Astma og allergi blandt børn og unge i Danmark

Transkript

1 Astma og allergi blandt børn og unge i Danmark SAMMENFATNING: Vi fandt, at astma og høfeber havde været stigende henover en 15 årig periode, specielt viste denne danske undersøgelse at stigningerne var hos dem med ikke-allergisk astma, hos kvinderne og hos personer med stigende BMI. Derudover viste vi at tilstedeværelse af allergi og BHR også øgede risikoen for udvikling af astma. Grønland er en del af Danmark, men befolkningen er ikke kaukasier, men Inuitter. Forekomsten af astma var mindre hos Inuitterne end hos danskerne både de Inuitter, som bor i Grønland, men også dem der bor i Danmark. Vi fandt specielt indtagelse af marin diæt med højt indhold af Omega-3 synes at være associeret med lav forekomst af astma. Men det kunne også delvist forklares ved genetiske forhold, idet vi har fundet alleller der beskytter Inuitter mod udvikling af atopi. I tvillingeundersøgelser på viste vi at genetiske faktorer har stor betydning for, hvorfor atopiske lidelser optræder hyppigere i nogle familier end i andre. Vi fandt at både astma, høfeber og atopisk eksem optræder ca gange hyppigere hos enæggede tvillinger, hvis deres søster eller bror har den samme lidelse. Omvendt er risikoen blandt tveæggede tvillinger kun 2 4 gange højere, hvis tvillingbroderen eller søsteren har haft den pågældende sygdom. Vores studier har samlet bidraget med information om de atopiske sygdommes naturhistorie og kan finde nytte både i forbindelse med det kliniske interview af den atopiske patient og dennes familie. Vibeke Backer er overlæge, dr.med. Lungeforskningen, Lungemedicinsk afdeling L, Københavns Universitets Hospital, HS Bispebjerg Hospital, Danmark. Kontaktadress: Vibeke Backer Lungemedicinsk Forskningsenhed Lungemedicinsk Klinik L Bispebjerg Hospital Bispebjerg Bakke København NV Danmark backer@dadlnet.dok backer v, porsbjerg c, thomsen sf 1, ulrik cs 2, Københavns Universitets Hospital, Danmark En række undersøgelser fra de vestlige lande viser, at forekomsten af astma og allergi har været stigende op gennem 80 erne og 90 erne, men trods dette er vores viden om årsagsforholdene fortsat mangelfuld. I Skandinavien har vi stærke forskningsmæssige traditioner for at lave epidemiologiske undersøgelser, der beskriver sammenhængen med forskellige tilstande og risikofaktorer. Princippet i den epidemiologiske undersøgelse er, at man undersøger en tilfældigt udvalgt stikprøve af befolkningen for specifikke sygdomme, så som astma og allergi, hvorfra resultaterne kan ekstrapoleres til den generelle befolkning. To kohorter i København undersøgt med 15 års mellemrum Formålet med vores første kohorteundersøgelse i 1986 var at undersøge forekomsten af astma og allergi i København, mens anden kohorte i 2001 søgte at belyse eventuelle ændringer i prævalens af astma og allergi. Slutteligt ønskede vi at belyse sammenhængene mellem astma, allergi og atopisk sygdom. Metoder I begge kohorter deltog københavnske børn og unge i alderen 7 17 år udtrukket tilfældigt fra det danske CPR-register. I 1986 og 2001 deltog hhv. 527 (54% af kohorten) og 480 (33% af kohorten) (1,2). Ved de to undersøgelser anvendtes 1 Københavns Universitets Hospital, HS Bispebjerg Hospital 2 Københavns Universitets Hospital, HS Hvidovre Hospital identiske metoder og astma blev defineret ud fra bekræftende svar på en serie af kliniske spørgsmål om astma, inkl. symptomer og behandling, og provokerende faktorer. Resultater astma og rhinitis Aktuel astma, dvs. symptomer inden for de seneste 12 måneder, var i 1986 svarende til fund i det øvrige Skandinavien idet man påviste, at 5,3% børn og unge havde astma (1). I undersøgelsen 15 år senere fandtes astmaforekomsten at være steget til 11,7% (2), og denne stigning var primært betinget af en stigning i non-atopisk astma hos piger (fra hhv. 1,5% til 7,5%), og således havde 54% af astmatikerne i 2001 en negativ priktest, mens det samme tal i 1986 var 28%. Desuden viste undersøgelsen, at forekomsten af astma var højere blandt deltagere født om efteråret, sammenlignet med deltagere født i den øvrige del af året (odds ratio 2,4), både mht. atopisk og non-atopisk astma (3). Prævalensen af selv-rapporteret rhinitis steg samtidig fra 11,8% i 1986 til 23,3% i 2001, og også her var stigningen mest udtalt for non-allergisk rhinitis (4). Familiær forekomst af astma og atopisk sygdom hos forældrene var signifikante prædiktorer både for forekomst af allergisk og non-allergisk rhinitis. allergi Forekomsten af positiv reaktion på mindst et af ni hyppigt forekommende 28 allergi i prakxsis 4/2006

