Behandling af øvre GI cancer

Transkript

1 Behandling af øvre GI cancer Kirurgi Claus Fristrup Kemoterapi & Strålebehandling Jon K. Bjerregaard

2 Det store overblik Incidens/Prævalens Risiko faktorer og udvikling af ØGI-cancer

3 Anatomi & Funktion Spiserør Transport af føde til mavesæk Muskellag Mavesæk Første led i fordøjelsen Beskyttelse mod verden Proteaser (ph 2) Syre Opløse mad og føre den frem til tyndtarm Pepsin Intrinsic factor Absorption Vand Visse medikamina

4 Anatomi & Funktion Tyndtarm Fordøjelse Absorption Vand Mad Jern B12 Duodenum Terminale ilium

5 Anatomi & Funktion Bugspytkirtlen Exokrin Neutralisering af syre Bicarbonat Fordøjelses enzymer Endokrin Lipaser (fedt) Proteaser (protein) Insulin Glucagon

6 Carcinogenese Normal Celle Forstadie til Kræftcellen Kræftcellen

7 Selvforsynende med vækstsignaler Undgå apoptosis Ufølsom overfor anti-vækstsignaler Vedvarende angiogenese Vævsinvasion & metastasering Uendeligt delingspotentiale

8 Risikofaktorer Risikofaktorer

9 Risikofaktorer Spiserør

10 Risikofaktorer Mutations Risk Non-O blood 1.3* Family history 1.8* Risk Age - Tobacco 1.7* Heavy drinking 1.2* Obesity 1.2* Therapy Øsophagus Cardia Ventrikel Rygning BRCA, FAMM ao. - Diæt Fedme GERD Occupation* 1.0 Physical activity 0.9 Citrus fruit ( ) 0.8* Pancreatitis(NH) 5.0* Diabetes ( ) 1.8* Peridontal disease 1.5* - - Barrett Thrombosis ( ) 6.1* - Allergy 0.8* NSAID NSAID 1.0 Helicobacter 1.6* Helicobacter Statins 0.9 Age Performance Alkohol - - Morbidity Stage Maisonneuve et al. Dig Dis 2010

11 Bugspytkirtelkræft udvikling/risikofaktorer Dispositioner Risk Risk Mutations Germline BRCA, FAMM ao. - Mutations Non-O blood 1.3* BRCA, FAMM ao. - Family Non-O history blood 1.8* 1.3* Family history 1.8* Ekspositioner Therapy Risk 0.8% Risk 75 years Age - Age Age - Tobacco 1.7* Tobacco 1.7* Performance Heavy drinking 1.2* Heavy drinking 1.2* Morbidity Obesity 1.2* Obesity 1.2* Stage Occupation* 1.0 Occupation** 1.0 Physical activity 0.9 Physical activity 0.9 Citrus fruit 0.8* Citrus fruit 0.8* Pancreatitis(NH) 5.0* Pancreatitis(NH) 5.0* Diabetes 1.8* Diabetes 1.8* Peridontal disease 1.5* Peridontal disease 1.5* Thrombosis 6.1* Thrombosis 6.1* Allergy 0.8* Allergy 0.8* NSAID 1.0 NSAID 1.0 Helicobacter 1.6* *significant Helicobacter 1.6* Statins 0.9 **Simplified Statins 0.9 Maisonneuve et al. Dig Dis 2010

12 Incidens/Prævalens Incidens Hvor mange får det om året? Prævalens Hvor mange lever med det? Mortalitet Hvor mange dør af det om året?

