BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes. 1. LÆGEMIDLETS NAVN Perjeta 420 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Et 14 ml hætteglas med koncentrat indeholder 420 mg pertuzumab i en koncentration på 30 mg/ml. Efter fortynding indeholder 1 ml infusionsvæske ca. 3,36 mg pertuzumab for den initiale dosis og ca. 1,68 mg pertuzumab for vedligeholdelsesdosis (se pkt. 6.6). Perjeta er et humaniseret IgG1-monoklonalt antistof produceret i pattedyrsceller (ovarieceller fra kinesisk hamster) ved rekombinant DNA-teknologi. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Koncentrat til infusionsvæske, opløsning. Perjeta er en klar til let opaliserende, farveløs til svagt gul væske. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Perjeta er i kombination med trastuzumab og docetaxel indiceret til voksne patienter med HER2- positiv, metastatisk eller lokalt recidiverende, ikke-resecerbar brystkræft, som ikke tidligere har fået anti-her2-behandling eller kemoterapi for deres metastatiske sygdom. 4.2 Dosering og administration Perjeta må kun udleveres efter ordination på en recept udstedt af en begrænset lægegruppe. Behandling med Perjeta bør kun initieres under supervision af læge med erfaring i administration af kræftlægemidler. Perjeta bør administreres af sundhedspersonale, der er uddannet til at behandle anafylaksi, samt på hospitalsafdelinger, hvor genoplivningsudstyr er umiddelbart tilgængeligt. Patienter, der behandles med Perjeta, skal have HER2-positiv-tumorstatus, defineret som en score på 3+ ved immunhistokemi (IHC) og/eller på > 2,0 ved in situ hybridisering (ISH) vurderet ved en valideret test. For at sikre nøjagtige og reproducerbare resultater skal testen udføres i et specialiseret laboratorium, som kan sikre validering af testprocedurerne. Den fulde instruktion for udførelse af testen og tolkning af resultaterne findes i vejledningerne til de validerede HER2-test. Dosering Anbefalet initiale startdosis af Perjeta er 840 mg administreret som en 60 minutters intravenøs infusion, efterfulgt af en vedligeholdelsesdosis på 420 mg over 30 til 60 minutter hver 3. uge. Den anbefalede initiale dosis af trastuzumab ved administration sammen med Perjeta er 8 mg/kg kropsvægt, administreret som i.v.-infusion efterfulgt af 6 mg/kg kropsvægt hver 3. uge. 2

3 Den anbefalede initialdosis af docetaxel ved administration sammen med Perjeta er 75 mg/m 2, som derefter administreres i en 3-ugers serie. Hvis første dosis er veltolereret, kan dosis af docetaxel i efterfølgende serier optrappes til 100 mg/m 2. Lægemidlerne skal adminstreres sekventielt. Perjeta og trastuzumab kan gives i vilkårlig rækkefølge. Hvis patienten får docetaxel, skal dette administreres efter Perjeta og trastuzumab. En observationsperiode på 30 til 60 minutter anbefales efter hver infusion af Perjeta og før påbegyndelse af en efterfølgende infusion af trastuzumab eller docetaxel (se pkt. 4.4). Patienterne skal behandles med Perjeta indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Forsinket eller manglende dosering Hvis der er gået mindre end 6 uger siden foregående infusion, skal Perjeta administreres i en dosis på 420 mg så hurtigt som muligt uden hensyntagen til den næste planlagte dosis. Hvis der er gået 6 uger eller mere siden foregående infusion, skal Perjeta administreres med en initialdosis på 840 mg som intravenøs infusion over 60 minutter. Efterfølgende gives vedligeholdelsesdosis på 420 mg over 30 til 60 minutter hver 3. uge. Dosisjustering Dosisreduktion af Perjeta frarådes. Patienter kan fortsætte behandling under perioder med reversibel, kemoterapi-induceret myelosuppression, men de skal i denne periode monitoreres omhyggeligt for komplikationer i forbindelse med neutropeni. For justering af docetaxeldosis, se produktresuméet for docetaxel. Dosisreduktion af trastuzumab frarådes, se produktresuméet for trastuzumab. Perjeta bør seponeres, hvis trastuzumab seponeres. Hvis docetaxel seponeres, kan behandling med Perjeta og trastuzumab fortsætte indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Dysfunktion af venstre ventrikel Behandling med Perjeta og trastuzumab bør afbrydes i mindst 3 uger i følgende situationer: - symptomer, der tyder på kongestiv hjerteinsufficiens (Perjeta bør seponeres, hvis symptomatisk hjerteinsufficiens bekræftes) - venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF) falder til mindre end 40% - et LVEF på 40-45% i forbindelse med et fald på > 10% point i forhold til værdien inden behandling. Behandling med Perjeta og trastuzumab kan genoptages, hvis LVEF stiger til >45% eller 40-45% i forbindelse med <10% point under værdien inden behandling. Hvis LVEF ikke er forbedret ved fornyet tjek efter ca. 3 uger eller er yderligere forværret, bør seponering af Perjeta og trastuzumab kraftigt overvejes, medmindre fordelene for den enkelte patient vurderes at opveje risici (se pkt. 4.4). Infusionsreaktioner Infusionshastigheden kan reduceres eller infusionen afbrydes, hvis patienten udvikler en infusionsreaktion (se pkt. 4.8). Infusionen kan genoptages, når symptomerne aftager. Behandling med ilt, beta-agonister, antihistaminer, hurtig intravenøs væskebehandling og antipyretika kan også lindre 3