2 Från den första undersökningen 1986 till den andra 2001 ökade astmaförekomsten bland barn och unga i Köpenhamn från 5,3% till 11,7%. foto: ingvar andersson/pressens bild inhalationsallergener faldt fra 24,1% i 1986 til 18,9% i Faldet i prævalens var i høj grad betinget af færre deltagere med en positiv reaktion (5) og samtidig havde færre deltagere asymptomatisk positiv priktest, hhv. 14.6% i 1986 og 6.2% i 2001 (4). Desuden viste analyse af data fra undersøgelsen i 2001, at astmatisk bronkitis før 2-års alderen, uafhængigt af familiær disposition til atopi, øgede risikoen for atopisk sygdom 5 15 år senere med en faktor 3 (6). Astma- og allergiforekomsten i en kohorte undersøgt tre gange over 12 år Modsat lande, hvor der ikke er nogen central registrering af den samlede befolkning, har vi i Danmark og de øvrige Nordiske lande, en unik mulighed for gennem CPR registret at udtage tilfældige stikprøver af befolkningen og samtidig kunne følge op på de samme personer senere i livet. Dette kan være forklaringen på at de Nordiske forskningstraditioner, ud over at være præget at tværsnitsundersøgelser, også har tradition for opfølgning af kohorterne. Ved at følge en stikprøve af befolkningen i et prospektivt design er det muligt at udtale sig om den tidsmæssige sammenhæng imellem forekomsten af visse tilstande, f.eks. udviklingen af astma hos allergikere. I tværsnitsundersøgelser vil man kunne se, at astmapatienter ofte har allergi, mens opfølgningsundersøgelser kan skelne imellem de tilfælde, hvor både astma og allergi opstår samtidigt, og de tilfælde hvor astma forudgås af allergi. Fordelen ved at undersøge en stikprøve af befolkningen er ydermere, at man kan udtale sig om betydningen af visse faktorer i den generelle befolkning frem for udelukkende i en præselekteret risikopopulation. Et eksempel på dette kunne være børn af mødre med astma, der som udgangspunkt har en større risiko for at udvikle astma end børn af ikke-astmatikere. Metode Vi har fulgt en tilfældig stikprøve på 983 børn og unge bosiddende i København, der i 1986 blev udtaget fra CPR-registret. Gruppen blev første gang undersøgt i 1986 hvor den var mellem 7 og 17 år (1), og siden hen i 1992 (10) og 1998 (7). Resultater astma og rhinitis Ved den første undersøgelse i 1986 led ca. 5% af astma (1), og yderligere ca. 15% udviklede astma i opfølgningsperioden (7). Mange - cirka hver femte person - havde oplevet symptomer på astma på et eller andet tidspunkt i opfølgningsperioden, og udover at mange udviklede symptomer, var der også mange, hvor symptomerne forsvandt igen. Ved den seneste opfølgning var symptomerne således forsvundet hos 40% af de personer (7), der på et tidspunkt havde oplevet astmasymptomer. Deltagere uden astma, der ved den første undersøgelse havde tegn på bronkial hyperreaktivitet (BHR), allergi over for husstøvmider, høfeber, atopisk dermatitis eller hvæsende vejrtrækning i den allergi i prakxsis 4/

3 tidlige barndom, havde en øget risiko for at udvikle astma i voksenalderen (7). Såfremt en person have mere end en af disse faktorer f.eks. BHR og allergi over for husstøvmider, var risikoen yderligere udtalt ca. 60% af disse personer udviklede astma i opfølgningsperioden. Omvendt havde personer uden nogen af disse tilstande og som heller ikke havde astma eller allergi i den nærmeste familie en meget lille risiko for at udvikle astma (ca. 4%). Allergi Andelen af personer med positiv priktest var 26% ved første undersøgelse stigende til 44% ved den anden undersøgelse (10). Tilsvarende steg andelen af personer der havde oplevet høfebersymptomer (rhinitis og snue) fra 12% ved første undersøgelse