Kursus i anvendt onkologisk statistik og forskningsmetodik Dag 2. Jon K. Bjerregaard

Transkript

1 Kursus i anvendt onkologisk statistik og forskningsmetodik Dag 2 Jon K. Bjerregaard

2 Dag Opfriskning fra sidst Gennemgang af artikler Sammenligning af en eller flere grupper Overlevelsesanalyse Frokost Pretest sandsynligheder, Specificitet & Sensivitet. ROC analyser. Meta-analyser.

3 Teori Praksis Læring Refleksion

4 Læge/kliniker/forsker Statistiker Som kliniker er det vigtigt at kunne tolke resultater Som forsker er det vigtigt at udfører arbejde af høj kvalitet Som statistiker er det vigtigt at kende alt baggrunden

5 Naturvidenskabelig metode Observation Ide Hypotese Statistisk hypotese Observation systematisk Statistisk hypotese test

6 Vi kigger lige (hurtigt) på artiklerne Kan I finde hypotesen? 10 minutter

7 Centrale principper Normal fordeling Stikprøve Variabel typer

8 Normalfordeling Kan beskrives med 2 værdier -4 sd -3 sd -2 sd -1 sd mean 1 sd 2 sd 3 sd 4 sd

9 Stikprøve Anvendes til at generalisere til alle Stikprøve -4 sd -3 sd -2 sd -1 sd mean 1 sd 2 sd 3 sd 4 sd Patienter -4 sd -3 sd -2 sd -1 sd mean 1 sd 2 sd 3 sd 4 sd

10 Vi kigger igen på artiklerne Er stikprøven ok?

11 Datatyper Kontinuerlige variabler 1,2,3,. Kategoriske variabler Let, Moderat, Svær

12 Gene expression profile Hvad skal vi mene? Er den kontinuerlig eller kategorisk? Hvad skal vi mene?

13 Variation Variation i stikprøven sd = 2 (obs 1 gennemsnit) 2 + obs 2 gennemsnit. antal observationer 1

14 Normalfordeling og stikprøver Hele gruppen af patienter har et ægte gennemsnit variation Vores stikprøve anvendes som bedste bud på dette Jo større stikprøve des bedre bud

15 Konfidens interval Et interval hvor der er sandsynligt at den ægte værdi befinder sig. Spørgsmål Hvor præcist har vi målt højden?

16 Standard error of the mean Et mål for præcisionen SEM = SD n Dyb indånding Ingen Panik

17 Konsekvenser Variation i måling Stor SEM højere Lille SEM mindre Antal patienter Stort SEM falder Lille SEM stiger

18 Konfidens interval Standard error: SEM = SD n 95% CI = gennemsnit ± 1,96 SEM Test 1: n=7 Gennemsnit 178 ( ) Test 2: n=1000 Gennemsnit 178 ( )

19 Stikprøve teori Jo større stikprøve Jo større sandsynlighed for at den passer

20 Stikprøve teori Jo større stikprøve Jo større sandsynlighed for at den passer n

21 Stikprøve teori Jo større stikprøve Jo større sandsynlighed for at den passer nn

22 Stikprøve teori Jo større stikprøve Jo større sandsynlighed for at den passer nn

23 Variation hvor går det galt Stikprøve Sted Børnehave vs. plejehjem vs. lokalet Andre Køn Race etc. Man kan tænke om variationen i stikprøven kan forklares fra andre faktorer. Alternativt kan man kalde det støj i målingen Mere om dette senere

24 Take-home Normafordeling er et centralt princip Fordelingen kan beskrives udfra Gennemsnit og spredning(sd) En stikprøve bruges til at estimere den ægte værdi Stikprøvens præcision øges ved at lave den større

25 Datatyper Kontinuerlige variabler 1,2,3,. T-test 1 stikprøve mod værdi Uparret Parret Kategoriske variabler Let, Moderat, Svær Chi2 test Observeret mod forventet Fisher's exact Hvis små tal