13 Spiserør

14 Mavesæk

15 Bugspytkirtel

16 Spiserør

17 Mavesæk

18 Bugspytkirtel

19 GI-Cancer Antal/år Esophagus/Ventrikel 1000 Lever/Galdeveje 600 Pankreas 1000 Tyndtarm 150

20 Det store overblik Take-home Kræft udvikler sig over tid Alder er vigtigste årsag Man kan mindske risiko ved rigtig adfærd Øvre GI-cancer Er relativ sjældent lav incidens Men alvorlig høj mortalitet Store geografiske og tidsmæssige ændringer

21 Generelle ting om onkokemo/stråle behandling

22 Hvorfor virker kemoterapi? Cyto-toksisk

23 Hvorfor virker oxaliplatin til GI-cancer når carboplatin ikke gør?

24 Celledrab hvordan finder vi ud af om det kan noget? Response Kemoterapi

25 Hvorfor bruger vi gemcitabin og ikke 5FU til pancreascancer? Det vi plejer Patienter i forsøg Det nye

26 Hvorfor bruger vi gemcitabin og ikke 5FU til pancreascancer?

27 Sammenfatning 1 Behandling af kræft Kræver at vi kan slå noget ihjel Tumorskrumpning tolkes som effekt Vi vil helst se at det er bedre end det vi plejer Højeste evidens

28 Hvornår blive vi i tvivl Patienter i forsøg ligner ofte ikke rigtige patienter Typisk yngre Typisk med færre sygdomme

29 Nørderiet Er 5FU givet som bolus dårligere end 5FU givet kontinuerligt?

30 Onkologisk basisviden Behandlinger Stråleterapi +/- kemoterapi (kemo-radioterapi) Kemoterapi Alene eller i kombination Targeteret/Biologisk behandling Antistoffer, små molekyler, vacciner mm. Immunterapi

31 Terminologi Adjuverende Kirurgi Kemoterapi RadioKemoterapi

32 Terminologi Neoadjuverende Kemoterapi RadioKemoterapi Kirurgi

33 Terminologi Neoadjuverende Adjuverende Kemoterapi RadioKemoterapi Kirurgi Kemoterapi RadioKemoterapi Perioperativ

34 Onkologisk basisviden Behandlings Formål Resektabel sygdom Non-Resektabel sygdom Operation Onkologisk mål/target Mikrometastaser Makro-metastaser Lokalt Systemisk Lokalt Systemisk Forhindre recidiv Forlænge tiden til vækst

35 Kemoterapi & Strålebehandling

36 Kemoterapi & Strålebehandling til Spiserør & Mavesæks kræft

37 Forskel i typer Planocellulærkarcinom Adenokarcinom

38 Stadier/Grupper Patient med esophagus/ventrikel cancer Grupper Resektabel Lokal avanceret Metastaserende Standard Behandling Resultat

39 Resektabel Sygdom Neoadjuverende Adjuverende Kemoterapi RadioKemoterapi Kirurgi Kemoterapi RadioKemoterapi Perioperativ

40 Adjuverende behandling MacDonald 556 pt Adenokarcinomer Ventrikel/cardia 281 pt 275 pt operation operation 5-FU+ 45 Gy/25 F 2 x 5-FU 3 års OS 50%* 3 års OS 41% 5 års overlevelsen 40 % 25 % 15 % MacDonald NEJM 2001

41 Peri-operativ 503 patienter Res ECV R A N D O M I S E R I N G Kirurgi CT ECF Kirurgi CT ECF Cunningham et al, NEJM 2006

42 CROSS (van hagen NEJM 2011) 837 patienter Res E+GEJ R A N D O M I S E R I N G Kirurgi CRT Carboplatin Paclitaxel 41.4 Gy/23 Kirurgi

43 CROSS (van Hagen NEJM 2012)

44 Stadier/Grupper Patient med esophagus/ventrikel cancer Grupper Resektabel Lokal avanceret Metastaserende Standard Behandling Resektion Perioperativ kemoterapi Radiokemoterapi* Resultat +10%

45 Lokal-avancerede Planocellulære Kemostrålebehandling Adenokarcinomer Kemoterapi Pallierende Kan downstages

46 Stadier/Grupper Patient med esophagus/ventrikel cancer Grupper Resektabel Lokal avanceret Metastaserende Standard Behandling Resektion Perioperativ kemoterapi Radiokemoterapi* Kemoterapi Radiokemoterapi* Resultat +10% Palliernede mdr Enkelte downstages Enkelte gøres raske af RKT

