Behandling Behandlingen af myelomatose beskrives uddybende,

Transkript

1 Behandling 7 Behandlingen af myelomatose beskrives uddybende, og hovedvægten er lagt på den medicinske behandling. Desuden defineres responskriterierne for vurdering af effekt af behandling. Endvidere omhandler kapitlet understøttende behandling af komplikationer, symptomer og bivirkninger i forbindelse med kemoterapi sygeplejerske info om myelomatose

2 Introduktion Valget af behandling hos en patient med myelomatose afhænger af tilstedeværelse eller fravær af symptomer, og om sygdommen medfører påviselige tegn på skadelig organpåvirkning. Målet med behandlingen er at fjerne eller reducere mængden af abnorme plasmaceller i knoglemarven og at forhindre eller standse udviklingen af komplikationer som f.eks. nyresvigt, knoglemarvssvigt, infektioner, knogledestruktioner, hypercalcæmi og hyperviskositet. Ikke-behandlingskrævende myelomatose kaldes også asymptomatisk myelomatose eller smoldering myelomatose, og i denne situation observeres uden behandling. Det er først, når der er tegn på sygdomsprogression, eller når der opstår symptomer, at behandling påbegyndes. Patienter med smoldering myelomatose opfylder de diagnostiske kriterier for mylomatose, men de har ingen anæmi, knoglesygdom eller andre komplikationer, som ses ved behandlingskrævende myelomatose. Smoldering myelomatose kan være stabil i måneder til år uden tegn på progression. Undersøgelser har vist, at der ikke er fordele forbundet med at give kemoterapi til disse patienter. Behandling medfører ikke forbedret prognose, men kan i stedet medføre bivirkninger og senfølger. Patienterne kontrolleres i stedet jævnligt for tegn på udvikling af behandlingskrævende sygdom med kliniske undersøgelser, blod- og urinprøver samt røntgenundersøgelser af skelettet. Hos patienter med symptomgivende myelomatose, eller hvor sygdommen medfører organpåvirkning er der derimod umiddelbart behandlingsbehov. Valg af behandling afhænger af flere faktorer, herunder: Generelt om behandlingen Behandlingen af myelomatose kan fortsætte i mange år, og flere forskellige behandlingsformer har vist sig effektive. Imidlertid er følgende forhold vigtige at have kendskab til, før en behandling påbegyndes: l Helbredelse er ikke mulig l Patienter i samme stadie af sygdommen kan respondere forskelligt på den samme behandling l Der skal tages hensyn til individuelle forhold som f.eks. alder, allerede eksisterende medicinske sygdomme og personlige ønsker l De fleste patienter med myelomatose behandles gentagne gange over en periode på måneder til år. Efterhånden bliver sygdommen tiltagende upåvirkelig over for de forskellige behandlingsformer, og herefter er overlevelsestiden sædvanligvis kort l Under sygdomsforløbet kan patienterne modtage samme behandling mere end én gang, især hvis der har været godt respons på behandlingen tidligere l I sygdomsforløbet kan patienter med myelomatose modtage mange behandlinger i forskellige kombinationer. Nogle patienter vil modtage en eller flere behandlinger med højdosis kemoterapi med stamcellestøtte (nogle steder kaldet autolog stamcelletransplantation (ASCT)). Som vist i Figur 1 kan udvikling og behandling af myelomatose strække sig over mange år hos patienter, hvor der indledningsvist kan være asymptomatisk sygdom, men hvor de til sidst udvikler aktiv sygdom, der kræver behandling. Respons på behandlingen efterfølges typisk af hyppigere og kortere perioder med remission eller stabil sygdomsfase, kaldet plateau-fase. l Alder og almentilstand l Resultatet af forskellige undersøgelser l Symptomer og komplikationer l Status af sygdommen l Patientens ønsker

3 Figur 1. Et typisk sygdomsforløb ved myelomatose Tabel 1. International Myeloma Working Group (IMWG) Criteria for Response. Kriterierne anvendes i Danmark. Respons subkategori scr Responskriterier a CR som defineret nedenfor - plus: Normal måling af frie lette kæder - og Fravær af klonale celler i knoglemarven b ved undersøgelse af immunhistologi eller immunfluorescens c Responskriterier Responskriterier er en klassifikation med målbare definitioner på forskellige grader af opnået respons på behandling (se Tabel 1). Definitionerne på respons kan variere i forskellige igangværende kliniske undersøgelser/protokoller, men er for almindelig klinisk praksis defineret i international koncensus af det såkaldte International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma, som fremgår af Tabel 1. Disse kriterier anvendes også i Danmark. Responskriterierne undergår løbende opdateringer i forhold til inklusion af nye diagnostiske metoder, som er mere sensitive for påvisning af restsygdom, herunder senest med inklusion af analysen serum frie lette kæder og flowcytometrisk undersøgelse af knoglemarvsaspirat i responsevalueringen. Den løbende revidering af responskriterierne foretages af en international gruppe af eksperter indenfor diagnostik og behandling af myelomatose. Gruppen kaldes International Myeloma Working Group, og gruppen holder halvårlige møder og har ad hoc underudvalg til at arbejde med specifikke problemstillinger. CR VGPR PR SD Negativ immunfiksering i serum og urin og Forsvinden af plasmacytom(er) og < 5 % plasmaceller i knoglemarven b Påviselig serum og urin M-protein ved immunfiksering, men ikke ved elektroforese eller 90 % eller større reduktion i serum M-protein plus døgn-urin M-protein niveau < 100 mg > 50 % reduktion i serum M-protein og reduktion i døgn-urin M-protein på > 90 % eller døgnurin M-protein < 200 mg -Hvis serum eller urin M-protein er umåleligt d, er en reduktion i forskellen på de involverede og ikke-involverede FLC-niveauer på > 50 % påkrævet i stedet for M-protein kriterierne -Hvis serum eller urin M-protein er umåleligt, og de frie lette kæder også er umålelige, er en reduktion på > 50 % af plasmaceller påkrævet i stedet for M-protein kriterierne, forudsat at udgangspunktet var en plasmacelle-procentdel på > 30 % Tillige med de netop nævnte kriterier er en formindskelse i størrelse af plasmacytomer i bløddele på >50 % også påkrævet, hvis sådanne var til stede i udgangspunktet Opfylder ikke kriterierne for CR, VGPR, PR eller har progressiv sygdom [SD anbefales ikke anvendt som et responskriterium. Sygdom i stabil fase kan bedst defineres ud fra tidsmæssige vurderinger i forhold til progression]

4 Forkortelser til tabellen: CR: complete response (komplet respons (remission)) PR: partiel response (partielt respons) VGPR: very good partiel response SD: stable disease (stabil sygdom) scr: stringent complete response (stringent komplet respons) a Alle responskategorier kræver to på hinanden følgende vurderinger, foretaget vilkårligt før iværksættelse af al ny behandling. Alle kategorier kræver også, at man ikke er bekendt med progressive eller nye knoglelæsioner, hvis radiologiske undersøgelser er blevet foretaget. Radiologiske undersøgelser er ikke påkrævet for at opfylde disse responskrav b Der er ikke behov for bekræftelse ved at foretage ny marvundersøgelse c Tilstedeværelse/fravær af klonale celler er baseret på κ/λ værdien. Ved en unormal κ/λ værdi ved immunhistologi-undersøgelsen eller immunfluorescens kræves mindst 100 plasmaceller i analysematerialet. En unormal værdi som reflekterer tilstedeværelsen af en abnorm klon er κ/λ på > 4:1 eller < 1:2 Første-linie behandling Standardbehandlingen omfatter kemoterapi, evt. strålebehandling, profylakse mod knoglesygdom, anden understøttende behandling samt genoptræning. Målet med selve kemoterapien er at opnå hurtig sygdomskontrol med lindring af sygdoms-symptomer, opnå god sygdomsfri overlevelse med færrest mulige bivirkninger til behandling og dermed bedst mulig bevaret livskvalitet og endelig at opnå bedst mulig overlevelse. Med udviklingen af nye behandlingsmetoder, såsom højdosis kemoterapi med stamcellestøtte, og nye lægemidler, såsom thalidomid, bortezomib og lenalidomid, er der inden for de sidste år opnået langt bedre behandlingsresultater end tidligere. Gruppering efter alder Patientens alder spiller en rolle med hensyn til valg af behandling, og der skelnes aldersmæssigt ved ca. 70 år. Yngre til midaldrende patienter (biologisk alder < ca år) Denne gruppe patienter bør tilbydes højdosis melphalan med stamcellestøtte (ASCT), med mindre der er kontraindikation for dette. Forud for højdosis melfalan behandling gives indledende induktionsbehandling, og der gennemføres høst af patientens egne hæmatopoietiske stamceller. Der pågår hele tiden afprøvninger, som skal afklare, hvilket regime der er bedst som induktionsbehandling. For nærværende anbefales af Dansk Myelomatose Studie Gruppe (DMSG) enten Velcade-Dexamethason, Cyklofosfamid-Velcade-Dexamethason eller Cyklofosfamid-Thalidomid-Dexamethason. Anbefalingerne fra DMSG opdateres årligt og kan ses på DMSG s hjemmeside Behandlingen af de yngre patienter fremgår af Tabel 2. De enkelte aspekter gennemgås mere detaljeret senere i dette afsnit. Tabel 2. Behandling til yngre/midaldrende Induktionsbehandling Velcade (bortezomib)-dexamethason Velcade 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11 Dexamethason 20 mg p.o. dag 1-2, 4-5, 8-9, Før udviklingen af disse nye behandlingsmuligheder var den gennemsnitlige overlevelse for patienter med myelomatose mindre end 3 år. Prognosen er siden markant forbedret, især for de yngre patienter. Nogle patienter med myelomatose oplever årelange sygdomsfrie overlevelser, mens andre kan opleve primær behandlingsresistent sygdom eller have hurtigt recidiv. Myelomatose er således fortsat en alvorlig kræftsygdom med variabel prognose. Den primære kemoterapi gives opdelt efter patientalder. eller Cyklofosfamid-Velcade (bortezomib)-dexamethason Cyklofosfamid 500 mg/m2 i.v. dag 1 og 8 Velcade 1,3 mg/m2 s.c. dag 1, 4, 8, 11 Dexamethason 20 mg p.o. dag 1-2, 4-5, 8-9, eller Cyklofosfamid-Thalidomid-Dexamethason Cyklofosfamid 500 mg p.o. dag 1, 8, 15 Thalidomid mg p.o. dagligt Dexamethason 40 mg p.o. dag 1-4 og dag