26 Teori Praksis Læring Refleksion

27 Onkologiske forsøgsdesign Basis videnskab Systematiske observationer af populationer Diagnostik Kliniske studier Fase I, II & III

28 Fase I,II & III Fortæl lige din sidemakker hvad de forskellige fasers formål og design er Endepunkt osv

29 Kliniske studier Fase I/II/III Fase I Dosis Bivirkninger Fase II

30 Onkologisk Mål & Metode Metode Kan det slå kræft ihjel? i en petriskål/mus Præ-klinisk fase Er det for giftigt? Hvilken dose er sikker? Fase I Kan det slå kræft ihjel? i en patient Fase II Er det bedre end det vi plejer at bruge? Fase III

31 Fase I 3+3 Bivirkninger Værste grad siden sidst Skala fra Mild 2. Moderat 3. Svær 4. Livstruende 5. Død

32 Fase II Response Skrumpning tolkes som tegn på celledrab Vækst/nye metastaser som tegn på manglende effekt Kemoterapi

33 Skrumpnings-regler R.E.C.I.S.T. Progression (PD) +20% i diameter eller nye læsioner Partiel response (PR) -30% i diameter Complete response (CR) Ingen synlige manifestationer No-Change Ikke PD/PR/CR

34 Fase III Lodtrækning Det nye Patient Det gamle Udføres hvis man ikke klinisk kan se forskel

35 Kig på artiklerne Hvilke faser?

36 Tese Statistik skal hjælpe os med at finde ud af, om den forskel vi observere, er kausalt forbundet med en intervention/proces, eller et resultat af tilfældig variation. Vigtigt! Vi kender ikke pre-test sandsynligheden Jo mere sjælden jo større problemer

37 Selke et al. Am J Stat 2001 Nuzzo Nature 2014

38 God nyhed for klinikeren! Statistik skal hjælpe os med at finde ud af, om den forskel vi observere, er kausalt forbundet med en intervention/proces, eller et resultat af tilfældig variation. Vigtigt! Vi kender ikke pre-test sandsynligheden Jo mere sjælden jo større problemer

39 Take-home Forsknings metodologi Ethvert forsøg skal baserer sig på et videnskabeligt solidt grundlag.

40 Pause!

41 Styrke beregninger Vi vil gerne beregne hvor mange patienter der skal inkluderes

42 Hvilken strategi foretrækker du? Et stort forsøg (n=400) 4 små forsøg (n=100)x4

43 Test - teori Virkelighed Positiv Negativ Forsøg Positiv Negativ

44 Test - teori Forsøget finder sandheden Virkelighed Positiv Negativ Forsøg Positiv Negativ

45 Test - teori Testen finder ikke sandheden Falsk positiv Falsk negativ Virkelighed Positiv Negativ Forsøg Positiv Negativ

46 Test - teori Testen finder ikke sandheden Falsk positiv Falsk negativ Virkelighed Positiv Negativ Forsøg Positiv Negativ

47 Test - teori Testen finder ikke sandheden Falsk positiv Falsk negativ Virkelighed Positiv Negativ Forsøg Positiv Negativ Power/styrke Alfa Hvad er problemet ved hhv. falsk positiv og falsk negativt? (3 minutter)

48 Styrkeberegninger En styrkeberegning er en HJÆLP!!!! Forventningsafstemning

49 Styrkeberegning Hvad var det lige vi skulle bruge for at lave en beregning? Sidemakker

50 Powerberegninger Vi planlægger et studie om højde Vi tror at kvinder er mindre en mænd

51 Powerberegninger Vi planlægger et studie om højde Vi tror at kvinder er mindre en mænd Nul-hypotesen De er lige høje

52 Powerberegninger Vi planlægger et studie om højde Vi tror at kvinder er mindre en mænd Falsk positiv risiko? Falsk negativ risiko? Forskel? Variation? Variation?