47 Kræft i spiserør og mavesæk Behandling Kemoterapi Lindre Forlænger livet Glimelius et al. Ann Onc 1997

48 Kræft i spiserør og mavesæk Behandling Kombinations behandling er bedst Wagner et al. JCO 2006

49 HER-2 Hannahan et al. Cell 2003/2011

50 HER-2 Trastuzumab Antistof mod receptor

51 HER-2 Farvning af positive celler Hofmann et al. Histopath. 2006

52 ToGA studiet Kemoterapi GEJ/ Mavesæks kræft HER2 positiv Kemoterapi + Trastuzumab Bang et al. NEJM 2010

53 ToGA studiet 3665 HER2 bestemt 810 HER Kvalificerede 16% 2855 HER2- (78%) 216 Ikke egnet Kemoterapi + Trastuzumab Kemoterapi Bang et al. NEJM 2010

54 ToGA studiet Deltager profil Median Alder Performance Status 0 Fuldt aktiv, ingen indskrænkninger. 1 Begrænset i fysisk krævende aktiviteter, men oppegående og kan klare ambulatoriebesøg, let husarbejde og kontorarbejde. 2 Oppegående og kan klare sig selv, men er ude af stand til at udføre noget som helst arbejde. 59 Oppe år og aktiv > 50% af dagtiden. Performance status % 3 I stand til at udføre den nødvendigste selvpleje, behov for hvile i seng eller stil > 50% af dagtiden. Asiater 52% 4 Behov for døgndækkende pleje, kan intet klare Mavesæks kræft 82% Intestinel type 75% Metastaser 97% EF >50% 100% Bang et al. NEJM 2010

55 ToGA studiet Deltager profil FISH+/IHC 0 11% FISH+/IHC 1 12% FISH+/IHC 2 27% FISH+/IHC 3 43% Andre 7% Bang et al. NEJM 2010

56 ToGA Bang et al. NEJM 2010

57 ToGA Bang et al. NEJM 2010

58 ToGA Bang et al. NEJM 2010

59 Stadier/Grupper Patient med esophagus/ventrikel cancer Grupper Resektabel Lokal avanceret Metastaserende Standard Behandling Resektion Perioperativ kemoterapi Radiokemoterapi* Kemoterapi Radiokemoterapi* Kemoterapi Resultat +10% Palliernede mdr Enkelte downstages Enkelte gøres raske af RKT +6-9 mdr Bedre livskvalitet

60 Fremtiden? Pembrolizumab Immunterapi 31% response i 2/3. linje

61 Pancreascancer

62 Onkologisk behandling & resultater Hvad er der i skuffen Gemcitabin 5-FU/Capecitabin/S-1 Oxaliplatin Irinotecan Nab-paclitaxel Strålebehandling

63 Strålebehandling opfindes Første patient bliver opereret for pancreas cancer 1897 Pancreascancer Kirurgi

64 5-FU opfindes Strålebehandling i enkelte tilfælde til GI cancer Mortalitet ved Whipple ~30% Pancreascancer Kirurgi

65 Randomisered forsøg med adjuverende strålebehandling indføres i USA Whipple operation acceptabel mortalitet Pancreascancer Resektabel Kirurgi Non-Resektabel Kemoterapi/strålebehandling Strålebehandling

66 Randomisered forsøg i palliation Gemcitabin indføres Mulig gavn af adjuverende kemoterapi debat omkring strålebehandling Pancreascancer Resektabel Kirurgi Non-Resektabel Kemoterapi/strålebehandling Strålebehandling

67 Gem + X - ikke rigtig noget der duer Lokalavanceret cancer bliver selvstændig sygdom Pancreascancer Resektabel Kirurgi Strålebehandling LAPC Kemoterapi/strålebehandling Metastatisk Kemoterapi

68 Gem giver +10% adjuverende Indføres som standard Skelner mellem Borderline og LAPC Gem + capecitabin måske godt Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Kemoterapi/strålebehandling Kemoterapi Kemoterapi

69 FOLFIRINOX til metastatiske patienter Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Kemoterapi Kemoterapi/strålebehandling Kemoterapi - XL

70 Gem/nab-paclitaxel til metastatiske patienter Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Kemoterapi Kemoterapi/strålebehandling Kemoterapi - XL

