Klinikerens syn på genomsekventering, anno 2013

Transkript

1 Klinikerens syn på genomsekventering, anno 2013 Shahin Gaini, overlæge phd Infektionsmedicinsk afdeling Q Infektionsmedicinsk Forskningsenhed Odense Universitetshospital & Syddansk Universitet Odense, Danmark shahingaini@hotmail.com TÚ, ílegukanningar og framtíðin Østrøm, Tórshavn, Føroyar Lívfrøðingarfelagið Føroya Fróðskaparfelag Fróðskaparsetur Føroya

2 Mikroskopet opfundet i Holland ca The microscope is undoubtedly one of the greatest inventions that men have ever made. The use of lenses for spectacles (eyeglasses), distant vision (telescopes), and high magnification (microscopes) required early lens makers accurately to grind lenses with different focal lengths. During the 16th and 17th centuries, Holland and Italy were the principal countries for the construction and use of telescopes and microscopes. ca. 200 år før man vidste hvorledes man kunne bruge det i klinikken! Bakterierne skulle lige opdages! Hele faget patologi (mikroskopi af sygt og raskt væv) skulle opdages! I ventetiden på 200 år blev mikroskopet brugt til forskning og til eksperimentering i alle mulige sammenhænge... 2

3 et nyt mikroskop Opfindelsen af avanceret automatiseret helgenomsekventering 2000 Avanceret sekventering tilgængeligt 2013 generne skal lige opdages, næppe 200 år?? Opdager vi generne på vores store sygdomsgrupper i år? 2013? 2015? 2020? 2030? 2...??? hvornår er tidspunktet klart til at implementere teknologien som rutine på hospitalet og i en bred forstand inkl. screening af raske mennesker eller hele befolkninger?? Næppe i I ventetiden skal teknologien bruges til forskning, udvikling og måske allerede nu til udvalgte patienter eller velafgrænsede grupper af individer, som referencegenomer... 3

4 CV Overlæge phd, speciallæge i intern medicin, infektionsmedicin og tropiske sygdomme Udtaler mig som UAFHÆNGIG KLINIKER og FORSKER tilknyttet OUH og Syddansk Universitet Jeg repræsenterer IKKE Landssjúkrahúsið og dets holdninger til genomundersøgelser ved dette foredrag Erfaring indenfor intern medicin, infektionsmedicin, rheumatologi, lungemedicin, kardiologi, akut medicin, intensiv terapi og mikrobiologi Specielt interesseret i diagnostiske tests Forskningserfaring indenfor diagnostik og diagnostiske test/prøver ved blodforgiftning, sepsis, meningitis og andre livstruende infektioner Er positivt indstillet på rationel evidensbaseret brug af gentests ved diagnostik og screening Er positivt indstillet på brug af helgenomsekventering i velafgrænsede hypotesedrevne forskningsprojekter efter tilladelse fra videnskabsetisk komité Er positivt indstillet på brug af helgenomsekventering til udvalgte patientkategorier som svært kritisk syge børn uden diagnose med mistænkte syndromer eller uerkendte genetiske sygdomme, tumorsekventering og på udvalgte voksne med symptomer Afhængig af fremtidige evidensbaseret viden om genvariationer og betydningen af disse ved de store folkesygdomme muligvis også mere bred brug i klinikken i fremtiden, hvornår? 3 år, 10 år, 20 år? INGEN INTERESSE KONFLIKTER 4

5 Hvad er en kliniker? Klinikeren er den læge der er i direkte kontakt med patienten Klinikeren har ansvaret for at stille diagnosen og iværksætte den relevante behandling Klinikeren har også et medansvar for at fremme forebyggelse hos raske og hos syge Klinikeren vil typisk være den praktiserende læge eller sygehuslægen Klinikeren har det overordnede ansvar at stille indikationen (begrundelsen) for en prøve eller test og tolke denne og handle på denne og håndtere konsekvenserne af tilfældige fund og falske positive prøvesvar Klinikeren har hovedansvaret i al kontakt med patienten 5