53 Powerberegninger Effekt af antal n n

54 Powerberegninger Effekt af antal n n

55 Powerberegninger Effekt af antal n

56 Powerberegninger Effekt af forskel

57 Power-beregninger Interim analyser bruger noget af p-værdien Specielle effektstørrelser Er det realistisk?

58 Teori Praksis Læring Refleksion

59 Dag Opfriskning fra sidst Gennemgang af artikler Sammenligning af en eller flere grupper Overlevelsesanalyse Frokost Pretest sandsynligheder, Specificitet & Sensivitet. ROC analyser. Meta-analyser.

60 Dyb indånding Ingen Panik

61 Tid-til-hændelse Vi definere at død er en hændelse event I den periode patienten er observeret er der en risiko for et event Det kan så enten ske eller ikke Livstid I live 1 Ja 3 Nej 5 Nej 5 Nej 7 Ja 8 Nej 9 Nej 9 Ja 11 Ja 12 Nej 15 Nej 18 Nej 20 Ja 25 Nej

62

63 Kurven udregnes for hver rød plet i risiko 1 dør Kurven falder med 1/13 del

64 Kurven udregnes for hver rød plet 12 i risiko 2 dør 0 1Kurven 2 3falder 4 5med 6 2/12 7 8del

65 Kurven udregnes for hver rød plet i risiko 1 dør Kurven falder med 1/9 del

66 Kurven udregnes for hver rød plet i risiko 1 dør Kurven falder med 1/8 del

67 Kurven udregnes for hver rød plet i risiko 1 dør Kurven falder med 1/5 del

68 Kurven udregnes for hver rød plet i risiko 1 dør Kurven falder med 1/4 del

69 Kurven udregnes for hver rød plet i risiko 1 dør Kurven falder med 1/3 del

70 Kurven udregnes for hver rød plet

71 Pause Teori Praksis Refleksion

72 Dag Opfriskning fra sidst Gennemgang af artikler Sammenligning af en eller flere grupper Overlevelsesanalyse Frokost Pretest sandsynligheder, Specificitet & Sensivitet. ROC analyser. Meta-analyser.

73 Sammenligning mellem 2+ grupper t-test Chi 2 Log-rank Regression Cox regression

74 Eksempel 2x2 tabel PD-NEC PC-norm Mænd Kvinder 14 19

75 Eksempel 2x2 tabel PD-NEC PC-norm Total Mænd Kvinder

76 Eksempel 2x2 tabel PD-NEC PC-norm Total Mænd % Kvinder % Forventet hvis lige PD-NEC PC-norm Total Mænd 17,3 21,6 54% Kvinder 14,7 18,4 46%

77 Lav udregningen for BRAF Observeret NEC Ade WT MUT Tabellen fra artiklen Observeret NEC Ade WT % MUT % Forventet NEC Ade WT 21,01 28,99 72% MUT 7,99 11,01 28%

78 Dag Opfriskning fra sidst Sammenligning af en eller flere grupper Overlevelsesanalyse Gennemgang af artikler Frokost Pretest sandsynligheder, Specificitet & Sensivitet. ROC analyser. Meta-analyser.

79 Observeret vs. forventet T-test t = rød blå SEM

80 Observeret vs. forventet T-test Test mod hypotetisk anden værdi Test mod anden gruppe Med eller uden samme sd Parret test Hvis det er den samme ting der måles på 2 gange t = rød blå SEM

81 T-test 2 stikprøver Ikke samme variation

82 Kig på statistik afsnittet Hvad skal vi mene? Bord diskussion minutter Hvad skal vi mene?

83 Konklusion?

84 t-test flere grupper Åbn dokumentet (t-test_1.xlsx) Er kvinder(0) lige så høje som mænd(1)? t-test i excel =ttest(0;1;2;3) ID Height Gender Weight Blond

85 Andre test Tænk observeret vs. forventet 5 minutter diskussion med bordet ID Height Gender Weight Blond

86 Observeret vs. forventet Kvinder gul, mænd grøn ID Height Gender Weight Blond

87 Observeret vs. forventet Sorter efter højde ID Height Gender Weight Blond

88 Observeret vs. forventet Weight ID Height Gender Weight Blond

89 Observeret vs. forventet Weight ID Height Gender Weight Blond

90 Hårfarve Er blonde højere?

91 Dag Opfriskning fra sidst Sammenligning af en eller flere grupper Overlevelsesanalyse Gennemgang af artikler Frokost Pretest sandsynligheder, Specificitet & Sensivitet. ROC analyser. Meta-analyser.