5 Ved hvert regime gentages behandlingen hver 3. uge, og der stiles mod 3-4 serier Stamcellehøst Højdosis cyklofosfamid (2 g/m2) G-CSF (Neupogen/Granocyte) - samt efterfølgende stamcellehøst af hæmatopoietiske stamceller i blodet ved leukaferese. Stamcellerne nedfryses vitalt i flydende kvælstof. Denne procedure foretages ca. 3-4 uger efter sidste kur i induktionsbehandlingen Højdosis melphalan med stamcellestøtte Højdosis melphalan Melphalan 200 mg/m2 iv. (Hos patienter med nedsat nyrefunktion anbefales 140 mg/ m2. Ligeledes overvejes dosisreduktion hos ældre over 70 år, der gennemgår behandlnigen) timer senere tilbageføres egne stamceller (stamcelle re-infusion). Dette foretages 2-6 uger efter stamcellehøst Dobbelt højdosisbehandling med stamcellestøtte tilbydes nogle steder i landet, hvis patienten ikke er i CR eller VGPR (very good partiel remission), vurderet ved immunfiksering i blod og urin og knoglemarvsundersøgelse ca. 1 måned efter første højdosis melphalan. Anden behandling foretages 3-6 måneder efter den første. Hos ældre foretrækkes i stedet peroral behandling med Melphalan, Prednisolon og Thalidomid (MPT). Tidligere anvendtes tabletkure med Melphalan og Prednisolon (MP) uden tillæg af thalidomid. Flere studier og meta-analyser har imidlertid vist bedre effekt, bedre sygdomsfri overlevelse og total overlevelse ved behandling med MPT frem for med MP alene. Hos de ældste og mest skrøbelige patienter er thalidomid dog mere toksisk, og der kan her stadig være grund til at give MP behandling alene. Et andet studium (VISTA-studiet) har også vist bedre effekt af Melphalan-Prednisolon-Velcade (bortezomib) (MPV) frem for MP. I dette studie fandtes også forbedret sygdomsfri overlevelse og total overlevelse hos de patienter, som fik MPV. Behandlingen er dog ligeledes mere toksisk og belastende for patienterne end MP og anbefales af DMSG ikke anvendt som standard. Dog er der visse undergrupper af patienter, som har særlig aggressiv sygdom, bedømt ved cytogenetiske forandringer (eks. deletion 13q og translokation (4;14)) eller komplicerende nyresvigt, som kan have særlig nytte af MPV-regimet. Hvis der er neutropeni < 1,0 x 10 9 /l, anbefales brug af mindre myelotoksisk stof end melphalan i form af cyklofosfamid, der giver mindre og korterevarende cytopeni. Behandlingsvalget hos de ældre består således typisk i et valg mellem at give MPT, MPV, MP alene eller cyklofosfamid. Endelig kan der være meget gamle og svækkede patienter, hvor der alene vælges pallierende behandling, herunder prednisolon alene. Ældre patienter (> 70 år) Hos ældre patienter er højdosis kemoterapi for toksisk, og der er også undersøgelser, som tyder på mindre god effekt af højdosisbehandling hos de ældre patienter.

6 De typiske behandlingsvalg hos de ældre fremgår af Tabel 3. Tabel 3. Behandling til ældre med myelomatose Melphalan + Prednisolon + Thalidomid (MPT) Melphalan 0,25 mg/kg (dog max 25 mg) p.o. dag 1-4 Prednisolon 100 mg p.o. dag 1-4 Thalidomid mg p.o. dagligt Thromboseprofylakse Behandlingen gentages hver uge indtil plateaufase (remission) - i alt typisk 6-10 gange, hvorefter der holdes behandlingspause). eller Melphalan + Prednisolon (MP) Som MPT, men uden thalidomid og thromboseprofylakse eller Melphalan + Prednisolon + Velcade (bortezomib) (MPV) Melphalan 0,25 mg/kg (dog max 25 mg) p.o. dag 1-4. Prednisolon 100 mg p.o. dag 1-4. Velcade 1,3 mg/m2 x 1 s.c. dag 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 og 32 ved serie 1-4, dernæst dag 1, 8, 22, 29 ved serie 5 til 9. Herpes zoster profylakse med aciclovir 400 mg x 2 p.o. i op til 3 mdr. efter afsluttet behandling. Gentages hver 6. uge i alt 9 gange. eller Cyklofosfamid + Prednisolon Cyklofosfamid 150 mg/m2 p. o. dag 1-4 Prednisolon 100 mg p.o. dag 1-4 Melphalan bør indtages fastende, f.eks. ½ time før sengetid. Thalidomid indtages til natten. Cytostatika og behandlingsregimer I det følgende gennemgås de hyppigst andvendte regimer mere detaljeret samt anvendelsen af andre stoffer ved myelomatose. Melphalan + Prednisolon (MP) Melphalan i kombination med prednison (MP) blev standardbehandling af symptomatisk myelomatose i starten af 1960 erne. Dette behandlingsregime betragtes stadig som effektivt og anvendes fortsat til de ældre patienter. Hos en del af de ældre patienter vil behandlingen med MP dog nu blive kombineret med enten thalidomid eller Velcade. Det er vigtigt at vide, at melphalan beskadiger knoglemarvens stamceller og derfor ikke bør gives, før det med sikkerhed er besluttet, at der ikke skal foretages stamcellehøst og gives højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Virkningsmekanisme Melphalan er et cellecyklus non-specifikt alkylerende medikament. Melphalan dræber tumorcellerne ved at krydsbinde DNA-molekyler. Denne virkningsmåde forhindrer dannelsen af stærke bindinger mellem de to DNA-strenge og forhindrer dermed DNA-replikation under S-fasen. Prednisolon er et potent kortikosteroid med immunosupprimerende egenskaber. Prednisolon er toksisk over for lymfocytter og forhindrer dem i at fungere optimalt. Derfor anvendes det ofte i kombinationsbehandlinger ved hæmatologiske sygdomme, herunder myelomatose. Behandlingscyklus MP gives sædvanligvis i behandlingscykler på 4 dage og gentages hver uge. Dosis kan variere. Der foretages individuel dosisjustering ved at vurdere responset og måle hæmatologi midtvejs i behandlingscyklus. Dosis øges, indtil der er registreret let hæmatologisk toksicitet. Melphalan udskilles via nyrerne, hvorfor dosis bør reduceres hos patienter med signifikant nedsat nyrefunktion.