4 symptomerne. Infusionen bør straks afbrydes, hvis patienten udvikler en NCI-CTCAE grad 4 reaktion (anafylaksi), bronkospasme eller akut lungesvigt (se pkt. 4.4). Ældre patienter Der er begrænsede data tilgængelige om pertuzumabs sikkerhed og virkning hos patienter 65 år. Der er ikke observeret signifikante forskelle med hensyn til sikkerhed og virkning hos ældre patienter mellem 65 til 75 år sammenlignet med patienter < 65 år. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter 65 år. Der er meget begrænsede data tilgængelige for patienter > 75 år. Patienter med nedsat nyrefunktion Dosisjustering af Perjeta er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Der kan ikke gives dosisanbefalinger for patienter med svært nedsat nyrefunktion på grund af begrænsede farmakokinetiske data (se pkt. 5.2). Patienter med nedsat leverfunktion Perjetas sikkerhed og virkning er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion. Der kan ikke gives specifikke dosisrekommandationer. Pædiatrisk population Perjetas sikkerhed og virkning er ikke undersøgt hos børn og unge < 18 år. Der er ingen relevant anvendelse af Perjeta hos den pædiatriske population for indikationen metastatisk brystkræft. Administration Perjeta administreres ved intravenøs infusion. Det må ikke administreres som intravenøs stød- eller bolusdosis. Se pkt for instruktioner om fortynding af Perjeta før administration. Ved den første dosis er den anbefalede infusionsvarighed 60 minutter. Hvis den første infusion er veltolereret, kan efterfølgende infusioner administreres over en periode på 30 til 60 minutter (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for pertuzumab eller et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen For at øge sporbarheden af biologiske lægemidler skal produktnavnet tydeligt angives i patientens journal. Dysfunktion af venstre ventrikel (inklusive kongestiv hjerteinsufficiens) Der er rapporteret fald i LVEF med lægemidler, der blokerer HER2-aktivitet, inklusive Perjeta. Patienter, som tidligere er behandlet med antracykliner eller har fået strålebehandling af brystkassen, kan have øget risiko for LVEF-fald. I det pivotale studie, CLEOPATRA, var Perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel ikke forbundet med øget forekomst af symptomatisk systolisk dysfunktion af venstre ventrikel (LVSD) eller LVEF-fald sammenlignet med placebo og trastuzumab og docetaxel (se pkt. 4.8). Perjeta er ikke undersøgt hos patienter med LVEF-værdier < 50% inden behandling, kongestivt hjerteinsufficiens (CHF) i anamnesen, LVEF-fald til < 50% under tidligere adjuverende behandling med trastuzumab eller tilstande, der kan nedsætte venstre ventrikel funktionen, fx ukontrolleret hypertension, nyligt myokardieinfarkt, alvorlig behandlingskrævende hjertearytmi eller tidligere 4

5 antracyklin-behandling til kumuleret dosis > 360 mg/m 2 doxorubicin eller tilsvarende behandling ækvivalent hermed. LVEF skal vurderes inden behandling med Perjeta påbegyndes samt ved hver 3. serie under behandlingen for at sikre, at LVEF ligger inden for afdelingens normale grænser. Hvis LVEF er < 40% eller 40-45% i forbindelse med et fald på 10% i forhold til værdien inden behandling, skal behandling med Perjeta og trastuzumab afbrydes og vurdering af LVEF gentages inden for ca. 3 uger. Hvis LVEF ikke er forbedret eller er yderligere forværret, skal seponering af Perjeta og trastuzumab kraftigt overvejes, medmindre fordelene for den enkelte patient vurderes at opveje risici (se pkt. 4.2). Infusionsreaktioner, overfølsomhedsreaktioner/anafylaksi Der er observeret infusionsreaktioner og overfølsomhedsreaktioner i forbindelse med brug af Perjeta (se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienten observeres omhyggeligt under den første infusion med Perjeta, og 60 minutter efter infusionen er afsluttet, samt under efterfølgende infusioner, og minutter efter infusionen er afsluttet. Hvis der opstår en infusionsreaktion, skal infusionshastigheden nedsættes eller infusionen afbrydes og relevant behandling administreres. Patienterne bør evalueres og monitoreres omhyggeligt, indtil symptomerne er fuldstændigt forsvundet. Perjeta skal seponeres permanent i tilfælde af NCI-CTCAE grad 4 reaktioner (anafylaksi), bronkospasmer eller akut lungesvigt (se pkt. 4.2). Febril neutropeni Patienter, behandlet med Perjeta, trastuzumab og docetaxel, har højere risiko for at få febril neutropeni sammenlignet med patienter, behandlet med placebo, trastuzumab og docetaxel, især under de første 3 behandlingsserier (se pkt. 4.8). Da nadir-neutrofiltallene var ens hos Perjeta-behandlede patienter og placebo-behandlede patienter, kan den højere forekomst af febril neutropeni hos de Perjeta-behandlede patienter være associeret med den højere forekomst af mucositis og diarré hos disse patienter. Symptomatisk behandling af mucositis og diarré bør overvejes. I det pivotale studie CLEOPATRA blev der ikke rapporteret tilfælde af febril neutropeni efter seponering af docetaxel. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke set nogen farmakokinetiske interaktioner mellem Perjeta og trastuzumab og mellem Perjeta og docetaxel i et sub-studie med 37 patienter i det randomiserede pivotale studie CLEOPATRA. Derudover er der ikke set lægemiddelinteraktion mellem Perjeta og trastuzumab og mellem Perjeta og docetaxel i den populationsfarmakokinetiske analyse. Perjetas effekt på farmakokinetikken af de cytotoksiske lægemidler docetaxel, gemcitabin, erlotinib og capecitabin ved samtidig administration er undersøgt i fire kliniske studier. Der sås ingen tegn på farmakokinetisk interaktion mellem Perjeta og disse lægemidler. Perjetas farmakokinetik var i disse studier sammenlignelig med det, der var set i enkeltstof-studier. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Prævention Kvinder i den fertile alder skal bruge sikker prævention, mens de er i behandling med Perjeta og i 6 måneder efter den sidste dosis. Graviditet Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af pertuzumab til gravide kvinder. Dyrestudier har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Perjeta kan ikke anbefales under graviditet eller til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender prævention. 5

6 Amning Da humant IgG udskilles i human mælk, og da risikoen for absorption og skadelig virkning på spædbarnet er ukendt, skal det besluttes, om amning skal ophøre eller behandlingen seponeres, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til Perjeta-behandlingens fordele for moderen (se pkt. 5.2). Fertilitet Der er ikke gennemført specifikke studier med pertuzumab for at vurdere påvirkningen af fertilitet hos dyr. Der er kun meget begrænsede data fra studier med gentagen dosering, som undersøgte risikoen for negative virkninger på hanners reproduktionssystem. Der blev ikke observeret nogen uønskede virkninger hos seksuelt kønsmodne hun-cynomolgus aber, der havde fået pertuzumab. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Baseret på de rapporterede bivirkninger forventes det ikke, at Perjeta påvirker evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter, som oplever infusionsreaktioner, skal rådes til ikke at føre et motorkøretøj og betjene maskiner, før symptomerne er aftaget. 4.8 Bivirkninger Sammenfatning af sikkerhedsprofilen Perjetas sikkerhed er vurderet hos flere end patienter, enten i det pivotale studie CLEOPATRA eller i fase I- og II-studier udført hos patienter med forskellig former af malign sygdom og hovedsageligt behandlet med Perjeta i kombination med andre antineoplastiske midler. I det pivotale kliniske studie CLEOPATRA fik 407 patienter mindst én dosis Perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel. De hyppigst indberettede bivirkninger (> 50 %) var diarré, alopeci og neutropeni. De hyppigste NCI-CTCAE (version 3) bivirkninger af grad 3-4 (> 10 %) var neutropeni, febril neutropeni og leukopeni, og de hyppigste alvorlige bivirkninger var febril neutropeni, neutropeni og diarré. Behandlingsrelaterede dødsfald forekom hos 1,2 % af patienterne i Perjetagruppen og hos 1,5 % af patienterne i placebo-gruppen og skyldtes hovedsageligt febril neutropeni og/eller infektion. Efter 1 år med yderligere opfølgning forekom venstre ventrikel dysfunktion med en hyppighed på < 10 % i det pivotale kliniske studie CLEOPATRA (5,4 % i Perjeta-gruppen og 8,6 % i placebo-gruppen, herunder symptomatisk systolisk dysfunktion af venstre ventrikel hos 1,2 % i Perjeta-gruppen og 3,3 % i placebo-gruppen). Tabel over bivirkninger I tabel 1 opsummeres bivirkninger fra det pivotale kliniske studie CLEOPATRA, hvor Perjeta blev givet i kombination med docetaxel og trastuzumab. Da Perjeta anvendes med trastuzumab og docetaxel, er det svært at fastslå årsagssammenhæng mellem en bivirkning og det specifikke lægemiddel. Sikkerheden ved behandling med Perjeta var i fase I- og II-studier generelt i overensstemmelse med, hvad der blev observeret i CLEOPATRA, selvom incidensen og de hyppigste bivirkninger varierede afhængigt af, om Perjeta blev administreret som enkeltstofbehandling eller i kombination med antineoplastiske midler. Bivirkninger angives nedenfor i henhold til MedDRA-systemsorganklasser og med følgende frekvenskategorier: Meget almindelig ( 1/10) Almindelig ( 1/100 til <1/10) Ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100) Sjælden ( 1/ til <1/1.000) Meget sjælden (<1/10.000) Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data) 6

7 Indenfor hver frekvenskategori og systemorganklasse er bivirkningerne præsenteret efter faldende alvorlighedsgrad. Tabel 1: Bivirkninger fra det pivotale, kliniske studie CLEOPATRA Systemorganklasse Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Infektioner og parasitære sygdomme Øvre luftvejsinfektion Nasopharyngitis Paronykie Blod og lymfesystem Immunsystemet Febril neutropeni* Neutropeni Leukopeni Anæmi Overfølsomhed/ anafylaktisk reaktionº Metabolisme og ernæring Infusionsreaktion/cytokin release syndromºº Nedsat appetit Psykiske forstyrrelser Søvnløshed Nervesystemet Øjne Perifer neuropati Perifer sensorisk neuropati Hovedpine Svimmelhed Smagsforstyrrelser Øget tåresekretion Hjerte Luftveje, thorax og mediastinum Mave-tarm-kanalen Hud og subkutane væv Knogler, led, muskler og bindevæv Dyspnø Hoste Diarré Opkastning Stomatitis Kvalme Obstipation Dyspepsi Alopeci Udslæt Neglesygdomme Kløe Tør hud Myalgi Ledsmerter Dysfunktion af venstre ventrikel (inklusive kongestiv hjerteinsufficiens) Pleuraeffusion Interstitiel lungesygdom 7

8 Systemorganklasse Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Mucositis/slimhindeinflammation Smerter Ødem Pyreksi Træthed Asteni Kulderystelser * inklusive bivirkninger med dødelig udgang. Med undtagelse af febril neutropeni, neutropeni, leukopeni, øget tåresekretion, interstitiel lungesygdom, paronykie og alopeci er alle bivirkninger i denne tabel også rapporteret hos mindst 1 % af patienterne i studier med Perjeta i monoterapi, selvom de ikke nødvendigvis var rapporteret som relateret til Perjeta af investigator. Meget almindelige bivirkninger (rapporteret hos 10 % af Perjeta-behandlede patienter i monoterapi) er markeret i tabellen med et. º Overfølsomhed/anafylaktisk reaktion består af en række bivirkninger inden for samme kategori. ºº Infusionsreaktion/cytokin release syndrom inkluderer en række forskellige bivirkninger inden for et bestemt tidsrum, se Beskrivelse af udvalgte bivirkninger nedenfor. Bivirkninger indberettet hos patienter i behandling med Perjeta og trastuzumab efter seponering af docetaxel I det pivotale, kliniske studie CLEOPATRA blev bivirkninger indberettet mindre hyppigt efter seponering af docetaxel. Efter seponering af docetaxel forekom alle bivirkningerne hos <10% af patienterne i Perjeta- og trastuzumab-gruppen med undtagelse af diarré (19,1%), øvre luftvejsinfektion (12,8%), udslæt (11,7%), hovedpine (11,4%) og træthed (11,1%). Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Infusionsreaktioner, overfølsomhedsreaktioner/anafylaksi I det pivotale studie CLEOPATRA defineredes en infusionsreaktion som enhver bivirkning (uden hensyn til kausalitet), der forekom under infusionen eller på infusionsdagen, og som kan beskrives som overfølsomhed, anafylaktisk reaktion, akut infusionsreaktion eller cytokin release syndrom. I samme studie blev initialdosis af Perjeta givet dagen før trastuzumab og docetaxel, så patienten kunne vurderes for Perjeta-relaterede reaktioner. På den første dag, hvor der kun blev administreret Perjeta, var den overordnede hyppighed af infusionsreaktioner 9,8 % i placebo-gruppen og 13,0 % i Perjetagruppen, og størstedelen af infusionsreaktionerne var lette eller moderate. De hyppigste infusionsreaktioner (>1,0 %) i Perjeta-gruppen var pyreksi, kulderystelser, træthed, hovedpine, asteni, overfølsomhed og opkastning. I den anden serie, hvor alle lægemidlerne blev administreret samme dag, var de hyppigste infusionsreaktioner (>1,0 %) i Perjeta-gruppen: træthed, smagsforstyrrelser, overfølsomhed, myalgi og opkastning. I det pivotale studie CLEOPATRA var den samlede hyppighed af overfølsomhed/anafylaksi (eksklusive akutte infusionsreaktioner/cytokin release syndrom) under hele behandlingsperioden 9,1 % i placebo-gruppen og 10,8 % i Perjeta-gruppen, hvoraf henholdsvis 2,5 % og 2 % var af NCI- CTCAE-grad 3-4. I alt oplevede 2 patienter i placebo-gruppen og 4 patienter i Perjeta-gruppen bivirkninger, som af investigatorerne blev beskrevet som anafylaksi (se pkt. 4.4). Overordnet var størstedelen af overfølsomhedsreaktionerne af let eller moderat sværhedsgrad og forsvandt ved behandling. På baggrund af ændringer i behandlingen i studiet vurderedes det, at de fleste reaktioner skyldtes infusion af docetaxel. Febril neutropeni I det pivotale studie CLEOPATRA oplevede størstedelen af patienterne i begge behandlingsgrupper mindst et tilfælde af leukopeni (62,4 % i Perjeta-gruppen og 58,2 % i placebo-gruppen), som i de fleste tilfælde var neutropeni. Febril neutropeni forekom hos 13,8 % i Perjeta-gruppen og hos 7,6 % i 8