92 40 patienter OS Overlevelses tid Mors Event Factor 0,1,2 Ting vi har samlet ind ID OS Mors Factor0 Factor1 Factor2 1 3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,

93 Overlevelses analyse Forklar din sidemakker hvad du ser på

94 Delt på Factor0 Forklar din sidemakker hvad du ser på (skift) p=0.003

95 Factor1 Forklar din sidemakker hvad du ser på p=0.726

96 Factor2 Forklar din sidemakker hvad du ser på p=0.024

97 Hvor kom p-værdien fra? Diskuter omkring bordet 5 minutter

98 40 patienter Sorterer efter factor Sorterer Sortere efter tid OS Mors Factor0 3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,6 1 1

99 Problem? Sorterer efter factor Sorterer Sortere efter tid Hvad med dem uden event? OS Mors Factor0 0, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,7 0 1

100 Problem? Sorterer efter factor Sorterer Sortere efter tid Hvad med dem uden event? Kan ikke indgå i analysen Hvad betyder det? OS Mors Factor0 3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,2 1 1

101 Lav eksemplet med Factor2

102 Lav eksemplet med Factor2 Hvad nu? Tolk resultater med sidemakkeren p=0.024 OS Mors Factor2 3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,2 1 1

103 Lav eksemplet med Factor2 Hvad nu? Analysen har problemer når kurverne krydser p=0.024 OS Mors Factor2 3, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,2 1 1

104 Status Du skulle nu gerne have en basal forståelse for: Stikprøver Variation Styrke-beregninger t-test Chi2 test Log-rank test Konceptet Observeret vs. forventet

105 Dag Opfriskning fra sidst Sammenligning af en eller flere grupper Overlevelsesanalyse Gennemgang af artikler Frokost Pretest sandsynligheder, Specificitet & Sensivitet. ROC analyser. Meta-analyser.

106 Hvad mangler? Regression Lineær Cox tid-til hændelse regression

107 Modeller forklaret med Lego Modeller laves på basis af observationer Statistik Overevelse Cox regression? Resektion Logistisk regression

108 Modeller forklaret med Lego Modeller laves på basis af observationer Overlevelse Cox regression +/- Logistisk regression X/Y lineær regression

109 Modeller forklaret med Lego Forklare variationer i data Outcome = kendt faktor + støj Støj Univariat» Forklarer typisk kun lidt variation» Selvom p-værdien er lille

110 Modeller forklaret med Lego Forklare variationer i data Outcome = kendt faktor + støj Støj Multivariat model» Overfitting» Kan være vanskelige at tolke» Komplekse sammenhænge» Hvilke variabler og hvor mange?

111 Lineær regression Tegn en graf over højde/vægt fra data ID Height Gender Weight Blond

112 Lineær regression Tegn en graf over højde/vægt fra data ID Height Gender Weight Blond

113 Y Hvor den samlede afstand er mindst X Variable 1 Predicted Y Y

114 Take-home Regression De fleste anvender en generaliseret liniær model (GLM) Minimerer afstanden af observation til de forventede. Residualer Modellen vurderes ud fra residualerne (eksempel

115 Regression Cox-regression Risiko for at dø per tidsenhed Hazard Gruppe mod Gruppe Ratio

116 Cox-regression Factor 0 Hazard ratio: HR: 0,31

117 Cox-regression Factor 1 Hazard ratio: HR: 1,1

118 Factor0 Model vs. Observeret Observeret Model HR: 1,1 Hvad er forskellen?

119 Factor0 Model vs. Observeret

120 Cox-regression Udfordringer Tolk ratioet HR: 0,33 (0,12-0,9)

121 Factor2 Model vs. Observeret Observeret Model HR: 0,33

122 Factor2 Model vs. Observeret

123 Teori Praksis Læring Refleksion

124 Dag Opfriskning fra sidst Sammenligning af en eller flere grupper Overlevelsesanalyse Frokost Gennemgang af artikler Pretest sandsynligheder, Specificitet & Sensivitet. ROC analyser. Meta-analyser.