7 Respons Et partielt respons (PR) ses hos ca % af de patienter, som behandles med MP. Komplet respons (CR) opnås sjældent. Ved recidiv har patienter, som initialt responderer på behandlingen, og hvor effekten holder sig mindst et år, 50 % chance for igen at have effekt af MP. Efterhånden udvikler patienterne dog resistens for denne behandling. Den gennemsnitlige responsvarighed af MP er ca. 18 måneder, og medianoverlevelsen er ca. 3 år. Bivirkninger Som andre alkylerende stoffer medfører melphalan myelosuppression. Det er derfor vigtigt at overvåge blodværdier og justere dosis, hvis der er signifikant neutropeni eller trombocytopeni. Hos patienter med lavt leukocyttal og trombocyttal foretrækkes cyklofosfamid eller evt. thalidomid og dexamethason frem for melphalan, da denne behandling medfører mindre myelosuppression. Behandlingsvarighed Behandlingen fortsættes sædvanligvis, til der er opnået plateaufase eller maksimalt respons, og der gives herefter yderligere 2 kure. Ved længere tids behandling øges risikoen for udvikling af myelodysplastisk syndrom (MDS) og terapi-relateret Akut myeloid leukæmi (t-aml). Cyklofosfamid Cyklofosfamid er et andet alkylerende cytostatikum, som kan bruges i induktionsbehandlingen af såvel ældre som yngre før stamcellehøst. Cyklofosfamifid er ikke nær så stamcelletoksisk som melphalan. Cyklofosfamid anvendes ofte i kombinationsbehandlinger med prednisolon/dexamethason, Velcade (bortezomib) og thalidomid. Fordelen ved cyklofosfamid fremfor melphalan er, at det er mindre myelotoksisk. Det kan således anvendes til patienter med nedsat knoglemarvsfunktion og bruges også til yngre patienter som led induktionsbehnadlingen før stamcellehøst. Cyklofosfamid indgår desuden som standard i selve høstfasen, hvor cyklofosfamid i moderat høj dosis (2 g/m2 iv) virker fremmende for mobilisering af stamceller til blodet og dermed bedrer høstresultatet af stamceller. Virkningsmekanisme Ligesom melphalan er cyklofosfamid et cellecyklus nonspecifikt alkylerende stof. Det påvirker DNA syntesen ved at krydsbinde DNA-strengene. Behandlingscyklus Cyklofosfamid kan både gives peroralt og intravenøst. Det kan gives som en enkeltdosis eller fordelt på flere doser over en periode. Nogle almindelige behandlingscykler er: l Iv. hver 3. uge l Iv. hver uge l Hver uge (peroralt) l Kontinuerligt (peroralt) l Dagligt i 4 dage hver uge Bivirkninger Hyppigste bivirkning er myelotoksicitet, som dog er hurtigere overstået end med melphalan. Metabolitter fra cyklofosfamid kan være urotoksiske, dvs. medføre skadelig påvirkning af slimhinderne i de fraførende urinveje i ureteres og urinblære. Peroral cyklofosfamid bør derfor altid indtages om morgenen for at fremme patientens mulighed for at drikke rigeligt med væske i de efterfølgende timer og dermed sikre høje diureser og hurtig udskillelse af de toksiske metabolitter. Thalidomid Thalidomid blev fremstillet i 1953 og blev i begyndelsen markedsført som et middel mod kramper ved epilepsi. Senere tydede kliniske erfaringer på, at stoffet havde effekt som et beroligende middel eller som sovemedicin. I 1957 blev thalidomid lanceret som et middel mod graviditetskvalme. Den første mistanke om, at thalidomid skulle kunne forårsage fosterskader, blev rapporteret i 1960 af en australsk gynækolog i Sydney. Det første thalidomid-barn blev født i december 1956, og det blev fulgt af tusinder af andre i mere end 46 lande.

8 Dannelsen af fosterskaderne sker tidligt i graviditeten (28 42 dage efter undfangelsen) og formodes at skyldes en hæmning af den normale dannelse af blodkar. De skader, som sås, var bl.a. døvhed, blindhed, ganespalte, misdannede indre organer og fokomeli - en medfødt defekt, hvor hænder og fødder sidder på forkortede arme og ben. Thalidomids forskellige virkningsmekanismer er illustreret i Figur 2. Figur 2. Thalidomids virkningsmekanismer Der er ingen sikre oplysninger om det faktiske antal børn, som blev berørt, men i 1999 var der omkring 5000 overlevende thalidomid-børn. Det vurderes, at omkring 40 % af thalidomid-ofrene døde inden de blev 1 år. Thalidomid blev trukket tilbage fra markedet i 1961, men der forblev opmærksomhed omkring det inden for forskningen i de efterfølgende årtier. Virkningsmekanisme Thalidomid virker på flere forskellige måder. Immunresponset påvirkes med nedsat produktion og virkning af cytokiner, herunder specielt de såkaldte tumor nekrosis faktorer (TNF) og interleukiner. Thalidomid virker også stimulerende på T- lymfocytter og påvirker udtrykket af adhæsionsmolekyler. Thalidomids fosterskadende virkning fandtes som nævnt knyttet til den kraftigt hæmmende effekt på blodkar-nydannelsen (angiogenesen). Den kendte anti-angiogenetiske virkning var oprindelig grunden til, at thalidomid blev anvendt ved myelomatose til en start. Som for andre væv og organer er blodgennemstrømningen i myelomer vigtige for væksten og overlevelsen af myelomcellerne, idet blodet forsyner væv og tumorer med ilt og næringsstoffer. Øget kar-nydannelse i myelomer er vist at være associeret med mere aggressiv sygdom, herunder øget proliferation af myelomceller. Disse observationer ved flere kræftsygdomme har været baggrunden for forskning i anti-angiogenetisk virkende lægemidler som mulig cancerterapi. Ved myelomatose er der imidlertid ikke fundet sikker sammenhæng mellem respons på thalidomid og forandringer i blodkartætheden i patienternes knoglemarv. Dette taler for, at det nok snarere er de immunmodulerende egenskaber ved thalidomid, herunder hæmning af cytokinudtrykkene, som er en vigtig effekt af thalidomid ved myelomatose. Følgende cytokiner er vist at blive hæmmet af thalidomid: IL-6, IL-10, IL-1 og TNF. Udover deres normale funktioner stimulerer disse cytokiner myelomcellernes vækst. Thalidomid hæmmer således proliferationen af plasmacellerne ved at påvirke disse vækstfaktorer. Adhæsionsmolekyler tillader cellerne at blive på ét sted i kroppen via celle-til-celle interaktion. Herudover sender adhæsionsmolekylerne signaler inden i cellen, som medierer disses funktion. En af de mere almindelige virkninger ved celle-til-celle interaktioner via adhæsionsmolekyler er produktionen og sekretionen af cytokiner. Thalidomids evne til at ændre adhæsionsmolekylets egenskaber kan hæmme myelomcellernes adhæsion til knoglematrix. På denne måde reduceres stromacellernes produktion af IL-6 og andre cytokiner, som fremmer væksten af myelomatose i knoglemarven. Behandlingsregimer Thalidomid indgives som kapsler og indgår i flere kombinationsregimer, hvor thalidomid som regel gives dagligt kontinuerligt. Den typiske daglige dosis er mg. Indtages til natten på grund af den sedative effekt. Typiske kombinationsregimer er Thalidomid + Dexamethason (Thal-Dex), Cyklofosfamid-Thalidomid-Dexamethason (Cy-Thal-Dex), Velcade (bortezomib)-thalidomid-dexamethason (VTD). Thalidomid anvendes sjældent som monoterapi, med mindre det gives som vedligeholdelsesbehandling (se senere). Thalidomid er teratogent, og ordinationen af behandlingen