til 22% ved anden undersøgelse. Tallene for forekomsten af allergi og rhinitis ved den tredje undersøgelse er derimod endnu ikke publicerede. Rygning hos mødrene var en betydende risikofaktor for at udvikle allergi, ligesom udvikling af allergi og rhinitis ikke var hyppigere hos rygere. Vi fandt, at personer med allergi, rhinitis eller eksem (atopisk dermatitis) hyppigt udviklede astma, og astmatikere og personer med eksem havde hyppigere allergi sammenlignet med ikke-astmatikere uden allergi. Inuiter har lägre förekomst av astma än danskar, inte bara de som bor på Grönland utan även de inuiter som är bosatta i Danmark. foto: sören andersson/pressens bild Astmaforekomsten hos Inuitter i Danmark og Grønland Der er store forskelle i forekomsten af astma og allergi i forskellige dele af verden med den højeste forekomst i den vestlige verden. De sammenlignende undersøgelser der findes af hyppighederne af de atopiske sygdom viser forskelle mellem de forskellige stikprøver, men undersøgelserne lider imidlertid under forskelle i genotype, og dermed forskellig genetisk risiko for udvikling af sygdom. Derudover er befolkningerne blevet mere mobile end tidligere, hvilket kan have stor indflydelse på forekomsten af disse sygdomme. Det er sjældent muligt at undersøge samme race med tilnærmelsesvis samme genotype. Ikke mindst hvis det skal være under forskellige livsbetingelser, men sådan en mulighed har vi i Danmark, idet Inuitter (Grønlændere) både lever i Danmark og Grønland. Lignede betingelser har Australien haft, ved undersøgelse af deres oprindelige befolkning Aboriginals, idet denne gruppe både lever i deres oprindelige tropiske område og senere i ud- 30 allergi i prakxsis 4/2006

4 viklingen er flyttet ind til byerne i mere tempererede områder. Der er imidlertid ikke så store klimatiske forskelle, som vi har haft mulighed for at undersøge i vores undersøgelse af Inuitterne. I den aktuelle undersøgelse har vi haft mulighed for at analysere forskellige faktorer (klima, kost, eksposition, etc.) af betydning for udvikling af astma og allergi hos Inuitter. Inuitterne der deltog, var både bosiddende i deres oprindelige bygder, hvor hovederhvervet er fiskeri samt isfrit hav 2 3 måneder om året og Inuitter som lever i deres hovedstad (Nuuk) hvor arbejdet er langt mere vestligt men tilgangen til marin kost er den samme, klimaet er meget arktisk, men her er der også mulighed for fast food og reduceret motion. Slutteligt blev Inuitterne bosiddende i Danmark udsat for vestlig påvirkning på linie med danskere i Danmark, undersøgt. Formålet med denne undersøgelse har været at beskrive forekomsten af astma og allergi hos Inuitter som er bosiddende i både Danmark og Grønland. Metode En uselekteret stikprøve af 6695 første generations immigranter af Inuitter bosiddende i Danmark og en stikprøve af Inuitter fra 3 byer langs vestkysten og 4 bygder i Nordvest Grønland blev inviteret til at deltage i studiet. Heraf deltog 4162 (62%) i undersøgelsen (11,12). I en anden kohorte af børn i alderen 6 18 år, deltog 888 Inuitter (15) og 477 danskere (2) Astma, hösnuva och atopiskt eksem uppträder 5 10 gånger oftare hos enäggstvillingar om deras syster eller bror har samma sjukdom. foto: rolf haid/pressens bild Resultat Vi fandt, at 847 (21%) af 4162 Inuitter klagede over lungesymptomer. Bronkitis var mere almindeligt i Nordgrønland i bygderne end både i Nuuk og i Danmark (26%, 20%, 13%), det modsatte mønster blev fundet med hensyn til astma (6%, 8%, 10%) (11) og atopi (6%, 11%, 23%) (12). Vi fandt hos unge voksne den højeste forekomst af astma hos danskere i alderen år (17%) (16) sammenlignet med årige Inuitter fra Danmark, byerne langs vestkysten og bygderne i Nordvest (hhv. 8%, 5%, 1%). Forekomsten af bronkitis var associeret til tobak, opholdssted (bopæl) og astma, mens astma var associeret til opholdssted (bopæl), høfeber, lav indtagelse af marin kost, ophold i Danmark, og bronkitis symptomer. Grønlandske børn har højere lungefunktion, ml, end danskere (15), og de højeste lungefunktioner blev påvist hos Inuitter som boede i bygderne i det Nordvestlige