125 Flere Grupper Factor 0 + Factor 1

126 Flere Grupper Teknik Sætte Factor til dens gennemsnit Bestemmer Factor0 Factor1 Hver for sig Factor 1&2 Skal være uafhængige

127 Udfordring Patienter Hvordan går det? Observationer Fx Livslængde Performance status Blodprøver Alder Kurver (Kaplan-Meier) over hvordan det er gået de forskellige grupper Hvis vi skal forudsige livslængde Livslængde

128 Observation af 220 patienter Fraction alive 1.0 Kaplan-Meier estimate of overall survival from diagnosis Number at risk Months from diagnosis Performance status Blodprøver Alder

129 Fantastiske markør 1 (PSC1) Fraction alive Kaplan-Meier survival estimate: PSC1 status PSC1 - PSC Months Number at risk PSC PSC Log-rank p= HR: % CI( )

130 Fantastiske markør 2 (PSC2) Fraction alive Kaplan-Meier survival estimate: PSC2 status PSC2 - PSC Months Number at risk PSC PSC Log-rank p= HR: % CI( )

131 Vi vil gerne kigge på dem begge (multivariat analyse) Multivariat cox model med PSC1 + PSC2 Beregn: (COX) PSC1 PSC2 PSC1: HR: 0.69 ( ) p=0.036 PSC2: HR: 0.63 ( ) p=0.017 Konklusion?

132 Tilbage til data Passer Cox-analysen? Fraction alive Number at risk PSC1- & PSC2- PSC1- & PSC2+ PSC1+ & PSC2- PSC1+ & PSC2+ Kaplan-Meier survival estimate: PSC1/PSC2 status PSC1- & PSC2- PSC1- & PSC2+ PSC1+ & PSC2- PSC1+ & PSC Months

133 Interaktions analyse Multivariat cox model med PSC1 + PSC2 Beregn: COX PSC1 PSC2 PSC1xPSC2 PSC1: HR: 1.10 ( ) p=0.631 PSC2: HR: 1.75 ( ) p=0.030 PSC1xPSC2 (+/+): HR: 0.18 ( ) p< Konklusion? Modellen er bedre!

134 Flere tests Figur 1B Forklar din sidemakker den

135 Dag Opfriskning fra sidst Sammenligning af en eller flere grupper Overlevelsesanalyse Frokost Gennemgang af artikler Pretest sandsynligheder, Specificitet & Sensivitet. ROC analyser. Meta-analyser.

136 Gennemgang af artikler Teori Praksis Læring Refleksion

137 Sammenfatning

138 Status Du skulle nu gerne have en forståelse for: Stikprøver Variation Styrke-beregninger t-test Chi2 test Log-rank test Konceptet Observeret vs. Forventet Regression Liniær Tid-til-hændelse Basal multivariat analyse

139 Studie designs/tests Korrelationer/sammenhæng Sensitivitet/Specificitet/AUC analyser Sammenligninger Kontinuerlige Kategoriske Tid-til-event statistik Regressioner Osv. Logistisk Cox

140 Valg af statistisk metode Hvad er response? Overlevelse Rask/syg Lyser lidt/lyser meget Sammenhæng mellem 2 undersøgelser Ændring

141 Hjælp

142 Sensitivitet/Specifitet/Pretest Virk+ Virk- Total Test + a b a+b Test - c d c+d a+c b+d Sensitivitet = Specifitet = Prævalens = a a + c d d + b a + c a + b + c + d

143 Sensitivitet/Specifitet/Pretest Virk+ Virk- Total Test + a b a+b Test - c d c+d a+c b+d Sensitivitet = Specifitet = a a + c d d + b PPV = NPV = a a + b d c + d Prævalens = a + c a + b + c + d

144 slut