9 er obligat forbundet med en nøje information til patienten omkring anvendelse af sikker prævention, såfremt patienten er en kvinde i den fertile alder, og hos en mandlig patient, som har samkvem med en kvinde i den fertile alder. Der er knyttet et sikkerhedsprogram fra lægemiddelfirmaet Celgene til behandlingen med thalidomid. Bivirkninger Bivirkningerne ved thalidomid kan være alvorlige og dosislimiterende. De hyppigst observerede bivirkninger ved thalidomid, anvendt alene eller i kombination med dexamethason, er obstipation, døsighed, neurologiske symptomer, udslæt, ødemer, og trombotiske/emboliske komplikationer. Thalidomids bivirkninger ses i Tabel 4. Tabel 4. Bivirkninger ved thalidomid Bivirkning Hyppighed Kommentar Døsighed > 50 % En af de hyppigste bivirkninger. Kan aftage ved fortsat behandling med uændret dosis. Kan afhjælpes ved at tage medicinen om aftenen. Er ofte den bivirkning, som sætter grænsen for, hvor høj dosis der kan gives i starten af behandlingen. Perifer neuropati > 50 % Er hyppigst senso-motorisk og involverer hænder og fødder. Ses især efter længere tids behandling, eller hvis patienten havde neuropati forud. Det største problem er, at det kan være irreversibelt. Obstipation > 50 % Kan være et væsentligt problem, især ved høje doseringer. Kan forebygges med øget fiber-indtag, væske, motion/aktivitet samt fast laksantia. Svimmelhed/ ortostatisk hypotension Tør hud og kløe 5 20 % Patienten skal instrueres i at rejse sig langsomt fra siddende eller liggende stilling % Kan forhindres ved at bruge ikke-alkohol-baseret fugtighedscreme og undgå varme bade. Hududslæt kan nødvendiggøre pause med præparatet, samt at dosis nedsættes efter pausen. Ses især i forbindelse med, at dosis øges Venøs trombo-emboli 5 15 % Er sjælden, når thalidomid gives alene (ca. 5 %). Ses hyppigere, når det gives i kombination med steroid eller steroid + antracyklin. Ses specielt ved behandling af nydiagnosticerede og relapspatienter med stor tumorbyrde Arteriel thrombose <5% Det er en nyere observation, at der også er øget risiko for arterielle thromboser under behandling med thalidomid Stevens-Johnson syndrom (akut inflammation i hud og slimhinder) < 1 % Er især set hos patienter, som er i samtidig behandling med dexametason (f.eks. Thal-Dex) To af de mere alvorlige bivirkninger, som ses hyppigt, er perifer neuropati og venøs trombo-emboli og beskrives herefter mere indgående. Perifer neuropati Senso-motorisk perifer neuropati, som hyppigst rammer hænder og fødder, er en almindelig bivirkning ved thalidomidbehandling, især efter længere tids behandling eller hos patienter med perifer neuropati forud, enten udløst af andre behandlinger eller af myelomatose-sygdommen selv.

10 Det er meget vigtigt at følge patienterne tæt, idet neuropatien kan være irreversibel, hvis behandlingen ikke stoppes straks ved tidlige tegn på neuropati. Patienterne skal informeres om, hvad de skal være opmærksomme på, og de skal straks kontakte afdelingen, hvis de udvikler følelsesløshed eller paræstesier eller oplever forværring af disse symptomer. Virkningsmekanisme Proteasomer er til stede i alle celler og medvirker til regulering af cellevæksten. Mange typer af cancerceller undergår apoptose (programmeret celledød), når proteasomerne hæmmes. Velcade synes at virke på myelomceller på flere måder og virker tilsyneladende ikke kun via hæmning af proteasomet. Men perifer neuropati ved myelomatose har ofte mange årsager. Tidligere behandling, neuropati udløst af M-komponenten, amyloid-aflejring og tryk på rygmarven kan alle være medvirkende faktorer og altså differentiale tilstande, der må tages højde for i vurderingen. Trombo-emboli DVT (dyb vene thrombose) og lunge-emboli er sjældne, når thalidomid gives som monoterapi, men hyppigheden kan nå op på 15 %, når thalidomid bruges sammen med steroider eller i steroid + anthracyklin kombinationer. Det ses specielt hos patienter, som er nydiagnosticerede og relapspatienter med høj tumorbyrde. Profylaktisk behandling med lavdosis acetylsalicylsyre (ASA) mg daglig anbefales til alle patienter som forebyggelse mod venøse trombo-emboliske tilfælde og arterielle thromboser. Hvis patienten har flere kendte eller andre aktuelle risikofaktorer for venøse thrombo-emboliske tilfælde, f.eks. tidligere DVT eller aktuel immobilisation, anbefales indledningsvist behandling med s.c. lav-molekylær heparin i behandlingsdoser. Velcade (bortezomib) Velcade er det første lægemiddel i en ny klasse, kaldet proteasom-hæmmere. Velcade blev godkendt af EMEA (Europæisk Lægemiddelmyndighed) og den danske lægemiddelstyrelse i 2005 til behandling af patienter med myelomatose, som har modtaget mindst én forudgående behandling, og som har vist progression af sygdommen ved sidste behandling. Siden godkendelsen i 2005 har anvendelsen af Velcade som led i behandlingen af myelomatose været i kraftig vækst, både internationalt og i Danmark. Udviklingen af lægemidler, som skal hæmme proteasomet, baserer sig på forskning omkring proteasomernes funktioner, som blev belønnet med Nobelprisen i kemi i l Proteasomet er cylindriske multi-enzym strukturer, som findes i alle celler, og som nedbryder proteiner på en nøje kontrolleret måde l Cancerceller har behov for proteiner, som styres af proteasomet, for at kunne vokse og overleve l Ved at hæmme proteasomet kan Velcade hæmme nedbrydningen af disse intracellulære proteiner og derved påvirke adskillige signal-kaskader (kaskader af signal-veje/-stoffer) inde i cellerne l Når disse signal-kaskader i cellen afbrydes, dør cellen, og væksten af tumor hæmmes l Hæmning af proteasomet har vist sig at være specielt effektivt ved myelomatose. Når Velcade hæmmer proteasomet, forstyrres cancercellen på en lang række måder. Nogle af de bedst beskrevne signalveje, som påvirkes af proteasom-hæmning, er: l l l l Gen-transkription: Velcade forhindrer produktionen af mange proteiner, som er involverede i vækst af tumorceller, behandlingsresistens og overlevelse af myelomcellerne. Celle-cyklus: Velcade kan standse kræftcellernes deling ved at fremme, at der opbygges proteiner, som regulerer cellecyklus. Høje koncentrationer af disse proteiner i cellen danner forvirrende signaler, som medfører programmeret celledød (apoptose). Angiogenese: Velcade hæmmer væksten af nye blodkar, som skaffer ilt og næring til kræftcellerne. Apoptosis: Velcade ændrer produktionen af kemiske stoffer, som er afgørende for overlevelsen af myelomcellener.

11 Kræftceller er mere følsomme for effekten af proteasomhæmning end normale, sunde celler, og det anbefalede 72-timers interval mellem de enkelte Velcade-doser tillader normale celler at restituere sig ovenpå effekten af proteasom-hæmningen. Velcades virkningsmekanismer er illustreret i Figur 3. Figur 3. Velcades virkningsmekanismer. tirsdag og fredag. Denne 3-ugers periode betragtes som én behandlingscyklus. Behandling med Velcade vælges ofte ved påvirket nyrefunktion, idet stoffet kan gives i fuld dosering trods nyresvigt, fordi Velcade ikke udskilles renalt. Der er også undersøgelser, som tyder på, at visse patienter med høj-risiko cytogentiske forandringer (deletion 13q, translokation (4; 14)) har særlig gunstig effekt af at få Velcade som led i behandlingen. Varigheden af behandlingen afhænger af patientens respons og tolerans, samt af hvilken sammenhæng behandlingen gives i. Velcade-holdig kombinationsbehandling er således et af de karakteristiske induktionsregimer hos yngre patienter før højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Der gives da typisk 3-4 behandlingsserier. Såfremt behandling gives som stand alone behandling, herunder som led i MPV behandling af ældre patienter, vil der typisk blive givet op til 8 serier. Mange af bortezomibs antimyelom-virkninger menes at skyldes dets evne til at blokere Nuklear Faktor κb (NF- κb). NF- κb findes i cellen og virker som en transkriptionsfaktor, som aktiverer gener, der forårsager produktion af proteiner, der stimulerer cellevæksten. Ved at blokere NF- κb, hæmmer bortezomib væksten af myelomceller og inducerer celledød. Det hæmmer ligeledes produktionen af vækst- og overlevelsesfaktorer ved at blokere produktionen af adhæsionsmolekyler på myelomcellernes overflade og interaktionen mellem myelomceller og knoglemarvsceller. Behandlingscyklus Behandling med Velcade gives som regel sammen med dexamethason (Vel-Dex) og indgår også i andre kombinationeregimer med Cyklofosfamid + Dexamethason (VCD) og Thalidomid + Dexamethason (VTD). Yderligere kombinationer er mulige. Bivirkninger De hyppigst rapporterede bivirkninger er gastrointestinale (kvalme, diarré, appetitløshed), forbigående trombocytopeni eller neutropeni og perifer neuropati. Perifer neuropati er et stort problem hos patienterne. Grad 3-4 neuropati rapporteres hos mange, men symptomerne aftager i reglen, når lægemidlet seponeres. I almindelighed er bivirkningerne til Velcade-behandling milde til moderate i sværhedsgrad, sammenlignet med konventionel kemoterapi. Bivirkningerne kan håndteres gennem reduktion i standarddoserne og er for det meste reversible. Velcade kan ikke indgives peroralt, men alene parenteralt. Standard har de første år været i.v. indgift, men behandlingen ventes som standard fremtidig at være s.c. indgift. Velcade administreres som standard 2 gange om ugen i 2 uger (dag 1, 4, 8 og 11), efterfulgt af en pause på 10 dage (dag 12-21). Doserne gives typisk mandag og torsdag eller