9 placebo-gruppen. I begge behandlingsgrupper var andelen af patienter, der oplevede febril neutropeni, højest i den første behandlingsserie og faldt derefter. En øget forekomst af febril neutropeni blev observeret hos asiatiske patienter i begge behandlingsgrupper sammenlignet med patienter af anden race og fra andre geografiske regioner. Blandt de asiatiske patienter var forekomsten af febril neutropeni højere i Perjeta-gruppen (26 %) end i placebo-gruppen (12 %). Diarré I det pivotale studie CLEOPATRA forekom diarré hos 66,8 % i Perjeta-gruppen og hos 46,3 % i placebo-gruppen. De fleste tilfælde var lette til moderate i sværhedsgrad og forekom i de første få behandlingsserier. Hyppigheden af NCI-CTCAE grad 3-4 diarré var 7,9 % i Perjeta-gruppen imod 5,0 % i placebo-gruppen. Den gennemsnitlige varighed af den længste episode var 17 dage i Perjetagruppen og 8 dage i placebo gruppen. Der var god respons på proaktiv behandling med midler mod diarré. Udslæt Udslæt forekom hos 45,2 % i Perjeta-gruppen sammenlignet med 36,0% i placebo-gruppen. De fleste af tilfældene var af sværhedsgrad 1 eller 2, forekom i de første 2 serier og responderede på standardbehandling, såsom topikal eller oral behandling af acne. Laboratorieafvigelser Hyppigheden af NCI-CTCAE (version 3) grad 3-4 neutropeni var ensartet i de to behandlingsgrupper (85,9 % i Perjeta-gruppen og 86,6 % i placebo-gruppen, inklusive henholdsvis 61,0 % og 64,3 % grad 4 neutropeni). Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V*. 4.9 Overdosering Den maksimalt tolererede dosis af Perjeta er ikke fastlagt. Enkeltdoser over 25 mg/kg (1.727 mg) er ikke afprøvet i kliniske studier. I tilfælde af overdosis skal patienten monitoreres tæt for tegn og symptomer på bivirkninger og relevant symptomatisk behandling påbegyndes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01XC13. Virkningsmekanisme Perjeta er et rekombinant humaniseret monoklonalt antistof specifikt rettet mod det ekstracellulære dimeriseringsdomæne (sub-domæne II) i det humane epidermale vækstfaktorreceptor 2-protein (HER2) og blokerer derved ligand-afhængig heterodimerisering af HER2 med andre HERfamiliemedlemmer, inklusive EGFR, HER3 og HER4. Som resultat heraf hæmmer Perjeta ligand-initierede intracellullære signalprocesser gennem to vigtige signalveje, mitogen-aktiveret protein-kinase og fosfoinositid 3-kinase. Hæmning af disse signalveje kan henholdsvis stoppe cellevæksten og fremkalde apoptose. Derudover medierer Perjeta antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet. 9

10 Mens Perjeta alene kan hæmme proliferationen af humane tumorceller, forstærker kombinationen af Perjeta og trastuzumab i betydelig grad antitumor-aktiviteten i xenograft-modeller af HER2- overekspression. Klinisk virkning og sikkerhed Perjetas virkning ved HER2-positiv brystkræft understøttes af et randomiseret, komparativt fase IIIstudie med metastatisk brystkræft og to fase II-studier (et enkeltarms-studie med metastatisk brystkræft og et randomiseret, komparativt studie i en neo-adjuvant population). Metastatisk brystkræft Perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel CLEOPATRA er et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, klinisk fase IIIstudie med 808 patienter med HER2-positiv, metastatisk eller lokalt recidiverende, ikke-resecerbar brystkræft. Patienter med klinisk signifikante kardiale risikofaktorer blev ikke inkluderet (se pkt. 4.4). Da patienter med hjernemetastaser blev udelukket fra studiet, er der ingen data for Perjetas aktivitet på hjernemetastaser. Der er meget begrænsede data tilgængelige hos patienter med lokalt recidiverende, ikke-resecerbar sygdom. Patienterne blev randomiseret i forholdet 1:1 til placebo + trastuzumab + docetaxel eller Perjeta + trastuzumab + docetaxel. Perjeta og trastuzumab blev givet i standarddoser hver 3. uge. Patienterne blev behandlet med Perjeta og trastuzumab indtil sygdomsprogression, tilbagetrækning af samtykke eller ukontrollerbar toksicitet. Docetaxel blev givet som intravenøs infusion med en startdosis på 75 mg/m 2 hver 3. uge i mindst 6 serier. Dosis af docetaxel kunne efter investigators skøn titreres op til 100 mg/m 2, såfremt startdosis var veltolereret. Studiets primære endepunkt var progressionsfri overlevelse vurderet af en uafhængig komite og defineret som tid fra randomiseringsdato til dato for sygdomsprogression eller død (af enhver årsag), såfremt døden indtrådte inden for 18 uger efter sidste tumorvurdering. Ca. halvdelen af patienterne i hver behandlingsgruppe havde hormonreceptor-positiv sygdom (defineret som østrogenreceptor-positiv og/eller progesteronreceptor-positiv), og ca. halvdelen af patienterne i hver behandlingsgruppe havde tidligere fået adjuverende eller neoadjuverende behandling. De fleste af disse patienter havde tidligere fået antracyklinbehandling, 11 % havde tidligere fået trastuzumab. I alt 43 % af patienterne i begge behandlingsgrupper havde tidligere fået strålebehandling. Patienternes mediane LVEF ved baseline var 65,0 % (interval 50 % - 88 %) for begge grupper. Effektresultaterne fra CLEOPATRA-studiet er vist i tabel 2. En statistisk signifikant forbedring i den progressionsfrie overlevelse, vurderet af den uafhængige komite, blev påvist i Perjeta-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen. Resultaterne for progressionsfri overlevelse vurderet af investigator svarede til dem, der blev vist for den uafhængigt vurderede progressionsfrie overlevelse. 10