6 Hvordan stilles en diagnose, anno 2013? Sygehistorie!!! Klinisk undersøgelse!! ( lægens hænder, stetoskop, lygte, reflekshammer osv.) Blodprøver!!!! (klassisk biokemi, immunologi,) Mikrobiologi!! Patologi!! Røntgenundersøgelser!!!! (Gentests) meget relevant ved mistanke om de sjældne klassiske monogenetiske sygdomme som f.eks. CF, Ehlers-Danlos, Huntington Chorea osv. Sjældne men alvorlige sygdomme hvad angår de store folkesygdomme som dominerer sygdomspanoramaet er viden om sikre genvariationer svært begrænset og i den klinisk hverdag anno 2013 er det i svært få situationer at man bestiller gentest hvad angår disse sygdomsgrupper, dette er den kliniske virkelighed, anno

7 Rationel diagnostik INDIKATION!!!! BEGRUNDELSE FOR UNDERSØGELSE Øger sandsynligheden for at testen er ægte positiv sammenhæng mellem sygdomssymptomer/tegn og testresultat Retfærdiggør at man udsætter patienten for en risiko ved test (specielt relevant ved invasive test, biopsi, operation osv.) Mindsker risikoen for falsk positive test 7

8 Falsk positiv test? Når man får svaret på testen ved man ikke den er falsk!!! Man tror på den i udgangspunktet!!! Man iværksætter flere test/prøver for at bekræfte denne test dette kan medføre risiko for individet Man informerer individet om testresultatet kan skabe angst og psykisk belastning hos individet Klinikeren ønsker derfor at minimalisere forekomsten af falsk positive test Nemmeste måde at undgå falsk positive testsvar er at tage få fokuserede tests/prøver, som er relevante i forhold til symptomerne hos patienten (=solid indikation!!!) 8

9 Eks. 1 Patient med hoste og feber lungebilled diagnose lungebetændelse Patient som er bleg og træt blodprocent blodmangel videre undersøgelser relateret til blodmangel blodkræft Få relevante fokuserede test med stor sandsynlighed for ægte positive svar og ikke falsk positive svar 9

10 Eks. 2 Patient med hoste og feber CT scanning af hoved+lunger+mave (lægen: scanneren er så hurtig, max. 2 min.! Lad os give patienten et større check-up! Så får han noget for sine skattekroner ) lungebetændelsen ses (som man ville have set på et almindeligt lungebilled), men som tilfældig fund ses der en lille svulst på hjernen (2 cm i diameter), dog ingen symptomer fra hovedet man er bekymret om denne uventede svulst; patienten naturligvis meget bekymret og forstår ikke rigtigt sammenhængen mellem hosten og svulsten på hjernen man laver en hjernebiopsi for en sikkerheds skyld biopsien viser en godartet svulst der sandsynligvis ikke ville vokse og ikke skulle opereres som komplikation til hjernebiopsien (kendt risiko ved hjernebiopsi hos et par procent) får patienten desværre en hjerneblødning, overlever, men bliver halvsidig lammet 10

11 Eks. 2 forts. Tilfældig fund af godartet hjernesvulst i forbindelse med diagnose af en let behandlelig lungebetændelse Tilfældige fund kan give risici og være til fare for patienten Derfor hensigtsmæssigt at have få tilfældige fund og falsk positive fund 11

12 Omfattende undersøgelser skyde med det diagnostiske haglgevær Opfattes som regel positivt af patienterne grundig dygtig læge undersøger for alt finder ofte ingenting eller tilfældige fund ved tilfældige fund eller falsk positive fund, opstår problemer både for lægen der ikke ved hvorledes han/hun skal tolke fundene og for patienten der kan udsættes for risiko, såfremt der skal gøres yderligere indgribende undersøgelser for at kaste mere lys på uventede fund Irrationelt, dyrt, risikabelt 12

13 Fokuserede undersøgelser skyde med den diagnostiske riffel med kikkertsigte Lægen stiller en INDIKATION efter grundig optagelse af sygehistorie & klinisk undersøgelse af patienten Bestiller fokuserede diagnostiske tests som er direkte relevante i forhold til patientens symptomer Får nogle prøvesvar som har høj sandsynlighed for at være ægte positive, da præ-test sandsynligheden er høj (hvis scanningen viser en svulst i lungen hos rygeren med hoste, er det stor sandsynlighed for at det er kræftsygdom i lungen) Derfor velbegrundet at gennemføre en risikabel operation for at fjerne svulsten og redde patienten Man accepterer en større risiko da alt forarbejde inden operationen indikerer at det er en livstruende tilstand (=EN SOLID VELBEGRUNDET INDIKATION) 13

14 resultater der ikke kan tolkes med dagens viden og falsk positive fund kan også opstå ved ekstensive genetiske undersøgelser undersøge genomet med det genomiske haglgevær Dette er en betydelig risiko ved ukritisk helgenomsekventering af syge Sandsynligvis endnu større risici ved ukritisk helgenomsekventering af raske mennesker Disse ikke ønskede bivirkninger kan måske undgås ved at undgå for brede genetiske test up-front JP Evans. Volume 15. July Genetics in Medicine 14

15 Lover man for meget, anno 2013? Genetiske faktorer spiller en relativt lille del af ætiologien i de store folkesygdomme (hjerte-lunge-gigt-autoimmune-cancer-infektion) Det sætter et loft på tillægsværdien af genetiske analyser ved håndtering af disse sygdomme Muligvis kan gen & miljø påvirkning i kombination have betydning men videnskabeligt uafklaret endnu Hyppige sygdomme er hyppige!! (folkesygdomme) Derfor vil den absolutte risiko for enkelt individet til at få en hyppig forekommende folkesygdom være stor uanset genetisk prædisposition, når den genetiske effekt er relativt lille lille tillægsværdi af relativt dyr undersøgelse med risiko for tolkningsproblemer, bivirkninger, risici osv. JP Evans et al. Volume 15, May 2013, Genetics in Medicine 15

16 Lover man for meget, anno 2013? Vil genombaseret rådgivning af individer medføre livsstilsændringer? Ingen evidens for dette, anno 2013 TM Marteau et al. 2011, British Medical Journal T Caulfield, 2012, Clinical Genetics Dog vil man måske ved fokuseret screening af et udvalgt genpanel (selekteret screening), kunne muligvis forhindre visse alvorlige relativt hyppige sygdomme, eks. Lynch associerede gener som giver risiko for tarmkræft og forekommer hos 2/1000 amerikanere, muligvis udvalgte andre gener targeted gene sequencing ikke helgenomsekventering, men sekventering af udvalgte kritiske genpakker JP Evans et al. Volume 15, May 2013, Genetics in Medicine 16

17 Hvor implementeres helgenomsekventering i klinikken, anno 2013 Tumor-baseret screening genetiske undersøgelser af tumor fjernet fra patienterne for at vælge det helt rigtige kemoterapeutikum til den enkelte patient Undersøgelser af udvalgte familier med familiehistorie tydende på betydelig arvelig komponent af sygdommen Pharmacogenomics undersøgelser af patienter for hvilke lægemidler de tåler eller ikke tåler på individbasis Diagnostiske genomundersøgelser undersøgelser af patienter med symptomer eller tegn til sygdom TA Manolio et al. Volume 15, April 2013, Genetics in Medicine 17

18 Hvor implementeres helgenomsekventering IKKE i klinikken i lande vi kan sammenligne os med, anno 2013 På raske mennesker uden symptomer eller mistanke om sygdom udenfor forskningsprotokol!! På hele etniske grupper eller hele nationer (med mulig undagelse af Færøerne?) Helgenomsekventering er (endnu) ikke en anerkendt evidensbaseret diagnostisk modalitet i rutine klinik TA Manolio et al. Volume 15, April 2013, Genetics in Medicine 18

19 KONKLUSION Den kliniske virkelighed i 2013 Klinikeren efterspørg ikke helgenomdata på raske mennesker, anno 2013 Kliniske virkelighed er IKKE et argument for at sekventere mennesker inden de har fået symptomer eller tegn på sygdom, anno 2013 ubrugelige data anno 2013 spild af penge hvad angår klinisk brug, anno 2013 Ingen efterspørgsel blandt klinikere med ansvar for forebyggelse, diagnostik og behandling af de store folkesygdomme, anno 2013 Hovedårsagen er den særdeles begrænsede viden om sikre evidensbaserede kendte genvariationer (anno 2013) signifikant associerede til de store folkesygdomme vi som klinikere forebygger, diagnosticerer og behandler hjerte-kar-lungesygdomme, gigtsygdomme, autoimmune sygdomme, cancer sygdomme og infektionssygdomme 19

20 Konklusion 2 Da gentest udgør enten ingen eller minimal del af den diagnostiske proces ved profylakse, diagnostik og behandling af de store sygdomsgrupper i anno 2013, giver det for klinikeren i dag ingen mening at skulle råde over komplette gendata over en hel befolkning, som er testet inden de har fået symptomer/tegn på sygdom (ukritisk up-front sekventering af alle individer af en bestemt etnicitet eller en hel nation) Stor risiko for falsk positive fund, fund der ikke kan tolkes i dag, økonomisk belastning af sundhedssystemet og risiko for psykisk/fysisk skade på enkelt individer der udkommer med usikre svært tolkelige svar Dette kan medføre yderligere undersøgelser med risici for komplikationer (varig skade og i yderste tilfælde død) ved diagnostiske og terapeutiske handlinger (biopsier, operationer, unødige stråler ved scanninger osv.) 20

21 Konklusion 3 YDMYGHED!!! den medicinske historie har lært os at biologi er svært komplekst og sjælden er der simple forklaringer der kan løse alle problemer. Uden solid evidens og videnskabelig tilgang er risikoen stor for fejlslutninger og i yderste fald skade på raske eller syge mennesker Formentligt vil man om 5, 10, 20, 30,? år have en betydelig større viden om de gener man skal kigge efter og bruge til evidensbaserede beslutninger på vegne af ens patienter dette er ikke situationen anno 2013 men kan sandsynligvis komme i fremtiden De kendte genvariationer med sikker betydning man på nuværende tidspunkt kender og evt. ønsker at undersøge for, kan uden problemer undersøges enten som enkeltanalyser, som genpakker eller som helgenomsekventering on demand med svar indenfor 1-4 døgn d.v.s. vi har adgang til avancerede gentests allerede i dag kliniske virkelighed anno 2013 Hvorfor ikke sekventere på klinisk indikation (=når patienten har et problem, symptom, sygdomstegn), som vi gør med alle andre former for diagnostiske tests? JA, teknologien er der, men vi ved ikke endnu, hvad vi skal bruge den til, da vi ikke kender (eller har svært usikre data om) generne for vores folkesygdomme 21

22 Konklusion 4 Ingen tvivl om at genomundersøgelser er kommet for at blive og vi skal forholde os til det Der er ingen nemme løsninger ELSI: etiske, legale og sociale aspekter ændres løbende Teknologien kan måske bruges nu til forskning og udvalgte patienter med specielle problemer (ex. Kritisk syge nyfødte hvor man mistænker et kendt eller indtil nu ukendt syndrom med en kendt eller ukendt gendefekt/mutation) Den kan måske bruges i fremtiden i almindelig klinisk brug ved de store folkesygdomme, dog næppe de næste mange år I fremtiden måske bruges i rutinen og måske som up-front screening inden folk bliver syge Rationel helgenomsekventering anno 2013 Protokolbaseret forskning godkendt af etisk komité med forskningshypoteser og velinformerede forsøgspersoner & patienter med udvalgte sygdomme 22

23 23