12 De bivirkninger som hyppigst ses ved Velcade-behandling er resumeret i Tabel 5. Herefter kan behandlingen igen påbegyndes med en reduktion i dosis på 25 % dvs: Tabel 5. De almindeligste bivirkninger ved behandling med Velcade. Bivirkninger Kommentarer Omfatter kvalme, diarré, opkastninger og obstipation. Ofte obstipation i starten, senere diarré, som kan blive betydelig. GI-gener ses i varierende grad hos op mod 30 % Træthed Træthed (fatigue) kan ses i de første par behandlingscykler og kan forværres under behandlingen. Patienten bliver inaktiv og vil helst sidde eller ligge. Tilstrækkelig væske og næring, vitamintilskud og ændringer i livsstil kan hjælpe med til at mindske trætheden Gastrointestinale Trombocytopeni Perifer neuropati Thrombocyt-tallet vil almindeligvis falde i løbet den periode, hvor Velcade gives (dag 1 til 11), men det vil vende tilbage til udgangsværdien i løbet af behandlingspausen (dag 12 21) Gennemsnitligt falder thrombocyt-tallet med 60 % fra udgangsværdien. Hos patienter med normale thrombocyttal før behandling er det mindre sandsynligt, at der udvikler sig alvorlig trombocytopeni. Det anbefales at kontrollere blod-værdierne hyppigt. Transfusion kan gives, hvis nødvendigt Omkring 35 % af patienterne udvikler i varierende grad perifer neuropati under behandling. Det kan dreje sig om nytilkommen eller forværring af tidligere neuropati. Der findes etableret retningslinje for justering af dosis til patienter, som udvikler behandlingsrelateret perifer neuropati. Omkring 10 % af patienterne udvikler grad 2 eller værre neuropati, hvilket altså er forbundet med væsentlige gener. Neuropatien er hos nogle alene sensitiv, men hos andre smertefuld. Hos én ud af tre patienter vil neuropatien værre vedvarende/irreversibel. Hvis patienterne udvikler grad 3 eller 4 ikke-hæmatologiske eller grad 4 hæmatologiske bivirkninger, skal behandlingen med Velcade pauseres, indtil toksiciteten svinder. l 1,3 mg/m2 x 2 ugentlig start-dosis reduceres til 1,3 mg/m2 x 1 ugentlig l 1,3 mg/m2 x 1 ugentlig start-dosis reduceres til 0,7 mg/m2 x 1 ugentlig For patienter med perifer neuropati følges justeringerne i Tabel 6. Tabel 6. Anbefalede justeringer i dosis af Velcade ved behandlingsrelateret perifer neuropati. Sværhedsgrad af perifer neuropati Grad 1 (paræstesier og/ eller tab af reflekser) uden smerte eller funktionstab Grad 1 med smerte eller grad 2 (påvirkning af funktion, men ikke af daglige gøremål) Grad 2 med smerte eller grad 3 (påvirkning af daglige gøremål) Grad 4 (permanent tab af følesans, som påvirker daglige gøremål) Justering af dosis Ingen ændring Reducere til 1,3 mg/m2 x 1 ugentlig Pause med Velcade, indtil symptomerne på toksicitet er svundet. Hvis neuropatien svinder, kan Velcade genoptages, men dosis reduceres til 0,7 mg/ m2 x 1 ugentlig. Behandlingen med Velcade ophører. Ved at følge disse retningslinier for dosis-justering kan bivirkningerne til Velcade for det meste håndteres uden, at det bliver nødvendigt at seponere behandlingen, hvorved patienterne får fortsat gavn af fordelene ved Velcade. Det er vigtigt at overvåge patienterne nøje og foretage dosisændringer omgående, hvis problemer opstår. Det anbefales at lade patienter udfylde bivirkningsskema til selv-rapportering af de bivirkninger, der kan ses som led

13 i perifer neuropati. Derved kan man hurtigere opdage, hvis symptomerne udvikler sig. Revlimid (lenalidomid) Revlimid er i familie med thalidomid, og Revlimid blev bevidst udviklet i forsøget på at skabe et lægemiddel, som havde Thalidomids gavnlige virkninger, men færre bivirkninger, herunder specielt i forhold til den neurotoksiske virkning af thalidomid. Med udviklingen af Revlimid er dette lykkedes. Revlimid har således i kliniske studier ikke vist signifikant neurotoksicitet. I et systematisk udviklingsprogram blev thalidomids strukturelle skelet brugt som moderstof. I starten fokuseredes på at fremstille et molekyle med øget evne til at hæmme TNF-α, men med færre bivirkninger. Det resulterede i udviklingen af en gruppe stoffer, kaldet IMiDs eller Immunomodulatory Drugs (Immunmodulerende stoffer). Omfattende laboratorieforsøg ledte frem til identifikationen af det stof, som i dag er kendt som Revlimid. I juni 2006 blev Revlimid godkendt i kombination med dexamethason til behandling ved relaps og refraktær myelomatose i USA, og året efter kom godkendelse i Europa, herunder i Danmark. Siden godkendelsen har anvendelsen af Revlimid i behandlingen af tilbagefald af myelomatose været stigende, såvel internatinalt som i Danmark. Virkningsmekanisme Revlimids virkningsmekanisme minder meget om thalidomids. Såvel thalidomid som Revlimid blokerer f.eks. signalveje, som er afgørende for sygdomsudviklingen ved myelomatose. Som ved thalidomid er forståelsen af virkningsmekanismen dog ufuldstændig, og der foretages fortsat undersøgelser af de mekanismer, der helt præcist finder sted ved positiv virkning af stoffet. Revlimid formodes at virke ved at: l Hæmme dannelsen af blodkar (angiogenese) Den præcise mekanisme er fortsat uafklaret. Med hensyn til denne virkemåde er Revlimid mere effektivt end thalidomid. l Fremkalde programmeret celledød (apoptose) l Ændre produktionen og aktiviteten af cytokiner Cytokiner spiller en rolle for myelomcellernes vækst og overlevelse. Revlimid hæmmer in vitro (dvs. i laboratorieforsøg udenfor den levende organisme) TNF-α dannelsen op til gange kraftigere end thalidomid. l Påvirker adhæsionsmolekylerne Revlimid er mere effektivt end thalidomid, når det drejer sig om at hæmme tilhæftningen mellem myelomceller og knoglemarvens stromaceller. l Direkte stimulation af T-celler Revlimid er 50 til gange mere potent end thalidomid, når det drejer sig om at stimulere T- cellers proliferation. Dette kan hjælpe kroppens eget immunsystem til at angribe tumorcellerne direkte. Der er evidens for, at dette fører til anti-tumor effekt i dyremodeller, og der er visse belæg for, at dette også er tilfældet hos mennesker. Dosering Standard er p.o. Revlimid 25 mg x 1 dagligt, givet dag 1-21 i 4 ugers cykler i kombination med dexamethason. I de første studier ved behandling af relapspatienter blev der givet store doser af dexamethason, svarende til 3 x 4 dages Tbl. Dexamethason á 40 mg per 4 ugers cyklus, altså i alt 480 mg per 4 uger, hvilket er en meget høj dosis. Et senere studium, hvor Revlimid er givet til patienter som første-linje behandling, viste, at det over tid faktisk var mere effektivt at give mindre dosis dexamethason sammen med Revlimid, nemlig kun 40 mg Dexamethason x 1 ugentlig. Årsagen til den bedre effekt kan dels være, at højdosis dexamethason er meget toksisk, hvorved flere patienter oplever betydelige bivirkninger og ophører med behandlingen, hvilket blev observeret i det pågældende studium. En anden forklaring kan være, at høje doser af dexamethason måske reelt kan hæmme nogle af de gunstige immunstimulerende effekter af Revlimid. Uanset er tendensen, at behandling med Revlimid nu primært gives i kombination med den ugentlige dosis af