11 Tabel 2: Resumé af effekt i CLEOPATRA-studiet Parameter Placebo + trastuzumab + docetaxel n=406 Perjeta + trastuzumab + docetaxel n=402 Hazard ratio (95 % konfidensinterval) p-værdi Progressionsfri overlevelse (uafhængigt vurderet) - Primært endepunkt Antal patienter med en hændelse Median antal måneder 242 (59 %) 12,4 191 (47,5 %) 18,5 0,62 [0,51;0,75] <0,0001 Samlet overlevelse Antal patienter med en hændelse* Median antal måneder 154 (37,9 %) 37,6 113 (28,1 %) Ikke nået 0,66 [0,52;0,84] 0,0008 * Objektiv responsrate^ Antal patienter med målbar sygdom Antal patienter, der responderer** 95% konfidensinterval for objektiv responsrate Komplet respons Partielt respons Stabil sygdom Progressiv sygdom Varighed af respons ^ n= median antal uger 95% konfidensinterval for (69,3 %) [64,1; 74,2] 14 (4,2 %) 219 (65,2 %) 70 (20,8 %) 28 (8,3 %) ,1 [46;54] (80,2 %) [ 75,6; 84,3] 19 (5,5 %) 256 (74,6 %) 50 (14,6 %) 13 (3,8 %) ,6 [71;106] Forskel i objektiv responsrate: 10,8 % [4,2; 17,5] % 0,0011 medianen * p-værdien opfyldte O Brien Flemings grænse for Lan DeMets alpha-spending-funktion for interimanalysen af den samlede overlevelse (p 0,0138). Resultatet var derfor statistisk signifikant. ** Patienter med bedste samlede respons i form af RECIST-defineret komplet respons eller partielt respons. Evalueret hos patienter, hvor bedste samlede respons var komplet respons eller partielt respons ^ Objektiv responsrate og varighed af respons er baseret på den uafhængige vurdering af tumor. Tilsvarende resultater sås på tværs af præspecificerede patient-subgrupper, inklusive de subgrupper, der var stratificeret på baggrund af geografisk region og tidligere adjuverende/neoadjuverende behandling eller de novo metastatisk brystkræft (se figur 1). En post-hoc eksplorativ analyse viste, at for patienter, der tidligere havde fået trastuzumab (n = 88), var hazard ratio for den uafhængigt vurderede progressionsfrie overlevelse 0,62 (95% konfidensinterval 0,35-1,07) sammenlignet med 0,60 (95% konfidensinterval 0,43-0,83) for patienter, der tidligere havde fået anden behandling end trastuzumab (n = 288). 11

12 Figur 1 Uafhængigt vurderet progressionsfri overlevelse for hver patient-subgruppe Ved en analyse af den samlede overlevelse et år efter den primære effektanalyse, var 267 patienter døde. Der var flere dødsfald i placebo-gruppen sammenlignet med i Perjeta-gruppen. En statistisk signifikant samlet overlevelse til fordel for Perjeta-gruppen blev vist (se figur 2). Figur 2 Kaplan-Meier-kurve over samlet overlevelse 12

13 Der blev ikke set statistisk signifikante forskelle imellem de to behandlingsgrupper i forhold til helbredsrelateret livskvalitet vurderet ved FACT-B TOI-PFB-score. Yderligere understøttende oplysninger fra kliniske studier BO17929 enkelt-arm-studie med metastatisk brystkræft BO17929 var et ikke-randomiseret fase II-studie med patienter med metastatisk brystkræft, hvor tumorerne var progredieret under behandling med trastuzumab. Behandling med Perjeta og trastuzumab resulterede i en responsrate på 24,2 %, hvor yderligere 25,8 % af patienterne oplevede en sygdomsstabilisering af mindst 6 måneders varighed, hvilket indikerer, at Perjeta er aktivt efter progression på trastuzumab. WO20697 randomiseret, komparativt studie i en neoadjuvant population NeoSphere (WO20697) er et multicenter, multinationalt fase II-studie med Perjeta, der blev gennemført med 417 patienter med tidligt og nyligt diagnosticeret inflammatorisk, lokalt avanceret HER2-positiv brystkræft, der ikke tidligere havde fået trastuzumab. Inden operation blev patienterne randomiseret til én af fire handlingsgrupper, som beskrevet i Tabel 3. Studiets primære endepunkt var patologisk komplet respons efter neoadjuverende behandling. Behandlingsresultaterne præsenteres i Tabel 3. Tabel 3 Studie WO20697: Resumé af den primære effekt patologisk komplet respons (pcr) (ITT-population, Intention-to-Treat) Gruppe A Gruppe D trastuzumab Perjeta +docetaxel 1 + docetaxel 1 (N=107) Gruppe B Perjeta + trastuzumab + docetaxel 1 (N=107) Gruppe C Perjeta + trastuzumab 1 (N=107) (N=96) pcr-rater 2 95 % konfidensinterval for pcrrater 3 31 (29,0 %) [20,6; 38,5] 49 (45,8 %) [36,1; 55,7] 18 (16,8 %) [10,3; 25,3] 23 (24,0 %) [15,8; 33,7] Forskel i pcr-rater 4 95 % konfidensinterval for forskelle i pcr-rater 5 +16,8 % [3,5; 30,1] -12,2 % [-23,8; -0,5] -21,8 % [-35,1; -8,5] p-værdi (Simes korr. for CMH - 0,0141 0,0198 0,0030 test) 6 1 Perjeta og/eller trastuzumab blev givet i standarddoser hver 3. uge i 4 serier. Docetaxel 75 mg/m 2 blev optrappet, hvis tolereret, til 100 mg/m 2 intravenøst hver 3. uge i 4 serier. 2 Patienter, der responderer (pcr), defineres som de patienter, hvor der er elimination af al invasiv sygdom i brystet % konfidensinterval for en-test-binomial beregnet efter Pearson-Clopper-metoden. 4 Behandlingsgruppe B og C sammenlignes med Gruppe A; Gruppe D sammenlignes med Gruppe B. 5 Tilnærmet 95 % konfidensinterval for forskel i de to responsrater beregnet efter Hauck-Andersons metode. 6 p-værdi fra Cochran-Mantel-Haenszel-test med Simes multiplicitetsjustering. Immunogenicitet Patienter i det pivotale studie CLEOPATRA blev på flere tidspunkter testet for anti-terapeutiske antistoffer mod Perjeta. Omkring 2,8 % (11/386 patienter) i Perjeta-gruppen og 6,2 % (23/372 patienter) i placebo-gruppen var positive for anti-terapeutiske antistoffer. Ingen af disse 34 patienter oplevede svære (NCI-CTCAE grad 4) infusions- eller overfølsomhedsreaktioner (anafylaksi), som entydigt var relateret til de anti-terapeutiske antistoffer. Dog blev grad 3 overfølsomhedsreaktioner associeret med målbare anti-terapeutiske antistoffer set hos 2 ud af 366 Perjeta-behandlede patienter 13

