehandling, infektion eller Baker-cyste. Permanent risiko: Venøs insufficiens, sværere lungeemboli samt idiopatisk venøs tromboemboli. Længerevarende VKA-behandling anbefales ved aktiv cancer, recidiv af venøs tromboemboli hos patienter med permanent risiko samt ved medfødt trombofili, såfremt der optræder et eller flere uprovokerede venøse tromboemboliske tilfælde (4).

11 10 KLARINGSRAPPORT den almindelige kliniske afdeling, som der er under forsøg, hvor der er klinisk velkontrollerede forhold. Forholdet blev også påvist i den nordiske rapport. I den nordiske rapport foreslås, at adgangen til at opnå en sådan ekspertise og erfaring kan foregå gennem: 1. Et bedre samarbejde mellem klinik og laboratorium. 2. Information, efteruddannelse og referenceprogram. 3. Centralisering af VKA-behandlingen. 4. Computerbaseret system til fremdosering af K-vitaminantagonist (Cupiter doseringsstøttesystem [DSS]). En centralisering af VKA-behandlingen er blandt andet foretaget i Holland, hvor man har samlet patienterne på trombosecentre. Det er ikke sikkert dokumenteret, at blødningskomplikationsfrekvens og risiko for tromboemboli er reduceret herved, men ordningen har medført, at et større antal patienter er i VKA-behandling, end det fx er tilfældet i de nordiske lande (ca. tre gange så mange). Alternativet til en egentlig centralisering af behandlingen på sygehus kunne være at samle kontrollen på så få hænder som muligt på de steder, hvor behandlingen foregår. Endvidere kan der som foreslået i den nordiske rapport opnås en bedring af behandlingskvaliteten ved etablering af et nationalt netværk og en klinisk database til erfaringsudveksling mellem behandlere (fx praktiserende læger) og specialister. Alternativet hertil kunne være, at man i et lokalområde (fx inden for et amt) eller mellem et sygehus og sygehusets henvisende praktiserende læger etablerer et samarbejde omkring VKA-behandling (et såkaldt fælles ansvar eller shared care). Herved forstås, at specialisten med sin viden og erfaring fastsætter rammerne for behandlingsindikation, opstart og vedligeholdelse, og at specialisten sørger for løbende opdatering af de praktiserende lægers viden på området ved direkte kontakt og gruppeundervisning. Specialisten sørger for en individuel risikovurdering af patienten, som ønskes VKA-behandlet, og ved kontroller med lange intervaller (år) at justere behandlingen afhængig af nye undersøgelser og behandlingskvaliteten. Den praktiserende læge forestår den nære kontrol, der indebærer, at behandlingen justeres afhængig af comedicinering, interkurrent sygdom, kostændring etc. Ved et sådant samarbejde udnyttes behandlerens viden og erfaring optimalt, og patienten opnår en sikkerhed for løbende optimering af behandlingen. Et sådant samarbejde (lige så vel som det elektroniske netværk) indebærer, at patienten har et fælles kommunikationsark, hvor relevante data som comedicinering, dosering af VKA-behandling, dosisinterval, terapeutisk interval, komplikationer etc. står anført og løbende opdateres. Endvidere foretages standardisering af patientinformation (mundtligt såvel som skriftligt), således at der på pædagogisk måde oplyses om sygdomme, behandling af disse (herunder også behandlingsvarigheden) og risici. Under kontrollen af patienten skal sikres, at informationen til patienten om dosering og næste kontrolbesøg afgives entydigt (helst både skriftligt og mundtligt) og efter et nøje fastlagt system. På patientens kommunikationspapirer (og i journal) registreres bivirkninger/komplikationer under behandlingen og de tiltag, som disse har medført, og på samme kommunikationspapirer anføres behandlingens varighed. 