14 dexamethson, hvilket betegnes som lav-dosis dexamethason, selvom 40 mg Dexamethason én gang ugentlig faktisk stadig er en ret høj steroid dosis. Årsagen til, at Revlimid modsat thalidomid ikke gives kontinuerligt er, at Revlimid ofte er myelotoksisk og derfor vil medføre progressiv neutropeni og thrombocytopeni ved kontinuerlig indtagelse. Der er behov for en pause-uge i behandlingen en gang om måneden. Anvendelse Revlimid er en etableret behandling af patienter med relaps af myelomatose og anvendes primært på denne indikation i Danmark. Derfor er den etablerede rolle for Revlimid at behandle patienter med symptomgivende tilbagefald af myelomatose. Bivirkninger I forhold til thalidomid er bivirkninger som perifer neuropati, døsighed og obstipation minimale ved Revlimid, men dyb vene-trombose og venøs emboli er fortsat et problem. Revlimid er til gengæld mere myelotoksisk end thalidomid og vil ofte medføre behov for dosisreduktion eller understøttelse med G-CSF ved isoleret neutropeni. I Tabel 7 præsenteres de mest almindelig bivirkninger. Tabel 7. Bivirkninger ved Revlimid Der er studier, som også viser gunstig effekt af Revlimid + lavdosis dexamethason som induktionsbehandling hos yngre patienter før højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Behandlingen har den fordel, at den kan gives peroralt. Udover at være myelotoksisk er Revlimid imidlertid også stamcelletoksisk og er derfor ikke så egnet som induktionsbehandling før stamcellehøst. Bivirkning Neutropeni Kommentar Grad 3-4 neutropeni ses hos 15 %. Ved isoleret moderat neutropeni kan G-CSF behandling understøtte fortsat behov i uændret dosis. Ved fortsat eller alvorlig neutropeni reduceres dosis i henhold til fastlagt algoritme Hos ældre patienter vil behandling med Revlimid + lavdosis Dexamethason eller Revlimid i kombination med MP potentielt være tillokkende, idet behandlingen er peroral og ikke har MPT eller MPV regimernes neurotoxiske bivirkninger. Der pågår studier, som netop sammenligner effekten af MP- Revlimid (MPR) overfor MPT. Trombocytopeni Kan ses og medføre behov for dosisreduktion Perifer neuropati Opstår væsentlig sjældnere end ved thalidomid. Forværring af eksisterende neuropatigener kan ses. Forværring af neuropati synes at være reversibel efter ophør med behandling Idet Revlimid ikke er neurotoksisk, kan det også være et tillokkende lægemiddel at give som langtids-vedligeholdelse mod tilbagefald af myelomatose efter opnået remission/ plateaufase. Studier af denne anvendelse foregår for nuværende. Indtil videre er der fundet holdepunkt for forlænget sygdomsfri overlevelse ved vedligeholdelsesbehandling, men ikke forlænget samlet overlevelse. Desuden er der rapporteret tegn på flere tilfælde af sekundære maligniteter blandt de Revlimid-behandlede patienter, og samlet vurderet er der altså indtil videre ikke indikation for at give Revlimid som vedligeholdelsesbehandling. Muskelkramper Tromboemboliske hændelser Opleves ikke sjældent under behandlingen. Kan hos nogle afhjælpes med magnesium tilskud. Kan nødvendiggøre dosisreduktion. Set hos op til 17 %, når Revlimid bruges i kombination med dexamethason. Behovet for forebyggende antithrombotisk behandling er således det samme som ved thalidomid. Lav-dosis ASA mg anbefales som standard, og ved andre risikofaktorer for DVT og thromboemboli anbefales indledningsvist lav-molekylær heparin i terapeutiske doser.

15 Det er ikke endelig klarlagt, om Revlimid har thalidomids teratogene effekter, men må mistænkes herfor. Ordination af Revlimid er obligat forbundet med en nøje information til patienten omkring anvendelse af sikker prævention, såfremt patienten er en kvinde i den fertile alder og hos en mandlig patient, som har samkvem med en kvinde i den fertile alder. Cyklofosfamid + Dexamethason (Cy-Dex) Indtil for nylig var et kombinationsregime med Cyklofosfamid og Dexamethason (Cy-Dex) standard som induktionsbehandling hos yngre patienter før stamcellehøst og højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Regimet er dog mindre effektivt end de nye regimer, som inkluderer Velcade (bortezomib) eller thalidomid. Cy-Dex er dog et regime, som fortsat kan have sin anvendelse hos udvalgte yngre og ældre patienter, herunder nu nok især som led i relapsbehandling. I regimet gives Cyklofosfamid 1 g/m2 i.v. dag 1 og Dexamethason 40 mg p.o. dag 1-4 og Vincristin, adriamycin og dexamethason (VAD) VAD-regimet har primært historisk interesse. Regimet anvendes i dag sjældent og alene som led i evt. relaps behandling. VAD-regimet blev introduceret internationalt i 1984 og blev i Danmark anvendt som induktionsregime hos yngre patienter før stamcellehøst i de første år efter introduktionen af højdosis kemoterapi med stamcellestøtte i starten af 1990 erne. Regimet blev valgt, fordi det ikke er stamcelletoksisk og havde en god og hurtig indsættende effekt. VAD var standard i årene indtil 2004, hvor et nordisk studium viste, at Cy-Dex regimet var ligeså effektivt. Idet Cy-Dex regimet samtidig er mindre toxisk og mere bekvemt for både patienter og afdelinger, blev VAD erstattet af Cy-Dex som standard i de efterfølgende år. Virkningsmekanisme Vincristin tilhører gruppen af mikrotubuli-hæmmere. Disse stoffer afbryder samling og opløsning af cellulære mikrotubuli, hvilket stopper cellerne i M-fasen. Vincristin er en mikrotubuli-hæmmer, der afbryder mitosen ved at binde sig til proteinet tubulin. Adriamycin hører til den heterogene gruppe af antibiotiske kemoterapeutika, som kaldes anthracykliner. Anthracykliner indbygges permanent i DNA-molekylet, hvorved de forhindrer adskillelsen af DNA-strengene. Stofferne hæmmer også udfoldningen af DNA-molekylet ved at binde sig til topoisomerase-enzymerne. Denne hæmmende funktion medfører DNA-skade og programmeret celledød. Behandlingscyklus VAD administreres sædvanligvis som vincristin + adriamycin i daglige doser som kontinuerlige infusioner over 24 timer i 4 dage. Dexamethason gives peroralt dag 1-4, 9-12 og 17-20, og forløbet gentages hver 28. dag. Bivirkninger Risikoen for at udvikle kardiomyopati ved behandling med adriamycin er forbundet med den totale dosis, og det anbefales derfor, at den kumulerede dosis ikke overskrider 550 mg/m2. Nødvendigheden af et centralt venekateter og en bærbar infusionspumpe til kontinuerlig indgift af VAD over 4 dage er ubekvem og kan medføre komplikationer som f.eks. infektion og venøse tromber. Højdosis dexamethason som monoterapi En del af virkningen af Cy-Dex, VAD og andre dexamethason-holdige regimer skyldes den høje dosis dexamethason. Dexamethason givet alene i cykler af 40 mg i 4 dage hver dag vil medføre respons hos % af nydiagnosticerede patienter. Højdosis dexamethason som monoterapi anvendes i nogle situationer til patienter med relaps, specielt hvor omstændigheder taler for at undlade eller udskyde behandling med myelotoxisk eller anden terapi. Monoterapi har i udlandet også haft en rolle som induktionsbehandling hos yngre før stamcellehøst. Denne anvendelse er dog med kombinationsmulighederne med de nyere stoffer formentlig aftagende.