14 (0,5%) i fase I- og fase II-studier. Der er utilstrækkelige data til at evaluere anti-terapeutiske antistoffers effekt på virkningen af Perjeta i kombination med trastuzumab og docetaxel. Pædiatrisk population Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Perjeta i alle undergrupper af den pædiatriske population med brystkræft i henhold til afgørelsen i det Pædiatriske Forsknings- og Udviklingsprogram (PIP) (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber En populationsfarmakokinetisk analyse blev udført med data fra 481 patienter med forskellige typer af avanceret malignitet fra forskellige kliniske studier (fase I, II og III). Patienterne havde alle fået Perjeta enten alene eller i kombination, i doser fra 2-25 mg/kg givet som en intravenøs infusion over minutter og administreret hver 3. uge. Absorption Perjeta administreres som intravenøs infusion. Der er ikke foretaget studier med andre administrationsveje. Fordeling Distributionsvoluminet af det centrale og det perifere kompartment er i en typisk patient på henholdsvis 3,11 og 2,46 liter i alle kliniske studier. Biotransformation Metabolismen af Perjeta er ikke umiddelbart undersøgt. Antistoffer nedbrydes primært ved katabolisme. Elimination Den gennemsnitlige clearance af Perjata var 0,235 liter/dag, og den gennemsnitlige halveringstid var 18 dage. Linearitet/non-linearitet Perjeta udviste lineær farmakokinetik inden for det anbefalede dosisinterval. Ældre patienter Baseret på den populationsfarmakokinetiske analyse blev der ikke observeret nogen signifikant forskel i Perjetas farmakokinetik hos patienter < 65 år (n = 306) og patienter 65 år (n = 175). Patienter med nedsat nyrefunktion Der er ikke udført nogen specifikke studier med Perjeta hos patienter med nedsat nyrefunktion. Baseret på den populationsfarmakokinetiske analyse var eksponeringen af Perjeta hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ml/min, n = 200) og hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinclearance ml/min, n = 71) sammenlignelig med eksponeringen hos patienter med normal nyrefunktion (kreatininclearance større end 90 ml/min, n = 200). Der blev ikke observeret nogen sammenhæng mellem eksponeringen af Perjeta og kreatininclearance i intervallet 27 til 244 ml/min. Andre specielle populationer Den populationsfarmakokinetiske analyse tydede ikke på forskelle i farmakokinetikken på baggrund af alder, køn eller etnicitet (japanske patienter vs. ikke-japanske). Albumin og kropsvægt ved baseline var de mest signifikante kovariater, der påvirkede clearance. Clearance faldt hos patienter med høje albumin-koncentrationer ved baseline og steg hos patienter med høj kropsvægt. Sensitivitetsanalyser udført med den anbefalede dosis og behandlingsskema for Perjeta har dog vist, at der ved ekstreme værdier af disse to kovariater ikke er signifikant påvirkning af evnen til at opnå målet for steady-state 14

15 koncentrationer i prækliniske tumorxenograft-modeller. Det er derfor ikke nødvendigt at justere Perjeta-dosis på basis af disse kovariater. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Der er ikke gennemført specifikke dyrestudier med Perjeta for at vurdere påvirkningen af fertilitet. Ud fra et toksicitetsstudie med gentagen dosering hos cynomolgus-aber kan der ikke drages en endelig konklusion om påvirkningen af hanners reproduktionssystem. Der er gennemført reproduktions-toksikologiske studier med drægtige cynomolgus-aber (fra gestationsdag 19 til og med gestationsdag 50) med startdoser på 30 til 150 mg/kg efterfulgt af doser på 10 til 100 mg/kg to gange om ugen. Disse dosisniveauer resulterede i klinisk relevante eksponeringer 2,5 til 20 gange større end ved de anbefalede humane doser, baseret på C max. Intravenøs administration af pertuzumab fra gestationsdag 19 til og med gestationsdag 50 (perioden for organogenese) var embryotoksisk med en dosisafhængig stigning i embryoføtale dødsfald mellem gestationsdag 25 og 70. Forekomsten af embryoføtalt tab var 33, 50 og 85 % for drægtige hun-aber behandlet med doser på henholdsvis 10, 30 og 100 mg/kg pertuzumab to gange om ugen (2,5 til 20 gange større end de anbefalede humane doser baseret på C max ). Ved kejsersnit på gestationsdag 100 blev der identificeret oligohydramnios, nedsat relativ lunge- og nyrevægt og mikroskopiverificeret bevis på renal hypoplasi konsistent med forsinket renal udvikling hos alle grupper behandlet med pertuzumab. I overensstemmelse med reduktion i føtal vækst blev der yderligere, sekundært til oligohydramnios, også noteret lungehypoplasi (1 af 6 i 30 mg/kg og 1 af 2 i 100 mg/kg gruppen), ventrikel-septumdefekt (1 af 6 i 30 mg/kg gruppen), tynd ventrikelvæg (1 af 2 i 100 mg/kg gruppen) og mindre skeletale misdannelser (eksterne 3 af 6 i 30 mg/kg gruppen). Pertuzumabeksponering blev rapporteret hos afkommet fra alle behandlede grupper i niveauer fra 29% til 40% af den maternale serumkoncentration på gestationsdag 100. Ugentlig i.v.-administration af pertuzumab i doser på op til 150 mg/kg var generelt veltolereret hos cynomolgus-aber. Ved doser på 15 mg/kg og derover bemærkedes intermitterende, let, behandlingsrelateret diarré. I en subgruppe af aber medførte kronisk dosering (7-26 ugentlige doser) episoder med svær sekretorisk diarré. Diarréen blev behandlet (med undtagelse af aflivning i et tilfælde, 50 mg/kg/dosis) med støttende behandling inklusive intravenøs væskesubstitution. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Eddikesyre L-histidin Saccharose Polysorbat 20 Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Der er ikke observeret uforligelighed mellem Perjeta og polyvinylchlorid (PVC)-poser eller polyolefinposer uden PVC inklusive polyethylen. Glucose (5%) infusionsvæske bør ikke anvendes til at fortynde Perjeta, da pertuzumab er kemisk og fysisk ustabilt i sådanne opløsninger. Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt Opbevaringstid Uåbnede hætteglas 2 år 15

16 Fortyndet infusionsvæske Der er påvist kemisk og fysisk stabilitet i op til 24 timer ved 30 C. Af mikrobiologiske hensyn bør produktet anvendes straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold inden brug på personalets ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2 C til 8 C, medmindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske forhold. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares i køleskab (2 C til 8 C). Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys. Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt Emballagetype og pakningsstørrelser 14 ml opløsning i et hætteglas (Type I glas) med prop (butylgummi). Pakke med 1 hætteglas. 6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering Perjeta indeholder ingen antimikrobielle konserveringsmidler. Det er derfor vigtigt at sikre sterilitet af den tilberedte infusionsvæske, og infusionsvæsken bør fremstilles af sundhedspersonale. Perjeta er beregnet til engangsbrug og skal administreres ved intravenøs infusion. Hætteglasset må ikke rystes. 14 ml af Perjeta-koncentratet skal udtages fra hætteglasset og fortyndes i en 250 ml PVC- eller PVC-fri polyolefin-infusionspose med natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) infusionsvæske. Efter fortynding skal 1 ml infusionsvæske indeholde ca. 3,36 mg pertuzumab (840 mg/250 ml) for initialdosis, hvor to hætteglas er påkrævet og ca. 1,68 mg (420 mg/250ml) for vedligeholdelsesdosis, hvor et hætteglas er påkrævet. For at undgå skumdannelse skal posen vendes forsigtigt, når infusionsvæsken blandes. Parenterale lægemidler skal inspiceres visuelt for partikler og misfarvning inden administration. Hvis der observeres partikler eller misfarvning, må infusionsvæsken ikke anvendes. Infusionsvæsken bør administreres straks efter tilberedning (se pkt. 6.3). Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Storbritannien 16

17 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/13/813/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 4. marts DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere oplysninger om Perjeta findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside 17

18 BILAG II A. FREMSTILLER(E) AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF OG FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE C. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN D. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET 18

19 A. FREMSTILLER AF DET BIOLOGISK AKTIVE STOF OG FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på fremstilleren af det biologisk aktive stof Genentech, Inc New Horizons Way Vacaville, CA USA Navn og adresse på den fremstiller, der er ansvarlig for batchfrigivelse Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 D Grenzach-Whylen Germany B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE Lægemidlet må kun udleveres efter ordination på en recept udstedt af en begrænset lægegruppe (se bilag I: Produktresumé, pkt. 4.2). C. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR er) Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal fremsende den første PSUR for dette lægemiddel inden for 6 måneder efter godkendelsen. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal derefter fremsende PSUR er i overensstemmelse med kravene på listen over EU-referencedatoer (EURD list), som fastsat i artikel 107c, stk. 7, i direktiv 2001/83/EF og offentliggjort på den europæiske webportal for lægemidler. D. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Risikostyringsplan (RMP) Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal udføre de påkrævede aktiviteter og foranstaltninger vedrørende lægemiddelovervågning, som er beskrevet i den godkendte RMP, der fremgår af modul i markedsføringstilladelsen, og enhver efterfølgende godkendt opdatering af RMP. Der skal fremsendes en opdateret RMP årligt indtil fornyelse. Hvis tidsfristen for en PSUR og for opdatering af en RMP er sammenfaldendekan de fremsendes samtidig. En opdateret RMP skal desuden fremsendes: på anmodning fra Det Europæiske Lægemiddelagentur når risikostyringssystemet ændres, særlig som følge af, at der er modtaget nye oplysninger, der kan medføre en væsentlig ændring i risk/benefit-forholdet, eller som følge af, at en vigtig milepæl (lægemiddelovervågning eller risikominimering) er nået. 19

20 Forpligtelse til at gennemføre foranstaltninger efter udstedelse af markedsføringstilladelse Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal inden for den fastsatte tidsramme gennemføre følgende foranstaltninger: Beskrivelse MO22324 (PHEREXA) Et multicenter randomiseret fase III-studie, som sammenligner kombinationen af trastuzumab og capecitabin, med og uden pertuzumab, hos patienter med HER2- positiv metastatisk brystkræft, der har progredieret efter en linje med trastuzumabbaseret behandling for metastatisk sygdom. MO28047 (PERUSE) Et multicenter, åbent, enkeltarms-studie med pertuzumab i kombination med trastuzumab og et taxan i første-linje-behandling af patienter med HER2-positiv avanceret (metastatisk eller lokalt recidiverende) brystkræft. Tidsfrist December 2015 December

21 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 21

22 A. ETIKETTERING 22

23 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Perjeta 420 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning pertuzumab 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER Et 14 ml hætteglas indeholder 420 mg pertuzumab i en koncentration på 30 mg/ml. 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER Eddikesyre; L-histidin; Saccharose; Polysorbat 20. Vand til injektionsvæsker 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Koncentrat til infusionsvæske, opløsning 420 mg/14 ml 1 x 14 ml 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Til intravenøs anvendelse efter fortynding Må ikke rystes Læs indlægssedlen inden brug 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 23

24 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i køleskab ved 2 C-8 C Må ikke nedfryses. Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Storbritannien 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/13/813/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER<, DONATIONS- OG PRODUKTKODER> Batch 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING Receptpligtigt lægemiddel 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Fritaget fra krav om brailleskrift 24

25 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ SMÅ INDRE EMBALLAGER HÆTTEGLAS-ETIKET 1. LÆGEMIDLETS NAVN, STYRKE OG/ELLER ADMINISTRATIONSVEJ(E) Perjeta 420 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning pertuzumab i.v. 2. ADMINISTRATIONSMETODE Til intravenøs anvendelse efter fortynding. 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. INDHOLD ANGIVET SOM VÆGT, VOLUMEN ELLER ANTAL DOSER 420 mg/14 ml 6. ANDET 25

26 B. INDLÆGSSEDDEL 26

27 Indlægsseddel: Information til brugeren Perjeta 420 mg koncentrat til infusionsvæske, opløsning pertuzumab Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger. Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at få dette lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger. Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide. Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4. Oversigt over indlægssedlen 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at få Perjeta 3. Sådan får du Perjeta 4. Bivirkninger 5. Opbevaring 6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger 1. Virkning og anvendelse Hvad er Perjeta, og hvad bruges det til? Perjeta indeholder det aktive stof pertuzumab og bruges til at behandle voksne patienter med brystkræft når: Brystkræften er bestemt til at være af typen HER2-positiv brystkræft lægen vil teste dig for dette. Kræften har spredt sig til andre dele af kroppen (dannet metastaser) og ikke tidligere er blevet behandlet med kræftmedicin (kemoterapi) eller anden medicin designet til at binde sig til HER2, eller hvis kræften er kommet tilbage til brystet efter tidligere behandling. Udover Perjeta vil du også få medicin, der indeholder trastuzumab og kemoterapi i form af docetaxel. Du kan finde information om disse lægemidler i de tilhørende indlægssedler. Du kan også spørge lægen eller sundhedspersonalet, hvis du har spørgsmål vedrørende trastuzumab eller docetaxel. Hvordan virker Perjeta? Perjeta tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes monoklonale antistoffer. De bindes til bestemte steder i kroppen og på kræftcellerne. Perjeta genkender og binder sig et sted på cellerne, der hedder human epidermal vækstfaktor-receptor 2 (HER2). HER2 findes i store mængder på overfladen af nogle kræftceller og fremmer deres vækst. Når Perjeta binder sig til HER2, kan det bremse eller stoppe kræftcellernes vækst og måske slå dem ihjel. 27

28 2. Det skal du vide, før du begynder at få Perjeta Du må ikke få Perjeta: Hvis du er allergisk over for pertuzumab eller et af de øvrige indholdsstoffer i Perjeta (angivet i punkt 6). Hvis du er i tvivl, skal du snakke med lægen eller sundhedspersonalet, inden du får Perjeta. Advarsler og forsigtighedsregler Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før du får Perjeta, hvis: Du nogensinde har haft hjerteproblemer (som for eksempel hjertesvigt, behandlingskrævende meget uregelmæssig hjerterytme, ukontrolleret forhøjet blodtryk, nyligt hjertetilfælde) lægen vil lave undersøgelser for at kontrollere, om dit hjerte virker, som det skal. Du har haft hjerteproblemer ved tidligere behandling med trastuzumab. Du nogensinde har fået kemoterapi med et stof, der tilhører en gruppe lægemidler, der kaldes antracykliner. For eksempel doxorubicin eller epirubicin denne type medicin kan skade hjertet og øge risikoen for, at du får hjerteproblemer med Perjeta. Hvis ét eller flere af ovenstående punkter passer for dig (eller du er usikker), skal du tale med lægen eller sygeplejersken, inden du får Perjeta. Infusionsreaktioner Der kan opstå allergiske og anafylaktiske (mere alvorlige allergiske) reaktioner, når du får infusionen. Lægen eller sygeplejersken vil holde øje med, om du får bivirkninger under infusionen og i 30 til 60 minutter efter, infusionen er afsluttet. Hvis du får en alvorlig bivirkning, kan lægen vælge at stoppe infusionen. Se punkt 4 Alvorlige bivirkninger for mere information om, hvad du skal holde øje med under og efter infusionen. Hjerteproblemer Behandling med Perjeta kan påvirke hjertet. Din hjertefunktion vil derfor blive kontrolleret før og under behandlingen med Perjeta. Se punkt 4 Alvorlige bivirkninger for mere information om, hvad du skal holde øje med. Febril neutropeni (lavt antal hvide blodlegemer med feber) Når Perjeta gives sammen med anden medicin mod kræft (trastuzumab og docetaxel), kan antallet af hvide blodlegemer falde, og du kan få feber. Hvis du har inflammation (en betændelseslignende tilstand) i fordøjelseskanalen (fx mundbetændelse eller diarré), vil du måske have større risiko for at udvikle denne bivirkning. Børn og unge Perjeta bør ikke gives til patienter under 18 år, da det ikke er undersøgt, hvordan det virker på denne aldersgruppe. Brug af anden medicin sammen med Perjeta Fortæl det altid til lægen eller sundhedspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig. Graviditet og amning Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge eller sundhedspersonalet til råds, før du begynder behandlingen med Perjeta. De vil rådgive dig med hensyn til fordele og risici for dig og dit barn ved, at du får Perjeta under graviditeten. Du skal straks kontakte lægen, hvis du bliver gravid under behandlingen med Perjeta eller inden for 6 måneder efter, behandlingen er afsluttet. Spørg lægen, om du kan amme under eller efter behandlingen med Perjeta. 28

29 Perjeta kan skade det ufødte barn. Du skal bruge sikker prævention, mens du er i behandling med Perjeta og i 6 måneder efter, behandlingen er stoppet. Snak med lægen om, hvilken form for prævention der er bedst for dig. Trafik- og arbejdssikkerhed Det er usandsynligt, at Perjeta påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Hvis du får en infusionsreaktion, en allergisk eller anafylaktisk reaktion, skal du vente med at køre bil og betjene maskiner, indtil den er forsvundet. 3. Sådan får du Perjeta Når du får medicinen Du vil få Perjeta af en læge eller sygeplejerske på hospitalet. Medicinen gives i et drop i en vene (intravenøs infusion) hver tredje uge. Første gang vil mængden af medicin og længden af infusionen være en anden end de efterfølgende gange. Antallet af infusioner afhænger af, hvordan du reagerer på behandlingen. Perjeta gives sammen med anden kræftmedicin (trastuzumab og docetaxel). Ved den første infusion Vil du få 840 mg Perjeta i løbet af 60 minutter. Lægen eller sundhedspersonalet vil holde øje med, om du får bivirkninger under infusionen og i 60 minutter efter, infusionen er afsluttet Vil du også få trastuzumab og docetaxel Ved de efterfølgende infusioner vil du, hvis du godt kunne tåle den første infusion, Få 420 mg Perjeta i løbet af 30 til 60 minutter. Lægen eller sundhedspersonalet vil holde øje med, om du får bivirkninger under infusionen og i 30 til 60 minutter efter, infusionen er afsluttet Også få trastuzumab og docetaxel Hvis du vil vide mere om doseringen og anvendelsen af lægemidlerne trastuzumab og docetaxel (som også begge kan give bivirkninger), kan du læse indlægssedlerne for disse præparater. Du kan også spørge lægen eller sundhedspersonalet. Hvis du har glemt at få Perjeta Hvis du glemmer eller er forhindret i at møde til din aftale til en behandling med Perjeta, skal du lave en ny aftale så hurtigt som muligt. Hvis der er gået mere end 6 uger siden din sidste behandling, vil du Få den højere dosis Perjeta på 840 mg Du vil også få trastuzumab og docetaxel. Hvis du holder op med at få Perjeta Stop ikke med behandlingen uden at tale med lægen først. Det er vigtigt, at du får alle de infusioner, som anbefales. Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om. 4. Bivirkninger Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Alvorlige bivirkninger Kontakt straks lægen eller sundhedspersonalet, hvis du oplever en eller flere af nedenstående bivirkninger: De hyppigste bivirkninger, som kan forekomme hos 2 ud af 3 patienter, er diarré, hårtab og nedsat antal hvide blodlegemer (måles i en blodprøve) med eller uden feber 29