hjørne. Genetisk er der forskel på de Inuitter der har udviklet atopisk astma (Ala57Thr) i forhold til den gruppe som aldrig havde atopisk astma (Thr57/Thr57), og der er forskel på genotypen påvist hos danskere og Inuitter (13). Astma og allergi blandt tvillinger arv eller miljø I de skandinaviske lande har vi nogle af de største og mest velstrukturerede tvillingregistre i verden. Disse registre har været anvendt flittigt gennem de sidste 50 år til at belyse årsagsmæssige forhold vedrørende en lang række folkesygdomme såsom sukkersyge, kræft, psykiske lidelser, samt ikke mindst astma og allergi. Det Danske Tvillingregister, som er beliggende i Odense, rummer oplysninger om tvillinger født tilbage til I alt er over tvillingpar registreret. Vi har gennem de senere år trukket på denne enestående ressource til at identificere risikofaktorer samt belyse ætiologiske fællestræk ved de atopiske sygdomme. Metode Vi har i vores undersøgelser taget udgangspunkt i fødselsårgangene fra 1953 til I alt tæller disse årgange ca tvillingpar, som af flere omgange, bl.a. i 1994 og 2002, er blevet under- allergi i prakxsis 4/

5 søgt via spørgeskema. Vi har desuden udført en række kliniske undersøgelser af mindre udpluk af disse årgange. Resultat Både astma, høfeber og atopisk eksem optræder ca gange hyppigere hos enæggede tvillinger, hvis deres søster eller bror har den samme lidelse. Omvendt er risikoen blandt tveæggede tvillinger kun 2 4 gange højere, hvis tvillingbroderen eller søsteren har haft den pågældende sygdom. Disse fund peger på, at genetiske faktorer har stor betydning for, hvorfor atopiske lidelser optræder hyppigere i nogle familier end i andre. Vi har yderligere fundet, at éns risiko for at udvikle en atopisk sygdom, f.eks. astma, er væsentlig højere, hvis éns tvillingbror eller søster har en af de andre lidelser i den atopiske triade, og at denne risiko stiger med stigende genetisk slægtskab mellem søskende. Dette fund tyder på, at de gener der har betydning for, om man udvikler astma også har betydning for, om man udvikler høfeber eller eksem. Faktisk peger vores resultater på, at astma og rhinitis genetisk set er at betragte som én og samme sygdom (18). Vores studier af risikofaktorer har vist, at for hver enhed body mass index den ene tvilling ligger over den anden øges hans eller hendes risiko for at udvikle astma i løbet af de næste 8 år med ca. 10% (19). Til sammenligning kan det siges at ens baseline risiko for at udvikle astma inden for en 8-års periode i den givne aldersgruppe er ca. 5%. For høfeber og atopisk eksems vedkommende har vi fundet, at disse lidelser hver især ca. 3-dobler ens risiko for at udvikle astma, mens dobbelt forekomst øger risikoen 8 gange (20). Vi har ligeledes fundet, at i tvillingpar hvor den ene tvilling er mand og den anden kvinde, har kvinden dobbelt så stor risiko for at udvikle astma end hendes bror Diskussion Undersøgelsen af to sammenlignelige kohorter med 15 års interval har vist en betydelig stigning i prævalensen af både astma og rhinitis, og at denne stigning primært var betinget af en øget forekomst af non-allergisk sygdom. Desuden påvistes et fald i risikofaktorer for astma og rhinitis, der ikke er allergi-relaterede. Undersøgelsen tyder derfor på, at forekomsten af reversibel inflammatorisk luftvejssygdom i langt højere grad end tidligere antaget er betinget af andre faktorer end allergisk sensibilisering. På den anden side, viste resultaterne af den danske 12 års opfølgningsundersøgelse at risikoen for at udvikle både astma og allergi synes at være betinget af tilstedeværelsen af øvrige atopiske tilstande. Således vil de fleste personer, der udvikler astma have forudgående tegn på atopi såsom positiv priktest, symptomer på høfeber eller eksem. Omvendt er det bemærkelsesværdigt, at de personer der i barndom og teenageår ikke havde frembudt nogle af disse fænomener, og som ikke har astma eller allergi i familien, havde en ubetydelig risiko for at udvikle astma. Resultaterne kunne derfor tyde på, at det vil være muligt at risikostratificere på et tidligt tidspunkt. Undersøgelserne af Inuitterne bosiddende