16 Højdosis regime Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte er en etableret del af primærbehandlingen hos yngre patienter med myelomatose, hvilket vil sige under år, idet der dog ikke er en fast aldersgrænse. Det tilstræbes at give behandlingen efter en indledende induktionsbehandling, hvis formål er at reducere sygdomsmængden hos patienten. Højdosisbehandlingen virker således bedst, såfremt patienten er i rimelig god remission inden behandlingen. Højdosis kemoterapi med stamcellestøtte kan dog også være effektiv hos patienter med primær refraktær sygdom og hos patienter med tilbagefald af sygdom. Ved myelomatose udgøres dette regime af højdosis melphalan med stamcellestøtte, også kaldet autolog stamcelletransplantation (ASCT), højdosisterapi (HDT) eller højdosis regime. Ordet autolog betyder, at det er patientens egne stamceller, der indgår i regimet. Ved denne behandling gives meget høj dosis melphalan efterfulgt af infusion af hæmopoietiske stamceller, udhentet fra patientens eget perifere blod på et tidligere tidspunkt. Behandlingen tager sigte på at øge sygdomsresponset og overlevelsen. En af bivirkningerne ved at give så høj dosis kemoterapi er dog, at stamcellerne i knoglemarven går til grunde. Højdosis melphalan påvirker hurtigvoksende celler, og stoffet ødelægger derfor den normale knoglemarv, som netop består af celler, der deler sig hurtigt. Den efterfølgende stamcellestøtte, hvor patientens tidligere høstede stamceller tilbage-infunderes i patienten, erstatter således de stamceller, som er blevet ødelagt af kemoterapien. Uden re-infusion af stamcellerne ville den intensive behandling med melphalan med stor sandsynlighed være dødelig for patienten pga.den efterfølgende markant nedsatte knoglemarvsfunktion. Hvis man undlod at give stamcellerne tilbage, ville patienten få en tilstand svarende til aplastisk anæmi og forventeligt dø af infektioner eller blødning. En absolut forudsætning for at give højdosisbehandling er derfor, at der er høstet stamceller, og at disse efterfølgende tilbageføres til patienten. Med andre ord er stamcellestøtten (autolog stamcelletransplantation) altså en intravenøs administration af hæmopoietiske stamceller med henblik på genoprettelse af normal knoglemarvsfunktion. Hvis man erstatter de stamceller, der dør som følge af den høje dosis melphalan, kan man øge dosis af kemoterapien 5-10 gange uden, at andre organer tager skade. Udvælgelse til højdosis regime Faktorer, der bør overvejes ved valg af højdosis kemoterapi med stamcellestøtte til en patient, er: Patientens alder Patienter op til ca år kan behandles, hvis performance status og andre lignende parametre er tilfredsstillende. Nyrefunktionen Højdosis melphalan kan godt overvejes til patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion, men der gives nedsat dosis. Patientens ønske Patientens ønske er en vigtig del af beslutningen, bl.a. pga. behandlingens omfang og konsekvenser for patienten. Forløbet ved højdosis melphalan med stamcellestøtte Forløbet ved højdosis melphalan med stamcellestøtte består af flere faser: Induktionsbehandling før højdosis melphalan Nydiagnosticerede patienter med myelomatose, som behandles med højdosis melphalan med stamcellestøtte, modtager induktionsbehandling med kemoterapi før stamcellehøst for at eliminere så meget af sygdommen som muligt. Patienterne behandles hyppigst i 2-3 måneder før stamcellehøst. Typiske behandlingsvalg er Vel-Dex, Cy-Vel-Dex eller cy-thal-dex (se tidligere). Mobilisering/ priming De stamceller, der anvendes til stamcellestøtte, er patientens egne stamceller (også kaldet CD 34 positive) fra det perifere

17 blod (PBSC = peripheral blood stem cell). Stamcellerne udtages fra blodet gennem en speciel maskine, og proceduren kaldes stamcellehøst. Der findes forskellige instrukser angående forholdsregler ved indgift af stamcellerne i forhold til DMSO på de forskellige hospitaler. Normalt er kun en meget lille procentdel af de cirkulerende blodceller stamceller. Det er derfor også nødvendigt med specielle behandlinger forud for at øge antallet af stamceller i blodet for at få en succesfuld høst. Proceduren kaldes mobilisering/ priming af stamceller. For yderligere at øge produktionen af stamceller og få dem ud i blodbanen gives cyklofosfamid sammen med vækstfaktor (G-CSF) - Granocyte eller Neupogen. Selv om cyklofosfamid initialt reducerer antallet af leukocytter i blodbanen, ses efterfølgende en rebound -effekt, som fremmer dannelsen af stamceller efter ca dage. Denne proces stimuleres yderligere ved også at behandle med G-CSF, hvorved stamcellerne mobiliseres fra knoglemarven og ud i blodbanen. Hos nogle patienter kan G-CSF alene være tilstrækkeligt til mobilisering af stamceller især, hvis patienterne kun har fået mindre mængder kemoterapi forud. Stamcellehøst Udtagning af perifere stamceller foregår ved en metode, der kaldes aferese eller leukaferese. Et dobbeltløbet dialysekateter anlægges i en stor vene (typisk v. subclavia), eller der anlægges to kraftige venflons i albuebøjningerne, og blodet ledes gennem en stor maskine, som opsamler stamcellerne. De øvrige blodbestanddele returneres til patienten via katetret over et tidsrum på 4-5 timer. De opsamlede stamceller (CD 34+) nedfryses til senere anvendelse. Der forsøges høstet til i alt 2-3 højdosis melphalan behandlinger, dvs tilstrækkeligt til såvel evt. dobbelt-transplantation og evt. senere relaps-behandling. DMSO (Dimethylsulfoxid) er et organisk opløsningsmiddel, som er nødvendigt at tilsætte de høstede stamceller, når de fryses ned, og som de opbevares i, indtil de skal bruges. Hvis der ikke er tilsat DMSO, bliver stamcellerne ødelagt, når de bliver tøet op. Forberedende konditionerende behandling Efter afsluttet stamcellehøst planlægges indlæggelse til højdosis melphalan. Behandlingen gives typisk 2-4 uger efter overstået høst. Stamcellestøtte Minimum 24 timer efter, at indgiften af melphalan er afsluttet, tilbage-infunderes patientens hæmatopoietiske stamceller via et centralt venekateter ind i blodbanen. Stamcellerne finder selv vej til knoglemarven, re-etablerer hæmatopoiesen og sikrer udviklingen af normale leucocytter, erythrocytter og thrombocytter. Denne proces kaldes engraftment, og beskytter patienten mod de ellers dødelige virkninger af højdosis kemoterapien. Engraftment forekommer sædvanligvis dage efter stamcelleinfusionen. Det varer imidlertid adskillige måneder, før immunsystemet er fuldstændigt genoprettet. Bivirkninger ved højdosis regime Bivirkningerne er relateret til virkningen af højdosis melphalan. De udgøres bl.a. af kvalme/opkastning, der forekommer i dagene efter og derefter aftager gradvist. Knoglemarvssuppression cytopeni ses altid og volder især problemer i form af infektionsrisiko og øget blødningstendens. Penien starter ca. 5-6 dage efter kemokur og varer typisk til dage efter stamcelleindgiften. Nogle steder gives understøttende behandling med G-CSF for at forkorte perioden med nedsat knoglemarvsfunktion. Visse steder i landet isoleres patienten i peni-perioden, andre steder ikke. Det vigtigste er en særdeles god hygiejne omkring patienten og at observere dagligt for infektion. På nogle afdelinger får patienten forebyggende antibiotika mod bakterier, svamp, herpes, og evt. pneumocystisk carinii. Udtalt træthed starter ca. 5-6 dage efter melphalan og varer et par uger. Hos mange varer trætheden dog i op til 3 måneder efter udskrivelsen eller længere.

18 Der er andre bivirkninger knyttet til højdosis melphalan, end de nævnte, men et af de største problemer er mucositis, hvorfor dette omtales specifikt herefter. Mucositis Melphalan påvirker epithelcellerne i slimhinden, som findes fra mundhulen og hele vejen gennem marvtarmkanalen. Omsætningen af epithelceller er stor, fordi slimhinden løbende slides ned og erstattes af nye epithelceller. Melphalan nedsætter fornyelsen af cellerne. Objektive symptomer ved oral mucositis, som kan observeres og/eller beskrives af patienten: l Rødme, irritation og hævelse af mund og svælg l Slimhindeløsning/afstødning af slimhinde l Ulcerationer stomatitis l Blødning i munden l Appetitløshed, nedsat kost- og væskeindtag Symptomer på GI mucositis: Mucositis er en bekadigelse af epitelcellerne, hvilket medfører en defekt slimhinde. Op imod 100 % af de patienter, som behandles med højdosis regime, får mucositis i større eller mindre grad. Mucositis og stomatitis anvendes ofte synonymt, hvilket ikke er korrekt. l Mucositis er en beskadigelse af slimhinden i mund og hele mavetarmkanalen. l Stomatitis er en inflammatorisk proces eller betændelsestilstand i munden. Mucositis kan inddeles i: Oral mucositis involverer mund og svælg Gastrointestinal (GI) mucositis involverer mavetarmkanalen Symptomerne ved mucositis Symptomerne starter ca. på dag 5-6 efter melphalan og varer ved et par uger frem. Patienten vil ofte opleve begyndende smerter i mund og svælg, før der objektivt kan påvises synlige forandringer i slimhinden. Subjektive symptomer ved oral mucositis, som patienten oplever/giver udtryk for, er: l Smerter i mund og svælg l Synkebesvær/synkesmerter l Nedsat spytsekretion sejt mundsekret l Følelse af udtørret mund l Smagsforandringer l Hævelse i munden l Kvalme/opkastning l Enteritis l Diarré l Koliksmerter l Blødning pr. rectum/i afføring Kvalme/opkastning skyldes den defekte slimhinde samt ulcerationer og enteritis, og ofte har kvalmestillende medicin ingen effekt. Hos nogle patienter afstødes slimhinden helt i større eller mindre områder af hele mavetarmkanalen. Den defekte slimhinde er da indgangsport for infektioner. Tillige med neutropeni øger det infektionsrisikoen og muligheden for sepsis. Der er hyppigt behov for morfika til behandling af patientens smerter. Manglende fødeindtag eller væske pr. os pga kvalme eller mundproblemer kan blive udtalt og medføre behov for intravenøs væske og parenteral ernæring, eller at tablet-medicin f.eks. må ændres til iv. medicin. Der er ofte behov for tiltag som daglig kostregistrering, daglig vægt og individuel kostplanlægning. Nogle af symptomerne kan vare ved i lang tid efter behandlingen, f.eks. smagsforstyrrelser og nedsat appetit. Forebyggelse af mucositis Forebyggelse af mucositis i munden/den øvre del af fordøjelsessystemet udgøres af knust is i munden i forbindelse med indgiften af højdosis melphalan. Formålet med dette er at få blodkarrene til at trække sig sam-