71 Konklusion Behandling baserer sig på Udvikling af nye stoffer Udvikling af nye teknikker Strålebehandling Kirurgi Stadier tilpasses til de terapeutiske muligheder

72 Hvilke stoffer er vi sikre på virker? Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Kemoterapi Kemoterapi/strålebehandling Kemoterapi

73 Hvilke stoffer er vi sikre på virker? Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Gemcitabin Gemcitabin Gemcitabin FOLFIRINOX Gem/nab-paclitaxel

74 Hvilke stoffer er vi lidt mindre sikker på? Pancreascancer Resektabel Borderline LAPC Metastatisk Kirurgi Gemcitabin Gemcitabin Gemcitabin Kirurgi FOLFIRINOX Gem/nab-paclitaxel Strålebehandling FOLFIRINOX Gem/nab-paclitaxel Gem/Capecitabin

75 Pancreascancer er En lorte sygdom Non-resektabel Værste fald Bedste fald De fleste Får det bedre Ubehandlet få uger 1 år 3 mdr. - Gemcitabin få uger 1½ år 6 mdr. 20% FOLFIRINOX få uger 2 år 11 mdr. 30% Gem/Nab-paclitaxel få uger 2 år 8 mdr.? Resektabel Værste fald Bedste fald De fleste Kirurgi få måneder 5+ år 24 mdr. Kirurgi + Gemcitabin få måneder 5+ år (x2) 24 mdr.

76 Hvad betyder noget? Performance Status Stadie Alder?

77 Behandlings algoritme M1 LAPC? Performance status 0-1 Performance status 2 Performance status 3-4 FOLFIRINOX Gem/Nab-P Gemcitabin Ingen behandling 3->11 mdr RR 30% 3->9 mdr RR 28% 3->6 måneder RR 5%

78 Hvordan har vores patienter det?

79 Baseline Quality of Life (PS 0-1) Physical functioning Role functioning Emotional functioning Cognitive functioning Social functioning Fatigue Nausea/vomiting Pain Dyspnea Insomnia Loss of appetite Constipation Diarrhea Financial difficulties 9 9

80 Bivirkninger FOLFIRINOX Gemcitabin Nab-paclitaxel Gemcitabin Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Non-cytopen infektion Perifer neuropati Opkast Træthed Diarre Alopecia max G ALT Neutropeni* Febril neutropeni* Anæmi Thrombocytopeni

81 Bivirkninger FOLFIRINOX Gemcitabin Nab-paclitaxel Gemcitabin Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Alle G. 3/4 Non-cytopen infektion Perifer neuropati Opkast Træthed Diarre Alopecia max G ALT Neutropeni* Febril neutropeni* Anæmi Thrombocytopeni

82 Bivirkninger kontra livskvalitet og livslængde Kemoterapi forbedre livskvaliteten hos 20-30% af de behandlede Kemoterapi skubber tiden til forringelse af livskvalitet. (nok vigtigst) Kemoterapi forlænger livet med 3-5 måneder

83 Lys for enden af tunnelen? Downstaging Neo-adjuverende behandling

84 Comparisons Resection Rate Oncology BSC Clinical diagnose Study Period n % mos % mos % mos Present % incl. W. Midlands , Ireland , % incl. Malmoe ~11 96% - 2 mts 5% Sweden , SEER, USA 5,6, , % - ~3 mts Excl. Alabama, US , ~13 ~25 - ~57-26% incl. Netherlands , Excl. NCDB, US ,172 ~12 ~ Excl. Burgundy , % -? Netherlands , Bramhall et al. BJS Shaib et al. AJG David et al. BJC Sharp et al. EJC Riall et al. JGS Nienhuijs et al. Pancreas Hedberg et al. BJS Eloubeidi et al. AJS Linder et al. EJSO Van Oost et al. EJSO Baxter et al. ASO Bilimoira et al. Cancer 2007

85 Take-home - Onkologisk behandling Kemoterapi giver mening HUSK Patienterne har mange symptomer Kort restlevetid Optimal støttende behandling!!! Vi mangler forskning indenfor disse områder