både i et vestligt samfund og under mere primitive forhold, arktisk klima og kost, har vist at Inuitter, som bor i det arktiske område har langt mindre astma og allergi end Inuitter, som bor i et område med vestlig levevis dette ses både i Nuuk, Grønlands hovedstad, og i Danmark. Selvom Inuitterne, der bor i Danmark har den højeste forekomst af astma og allergi blandt Inuitterne, så opnår de muligvis aldrig samme høje forekomst af astma, allergi eller BHR, som danskerne. Det kunne være et spørgsmål om tid, men fra resultaterne fra Australien synes dette ikke at være så sandsynligt. Dette kunne skyldes forskelle i genotype blandt Inuitter og Danskere, og dermed forskellig mulighed for udvikling af fænotypen trods samme miljø. Der er ikke én astma genotype, men flere forskellige, men vi valgte at undersøge hele gruppen af Inuitter (11) og etniske danskere (1) med hensyn til de samme genotyper. Her fandt vi forskelle i genotyperne, som kan have betydning for vores fænotypiske fund. Idet vi finder IL4RA polymorfier hos mange inuitter, mens denne specifikke type sjældent eller aldrig findes hos den danske population. Vi fandt, at 57Thr allelet synes at beskytte mod udvikling af atopi hos Inuitter i Danmark. Men disse forhold synes ikke at være til stede hos danskere i Danmark (14), hvor man finder andre genotyper, som har betydning. Disse fund er i tråd med de fund, der blev gjort ved tvillingeundersøgelserne, der viste at de atopiske tilstande i meget høj grad er forbundet genetisk. Enæggede tvillinger har foruden deres opvækst også alle deres gener tilfælles i modsætning til tveæggede tvillinger, som udover deres opvækst i gennemsnit, kun har 50% af deres gener tilfælles. Dette betyder, at finder man en større lighed blandt enæggede tvillinger end blandt tveæggede tvillinger for en bestemt sygdom for eksempel astma vil man konkludere at genetiske forhold har betydning for sygdommens opståen. Dette er en kontroversiel og ofte kritiseret antagelse som bygger på formodningen om at enæggede tvillinger ikke er mere ens hvad angår opvækstvilkår end tveæggede tvillinger. Der findes dog flere eksempler på, at forældre har tilbøjelighed til at behandle deres enæggede tvillinger mere ens, for eksempel hvad angår opdragelse. Samtidig er de intrauterine betingelser ofte mere ens for enæggede end for tveæggede tvillinger. Disse forhold kan forstyrre konklusionerne af tvillingundersøgelser, men er dog af mindre betydning. Tilbage står, at tvillingundersøgelser er nogle af de stærkeste studiedesigns til at adskille og kvantificere geners og opvækstforholds betydning for sygdommes opståen og udvikling. Vores studier af tvillinger pegede på, at astma og rhinitis for en stor dels vedkommende er at betragte som én og samme sygdom, og at man altid bør udrede for tilstedeværelsen af øvre luftvejssymptomer hos en person med astma og omvendt spørge om astmasymptomer hos en person med høfeber. Yderligere så vi, at kvinder i års alderen er klart mere tilbøjelige til at udvikle de novo astma, i forhold til hvad man tidligere har observeret. Astma med debut i voksenalderen er således en tilstand, man altid bør tænke på ved nyopståede luftvejssymptomer i denne aldersgruppe. En række af vores fund tydede omvendt på, at forekomsten af atopiske lidelser er en lille smule lavere blandt tvillinger end blandt enkeltfødte. Dette har været tolket som et udslag af hygiejnehypotesen som foreslår at de yngste i en børneflok har lavere risiko for at udvikle en atopisk lidelse end de førstefødte, fordi de i højere grad er udsat for et load af mikrober, som de ældste ikke har været. De yngste smittes således i højere grad med de ældre søskendes infektioner, og udvikler et immunrespons der er anderledes, end det som er kendetegnet 32 allergi i prakxsis 4/2006