19 men i slimhinden og derved hindre melphalan i at nå ud og beskadige epithel-stamcellerne. Isbehandlingen består i at sutte på knust is efter følgende regime: l Start 10 min. før melphalan l Under indløbet af melphalan l Slut 10 min. efter melphalan Eventuelle tandproteser skal være fjernet. Patienten bør undlade at tale, og der skal indgives ny is i mundhulen kontinuerligt i takt med, at den smelter, således at mundhulen på intet tidspunkt er uden is. Is udgøres af knust is - i enkelte tilfælde alternerende med isterninger eller sodavandsis. første højdosis melphalan, kan der gives yderligere en behandling inden for et halvt år - dobbelt-transplantation. Dette kan måske forlænge overlevelsen. Undersøgelser af dobbelttransplantation har dog ikke vist samstemmende resultater. Hvis der er myelomceller i høst-produktet, kan stamcellerne oprenses med monoklonale antistoffer. Dette sker kun ved 2. behandling og ved relaps-behandling og foregår i Danmark kun på Rigshospitalet for nuværende. Allogen stamcelletransplantation Allogen stamcelletransplantation er modsat autolog transplantation en transplantation med hæmatopoietiske stamceller i form af knoglemarv eller høstede perifere stamceller fra en rask donor, sædvanligvis en søskende, der matcher med hensyn til HLA-vævstype, eller alternativt en frivillig ubeslægtet donor. Respons på højdosis regime Behandlingen med højdosis melphalan er efterhånden grundigt udforsket hos patienter med myelomatose. Undersøgelserne viser, at selv om højdosis melphalan har forbedret responsraten og overlevelsen hos patienter med myleomatose, er behandlingen ikke helbredende. Nogle få procent af patienterne er dog i fortsat remission efter mere end ti år. Over 90 % af patienterne får relaps. Den komplette remissionsrate med højdosis kemoterapi som en planlagt del af første-linie behandlingen ligger i området %, og den partielle remissionrate ligger fra %. Procedure-relateret mortalitet ved højdosis melfalan med stamcellestøtte er mindre end 5 %. Den allogene stamcelletransplantation anvendes nu i 2 hovedformer, enten den klassiske standard transplantation eller den nyere udviklede mini-transplantation, også kaldet transplantation med non-myeloablativ konditionering. Standard transplantation Standard allogen transplantation til myelomatosepatienter anvendes kun yderst sjældent og anbefales normalt kun gennemført som led i en klinisk protokol. Dette skyldes, at behandlingen er meget toksisk, og at værdien med hensyn til effekt mod sygdommen ikke er så godt dokumenteret som ved andre maligne hæmatologiske sygdomme. Standard allogen transplantation anvendes desuden nødigt hos patienter over 50 år, og alene af den grund kommer behandlingen sjældent på tale ved myelomatose. Forskning viser, at tiden til progression (første progression eller relaps) er måneder. Median overlevelsen er 6-7 år. De vigtigste prognostiske indikatorer for hændelsesfri og total overlevelse efter højdosis melphalan med stamcellestøtte er den cytogenetiske risikoprofil (se tidligere i Prognose og stadieinddeling). Dobbelt-transplantation Hvis der stadig kan påvises restsygdom i knoglemarven efter Allogen transplatation er en højrisiko-behandling, dels på grund af den betydelige toksisitet af forbehandlingen, dels på grund af risikoen for udvikling af graft-versus-host disease (GVH sygdom). Som forbehandling gives som regel helkropsbestråling og højdosis kemoterapi, der virker myelo-ablativ, dvs. dræbende på patientens egne stamceller og forhåbentlig myelomcellerne. Efterfølgende tranplanteres stamcellerne fra donor, og i løbet af 2-3 uger vil marvfunktionen reetableres. I den aplastiske

20 fase er patienten meget sårbar over for infektioner. GVH sygdom er en almindelig og alvorlig komplikation ved allogen knoglemarvs-/stamcelletransplantation. T-lymfocytterne fra stamcelledonor opfatter patientens raske celler som fremmede og udvikler et kraftigt immunrespons mod dem. GVH sygdom kendes dels som en akut indsættende sygdom (akut GVH), hvor der primært kommer udslet, diarré og evt. leversygdom, og som en kronisk GVH, som kommer snigende over måneder og viser sig ved kroniske husforandringer, tørre slinhinder, lungesvigt mv. GVH behandles sædvanligvis med steroider eller andre immunosupprimerende medikamenter, men kan være fatal. Trods tekniske fremskridt over de sidste to årtier, er allogen transplantation, selv med et perfekt matchende familiemedlem som donor, stadig meget risikabel i behandlingen af myelomatose. Den initiale behandlingsrelaterede morbiditet og mortalitet er høj. Selv i de bedstre centre med størst erfaring er den initiale mortalitet mindst % med en langtids-mortalitet på %. Der er ingen specifikke årsager til den høje mortalitet hos myelomatosepatienter, men mulige faktorer kan være alder og forudgående behandling. Mortaliteten er højere hos mandlige myelomatosepatienter end hos kvindelige. injiceres i patienten, vil der i en periode være blodceller fra både donor og patienten. Dette kaldes blandet kimærisme. Efter 2-3 måneder vil donors stamceller og bloddannelse herfra få overtaget og eliminere patientens egne stamceller og blodceller. Når der alene kan påvises blodceller fra donor, er der opnået fuld kimærisme. Samtidig er det håbet, at donorcellerne, herunder især T-cellerne fra donor, vil nedkæmpe restsygdommen hos patienten, altså udløse en GVM-effekt. Det ideelle tidspunkt for en mini-transplantation er, når der er mindst mulig restsygdom hos patienten, dvs. efter en højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte. Kombinationen, hvor der først gives højdosis kemoterapi med autolog stamcellestøtte efterfulgt af en mini-transplantation, kaldes en tandem transplantation. Vedligeholdelsesbehandling Forskellige typer af vedligeholdelsesbehandling efter afsluttet første-linie behandling og opnået remission eller plateaufase er undersøgt, og der pågår fortsat studier af værdien heraf. Den generelle holdning i Danmark er, at der med den nuværende viden ikke anbefales vedligeholdelsesbehandling. De potentielle fordele ved allogen transplantation er muligheden for at høste stamceller uden kontaminering med myelomceller samt graft-versus-myelom (GVM) virkningen, hvor de indgivne T-celler fra donor reagerer mod myelomcellerne og dræber dem. Selv med disse fordele er helbredelse dog sjælden. Relaps forekommer med en størrelsesorden på ca. 7 % pr. år ved langtidsopfølgning. Mini-transplantation Som et forsøg på at reducere mortalitet og morbiditet er der udviklet en mildere transplantationsprocedure, reduced intensity conditioning (RIC)), som populært kaldes mini-transplantation, og som bibeholder fordelen ved graft-versus-tumor virkningen (GVM i tilfældet myelomatose). Ved denne procedure gives langt mindre og ikke myelo-ablative doser af kemoterapi og strålebehandling. Forbehandlingen har primært til hensigt at svække patientens immunforsvar tilstrækkeligt til, at transplantationen kan gennemføres uden afstødelse af de transplanterede stamceller. Når donorcellerne Behandlingsformer, som er undersøgt, omfatter: l Fortsat behandling med alkylerende stoffer l Lavdosis prednisolon l Interferon-alfa l Thalidomid l Velcade l Revlimid Fortsat behandling med alkylerende stoffer som f.eks. melphalan giver ingen fordele hos patienter, som initialt er behandlet med MP. Ved fortsat behandling med melphalan er der øget risiko for udvikling af myelodysplasi eller sekundær Akut myeloid leukæmi. Lavdosis prednisolon, givet som 50 mg hver anden dag, har vist sig at have nogen effekt, men yderligere studier af fordele og bivirkninger til prednisolon savnes.