4.4 Kvalitetssikring af den rutinemæssige VKA-behandling Den antitrombotiske effekt af VKA-behandling er dokumenteret i talrige velgennemførte videnskabelige undersøgelser (3). VKA-behandling anses internationalt for tilstrækkelig god, hvis antallet af større blødningstilfælde ikke overstiger 2-3% per år i en patientpopulation. Større blødning defineres som blødninger, der kræver blodtransfusion, hospitalsindlæggelse eller medfører døden (1, 3, 17, 33-35). De fleste randomiserede og kontrollerede kliniske undersøgelser af effekten af VKA-behandling opfylder dette mål (36-40). Disse undersøgelser er imidlertid på grund af deres idealiserede videnskabelige design kun i stand til at beskrive det opnåelige i idealsituationen. Hvorvidt resultaterne kan generaliseres til rutinemæssig VKA-behandling er usikkert (41). Når rutinemæssig VKA-behandling vurderes, varierer komplikationsfrekvensen meget fra sted til sted, og for nogle overstiger antallet af blødninger det forventede antal af undgåede tromboser og embolier (22, 23, 26, 35, 42-51). På den baggrund er det vigtigt at få gennemført en dækkende dokumentation og overvågning af kvaliteten af peroral VKA-behandling, således at det kan dokumenteres, at behandlingen gennemføres med et minimum af komplikationer INR som kvalitetsindikator Der foreligger god videnskabelig dokumentation for sammenhængen mellem komplikationer og INR-niveau hos patienter i VKA-behandling. Således vil en stigende INR-værdi medføre en øget risiko for blødning, mens en faldende INRværdi vil medføre en øget risiko for tromboembolisme (33). Der foreligger fire studier over rutinemæssig gennemført VKA-behandling, hvor man har relateret INR-værdi til komplikationer i form af henholdsvis blødning eller tromboembolisme (25, 52-54). Studierne dækker tilsammen samtlige indikationsområder og dækker ligeledes ca patientobservationsår. Studierne dokumenterer samstemmende, at der synes at være et sikkert interval mellem INR 2,0 og 4,5 med relativt få såvel tromboemboliske som blødningsmæssige komplikationer. På nuværende tidspunkt er der således defineret et optimalt INR-behandlingsinterval mellem 2 og 3 for langt de fleste indikationer, ligeledes er der påvist et relativt sikkert interval fra 2 til 4,5. Kvaliteten af rutinemæssig gennemført peroral VKA-behandling kan således bedømmes ved at vurdere INR-værdier uden for terapeutisk interval, subsidiært uden for et bredere interval mellem 2,0 og 4, Metoder til vurdering af VKA-behandlingens kvalitet Der foreligger to relevante principper: A. INR-værdi i terapeutisk interval. 1) Kumulative INR-værdier: Antallet af INR-værdier i te-

12 KLARINGSRAPPORT 11 rapeutisk interval opgøres i procent af samtlige målte INR-værdier i observationsprioden (45, 47, 55-60). 2) Last check in file: Kun den sidst målte INR-værdi for hver patient vurderes, og hele patientpopulationens sidste INR-værdier opgøres som antallet af INR-værdier i terapeutisk interval i procent af samtlige målte INR-værdier (22, 47, 59-61). B. Patienttid i terapeutisk interval. Her vurderes den tid, patienterne rent faktisk har INRværdier i terapeutisk interval. Dette kan gøres ved tre principielt forskellige metoder: 1) Initial interval step: Patienttiden i terapeutisk interval beregnes fra tidspunktet for sidste kontrol, og tiden i terapeutisk interval udtrykkes som procent af den totale tid (42, 61, 62). 2) Mid interval step: Patienttiden i terapeutisk interval beregnes fra et tidspunkt midt imellem den sidste og den nuværende kontrol, og tiden i terapeutisk interval udtrykkes som procent af den totale tid (43, 44, 46, 63). 3) Rosendaal-metoden: Den totale observationstid for alle patienter kategoriseres i INR-klasser under forudsætning af en lineær ændring mellem to INR-værdier. Herefter inddeles den totale observationstid i tiden i terapeutisk interval og tiden uden for terapeutisk interval. Resultatet angives i procent (25, 33, 37, 41, 52-54). Ved anvendelsen af Rosendaal-metoden er det endvidere muligt at beregne incidensrater for de enkelte INR-værdier og dermed få et udtryk for risiko for komplikation ved hvert enkelt INR-niveau (33, 41) Konklusion 1) Samtlige behandlere med patienter i VKA-behandling bør opgøre INR-værdier inden for og uden for terapeutisk interval med en af ovennævnte metoder. Selskabet anbefaler brug af et bredt interval 2,0-4,5 og anvendelsen af en metode, der knytter sig til vurdering af tiden, henholdsvis inden for og uden for terapeutisk interval (63). 2) Ligeledes bør foretages en registrering af blødningskomplikationer og tromboemboliske komplikationer under den rutinemæssige behandling. Ved indførelse af disse metoder bliver det muligt at dokumentere sikkerhed og kvalitet ved rutinemæssigt gennemført VKA-behandling (2, 64) Praktisk gennemførlighed Peroral VKA-behandling monitoreres på baggrund af protrombintider konverteret til INR. Langt de fleste steder i Danmark foretages analysen på et centrallaboratorium, og samtlige centrallaboratorier har en laboratoriedatabase, hvor resultaterne registreres i kortere eller længere tid. De fleste databaser er opbygget, så man er i stand til at identificere den læge, der har rekvireret blodprøven, den patient der har fået foretaget blodprøven samt samtlige tidligere målte værdier på samme patient. Det er således muligt at identificere: 1) Samtlige VKA-behandlede patienter i et givet laboratoriums område. 2) Samtlige læger, hospitalsafdelinger og ambulatorier, der har patienter i peroral VKA-behandling i et laboratoriums område. 3) Samtlige patienter, som følges ved den enkelte læge, et enkelt ambulatorium eller på den enkelte hospitalsafdeling. Det er på den baggrund muligt at gennemføre en kvalitetsvurdering over samtlige patienter i et givet område. Det er ligeledes muligt at graduere kvalitetsvurderingen til at omfatte hver enkelt behandler. Kvalitetsvurderingen kan bygge på INR-resultat i forhold til terapeutisk interval som ovenfor skitseret, og dataindsamlingen kan ske som skitseret i Fig. 2 (2). Der udføres i Danmark flere steder projekter, hvor kliniske databaser er et centralt led i en kvalitetsovervågning af VKA-behandling. Ved at gennemføre en regionsdækkende kvalitetsovervågning, der bygger på INR-værdier, kan man dokumentere kvaliteten af den rutinemæssigt gennemførte VKA-behandling, og samtidig giver databasen mulighed for at give behandlerne tilbagemelding på deres egne opnåede resultater og på den baggrund stimulere til en god kvalitet i VKA-behandlingen. De kliniske databasers endelige plads på dette område må afvente resultaterne fra de igangværende videnskabelige undersøgelser Tilfældig variation i INR-værdier hos VKA-behandlede patienter Serielle blodprøver målt på samme person i fysiologisk steady state vil udvise en tilfældig variation. Denne variation skyldes principielt forskellige forhold: 1. En præanalytisk variationskomponent, der knytter sig til personen. 2. En variationskomponent, der knytter sig til prøvetagningsomstændighederne inkl. prøvebehandling og -præparation før analyse. 3. En analytisk komponent, der knytter sig til det valgte analyseudstyr og de valgte metoder og reagenser. For nærmere diskussion af disse omstændigheder henvises til Appendiks 1. Der er stor tilfældig variation på serielle INR-værdier fra patienter i steady state VKA-behandling. Det betyder, at der skal være ret store ændringer mellem to på hinanden følgende INR-værdier, før der ikke blot er tale om tilfældige udsving, men om signifikante ændringer, der bør medføre en ændring af dosis. Før man ændrer dosis på grundlag af en målt INR-værdi, må man overveje, om en ændring fra en forudgående værdi skyldes en tilfældig variation eller er udtryk for en signifikant systematisk ændring fra det foregående. Den kritiske difference udtrykker den forskel, der netop skal være mellem to på hinanden følgende målte INR-værdier, før der netop er en signifikant forskel (fx på 95% signifikansniveau). Det er holdepunkt for, at den kritiske diffe-

13 12 KLARINGSRAPPORT Forespørgsler Rekvirentnumre Prøveresultater PARADOX LABKA Analyse af blodprøver Kvalitetsvurdering Sammenkædning med behandlere Blodprøver Behandlere Praktiserende læger Praktiserende speciallæger Hospitalsafdelinger Anonymiseret kvalitetsrapportering (hver 3. måned) Fig. 2. Dataindsamling og kvalitetsovervågning. rence for steady state VKA-behandling ligger mellem 0,5 og 1 INR-værdi (18, 19, 21). Denne kritiske difference kan reduceres ved: 1. Optimering af metoderne til bestemmelse af INR (se afsnittet vedrørende den laboratoriemæssige del af monitoreringen samt Appendiks 1). 2. Standardisering af prøvetagningsomstændigheder, opbevaring og eventuel forsendelsesprocedure i forbindelse med prøvematerialet til INR-måling. På trods af dette vil der dog fortsat være et større bidrag fra den biologiske variationskomponent. Ovenstående medfører, at der skal være ret store ændringer imellem to på hinanden følgende INR-værdier, før der ikke blot er tale om tilfældige udsving, men om signifikante ændringer, der bør medføre dosisændring. Rent praktisk kan man ved overraskende store ændringer i INR-værdier hos VKA-behandlede patienter overveje følgende: 1) Om ændringen skyldes problemer med målemetoderne, herunder vurdere om de anvendte biokemiske målemetoder opfylder de tidligere anførte analysekvalitetskrav. 2) Om der er forhold omkring prøvetagning, opbevaring, præparation og eventuel forsendelse af prøvematerialet til INR-måling. 3) Såfremt punkterne 1 og 2 kan udelukkes, må man vurdere størrelsen af den biologiske komponent og dennes indflydelse på variationen. Som anført er der 95% sandsynlighed for reel forskel, hvis forskellen i INR-værdi fra den foregående til den nuværende værdi er >1 INR. Imidlertid kan man afhængig af den kliniske situation benytte sig af mindre sandsynligheder ved beslutning om dosisændring. Hvis ændringen fra den foregående til den nuværende INR-måling er <0,5, er sandsynligheden for en signifikant forskel under 75%. Som støtte for vurdering før dosisændring kan man benytte sig af nomogrammet i Fig. 3, idet man dermed kan skønne over sandsynligheden for en forskel (18, 19, 21, 65). 5. Indledning af peroral VKA-behandling 5.1 VKA-behandling uden heparindække I Danmark anvendes i dag enten phenprocoumon eller warfarin. Warfarin bør foretrækkes af flere årsager. Warfarin har med få undtagelser været det VKA-præparat, som er anvendt i de store kliniske randomiserede undersøgelser, både ved venøs og arteriel tromboemboli. Warfarin har en kortere halveringstid end phenprocoumon, hvilket er hensigtsmæssigt i behandlingens startfase samt ved overdosering. Under langtidsbehandling er der i et ældre studium fundet flere protrombinkontrolmålinger i terapeutisk interval med warfarin end med phenprocoumon (66). Behandlingen med VKA kan startes med en mætningsdosis eller med en vedligeholdelsesdosis. Hvis der er brug for en hurtigtindsættende behandling ved fx etableret tromboembolisk sygdom, startes den perorale VKA-behandling samtidig med, at der gives ufraktioneret heparin eller lavmolekylær heparin, indtil INR har været i terapeutisk niveau i mindst to døgn (se 5.2). En høj mætningsdosis vil medføre hurtig stigning i INR, men forringe skønnet over vedligeholdelsesdosis, idet den høje dosis medfører blokade af syntesen af de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer. Stigningen i INR udtrykker da kun faktorernes eliminationshastighed, mens omsætnin-