6 ved atopi. Hvad angår tvillinger er forklaringen plausibel, idet de opholder sig i tæt kontakt med hinanden gennem hele deres opvækst og således vaccinerer hinanden mod allergi. Konklusion Astma og høfeber er stigende, det ses hyppigt som ikke-allergisk astma, hos kvinderne og hos personer med stigende BMI. På den anden side, har de aktuelle populationsstudier vist, at tilstedeværelse af allergi og BHR øger risikoen for udvikling af astma. Forholdene er forskellige for Inuitter, også selvom de er bosat i Danmark. Dette kunne skyldes genetiske forhold, idet vi har fundet alleller der beskytter Inuitter mod udvikling af atopi. Vores studier har samlet bidraget med information om de atopiske sygdommes naturhistorie og ligeledes udstukket nye veje både for den molekylærgenetiske og den kliniske forskning. Resultaterne kan finde nytte både i forbindelse med det kliniske interview af den atopiske patient og dennes familie samt lette den genetiske rådgivning og risikovurdering. Reference 1. Backer V, Bach-Mortensen N, Dirksen A, Hansen KK, Wendelboe D, Laursen EM. The distribution of bronchial reactivity to histamine and exercise in 527 children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 1991;88: Thomsen SF, Ulrik CS, Larsen K, Backer V. Change in prevalence of asthma in Danish children and adolescents Ann Allergy Asthma Immonol 2004; 92: Knudsen TB, Thomsen SF, Ulrik CS, Fenger M, Nepper-Christensen S, Backer V. Season of birth and risk of atopic disease among children and adolescents. J Asthma (In press) 4. Håkansson K, Thomsen SF, Ulrik CS, Porsbjerg C, Backer V. Increase in the prevalence of rhinitis among Danish children from 1986 to Pediatr Allergy Immunol (Submitted for publication). 5. Thomsen SF, Ulrik CS, Porsbjerg C, Backer V. Skin test reactivity among Danish children measured 15 years apart. J Asthma 2006; 43: Thomsen SF, Ulrik CS, Porsbjerg C, Backer V. Early life exposures and risk of atopy among Danish children. Allergy and Asthma Proceedings 2006; 27: Porsbjerg C, von Linstow ML, Ulrik CS, Nepper-Christensen S, Backer V. Risk factors for onset of asthma: a 12-year prospective follow-up study. Chest Feb;129(2): Ulrik CS, von Linstow ML, Backer V. Prevalence and predictors of rhinitis in Danish children and adolescents. Allergy Nov;55(11): Ulrik CS, Backer V. Atopy in Danish children and adolescents: results from a longitudinal population study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;85 : Ulrik CS, Backer V, Hesse B, Dirksen A. Risk factors for development of asthma in children and adolescents: findings from a longitudinal population study. Respir Med. 1996; 90 : Backer V, von Linstow ML, Porsbjerg C, Nepper-Christensen S and the Greenlandic population study. Respiratory symptoms in Greenlanders living in Greenland and Denmark A population based study. Ann Allergy, Asthma and Immunol 2004; 93: Porsbjerg C, von Linstow ML, Nepper-Christensen S, Nolte H, Korsgaard J, Backer V and the Greenlandic population group. Allergen sensitization and allergen exposure in Greenlander Inuit residing in Denmark or Greenland. Resp Med 2002; 96: Khoo S-K, Zhang G, Backer V, Porsbjerg C, Nepper-Christensen S, Creegan R, Baynam G, de Klerk N, Goldblatt J, Le Souëf P. Associations of a novel IL-4R polymorphism, ALA57THR, in Greenlander Inuits. J Allergy Clin Immunol (In press) 14. Candelaria PV, Backer V, Laing IA, Porsbjerg C, Nepper-Christensen S, de Klerk N, Goldblatt J, Le Souëf P. Association between asthma related phenotypes and the CC16 A38G polymorphism in an unselected population of young adult Danes. Immunogenetics 2005; 57: Krause TG, Pedersen BV, Thomsen SF, Koch A, Wolhfahrt J, Backer V, Melbye M. Lung function in Greenlandic and Danish schoolchildren. Respir Med 2005; 99: Backer V, Nepper-Christensen S, Ulrik CS, von Linstow ML, Porsbjerg C. Factors associated with asthma in young adults. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89: Thomsen SF, Ulrik CS, Kyvik KO, Ferreira MA, Backer V. Multivariate genetic analysis of atopy phenotypes in a selected sample of twins. Clin Exp Allergy (published online May 2006). 18. Thomsen SF, Ulrik CS, Kyvik KO, Larsen K, Skadhauge LR, Steffensen I, Duffy DL, Backer V. Risk factors for asthma in young adults: a co-twin control study. Allergy 2006;61: Thomsen SF, Ulrik CS, Kyvik KO, Larsen K, Skadhauge LR, Steffensen I, Backer V. The incidence of asthma in young adults. Chest 2005;127: