Dette afsnit omhandler udelukkende forgiftning med triptaner. Se særskilt vejledning for overdosering med andre migræne- (hovedpine-) midler.

Transkript

1 Nr.: Emne Navn: Migrænemidler GJ_triptaner_rev2[1].doc Beskrivelse: Lægemidler i gruppen triptaner til behandling af migræne. Synonymer: Triptaner, serotoninagonister, 5-HT-agonister, almotriptan, eletriptan, naratirptan, sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan samt præparatnavne (Se nedenfor). Anvendelses- og indikationsområde: Midlerne anvendes til behandling af migræneanfald. Subkutant sumatriptan kan endvidere anvendes til behandling af Hortons hovedpine. Triptanernes terapeutiske gevinst er %. Der er ingen eller kun meget beskeden effekt ved hovedpine af spændingstypen. Præparater: Præparater Almogran filmovertrukne tabl. 12,5 mg Imigran tabl. 50mg, 100 mg inj.væ., opl. 12 mg/ml supp. 25 mg næsespray 10 mg/dosis, 20 mg/dosis Imigrane Paranova tabl. 50 mg Maxalt tabl. 5 mg, 10 mg smeltetabl. 5 mg, 10 mg Naragran filmovertrukne tabl. 2,5 mg Naramig Orifarm filmovertrukne tabl. 2,5 mg Relpax filmovertrukne tabl. 40 mg GSK filmovertrukne tabl. 50 mg, 100 mg Zomig filmovertrukne tabl. 2,5 mg smeltetabl. 2,5 mg Indholdsstof Almotriptan Rizatriptan Naratriptan Naratriptan Eletriptan Zolmitriptan Dette afsnit omhandler udelukkende forgiftning med triptaner. Se særskilt vejledning for overdosering med andre migræne- (hovedpine-) midler. Afgrænsning Virkningsmekanisme Terapeutisk virkningsmekanisme: Migræne skyldes formentlig en kombination af dilatation af de cerebrale arterier og frigørelse af vasoaktive peptider fra perivaskulære smerteførende nerver i dura mater. Triptanerne menes at virke både via vasokonstriktion og via hæmning af frigørelsen af peptider. Triptanerne stimulerer specifikt 5-HT 1B/1D -receptorer, som fortrinsvis findes i cerebrale arterier og kun i mindre omfang i ekstremitetsarterierne. Indtagelse af triptaner medfører en stimulation af 5-HT 1B/1D - receptorerne, hvorved der sker en cerebral vasokonstriktion og i mindre grad også en konstriktion af Side 1 ud af 6

2 kardielle, pulmonale, gastrointestinale kar samt af det systemiske kargebet. Triptanerne virker endvidere ved at nedsætte den sensoriske nerveaktivitet i nervus trigeminus, idet de nedsætter frigivelsen af neurotransmittere fra centrale trigeminale nerveender. Toksisk mekanisme: Den toksiske effekt beror på en accentuering af triptanernes vasokonstriktoriske effekt. En overdosering medfører således risiko for karkonstriktion primært af cerebrale arterier, men også af koronararterierne, de pulmonale og systemiske arterier. Ved overdosering er der således risiko for iskæmiske og hypertension (se endvidere nedenfor under ). Kinetik Triptanerne absorberes hurtigt, og begyndende klinisk effekt ses ved oral behandling efter 0,5-1 time. Hurtigere virkning opnås ved subkutan eller intranasal administration. Efter indtagelse af konventionelle tabletter nås maksimal serum-koncentration cirka 2 timer efter indtagelse. Biotilgængeligheden for hhv. peroral, intranasal og rektal administration varierer mellem de forskellige generika. Proteinbindingen varierer fra %, og fordelingsvolumenet varierer fra 2-7 l/kg. Zolmitriptan passerer blodhjernebarrieren. Triptanerne metaboliseres i leveren. har en udtalt first-pass-metabolisme. Rizatriptan og zolmitriptan metaboliseres til aktive metabolitter. Triptanerne udskilles primært renalt, mens en mindre del udskilles med fæces. Halveringstiden for triptanerne er 2-6 timer. Triptanernes farmakokinetiske egenskaber: Eletriptan tabl. ca. 50% 1½ time 3½-5½ time Ca. 85% + ca. ½ time Naratriptan tabl. ca. 70% 2 timer ca. 5½ time Ca. 30% 0 ca. 1 time Rizatriptan inj.væ. ca. 96% 10 min ca. 2 timer Ca. 18% 0 ca. 10 min tabl. ca. 15% 1½ time ca. 2 timer Ca. 18% 0 ca. ½ time supp. ca. 20% 1½ time ca. 2 timer Ca. 18% 0 ca. ½ time æsespray ca. 15% 1½ time ca. 2 timer Ca. 18% 0 ca. 15 min tabl % 1 time ca. 2 timer Ca. 14% + ca. ½ time smeltetabl % 1½ time ca. 2 timer Ca. 14% + ca. 1 time Zolmitriptan tabl. ca. 40% 1½ time ca. 3 timer Ca. 25% + ca. 1 time smeltetabl. ca. 40% 1½ time ca. 3 timer Ca. 25% + ca. 1 time *) Det tidspunkt hvor der er statistisk signifikant forskel fra placebo. Tid til maksimal Aktive Begyndende Generisk Dispenseringsforlighecentratiohalveringstibindinter Biotilgænge- plasmakon- Plasma- Protein- metabolit- klinisk navn effekt*) Almotriptan tabl. ca. 70% 2½ time ca. 3½ time?? ca. ½ time Risikovurdering Generelt: Erfaringen med triptanforgiftninger er sparsomme. Grænsen for alvorlige forgiftninger kendes ikke. Ligeledes foreligger der ikke oplysninger om den mindste letale dosis for triptanerne. Symptomerne er generelt dosisrelaterede, men individuelle variationer forekommer. Der er øget risiko for udvikling af forgifnings ved gentagne doseringer eller ved kombination med anden karkontraherende medicin. Terapeutiske og toksiske doser af triptaner (voksne): Side 2 ud af 6

3 Terapeutisk Indholdsstof Administrationsvej Terapeutisk dosis (mg) Maksimale døgndosis (mg) Maksimale tolererede døgndosis (mg) Almotriptan Peroral 6, Eletriptan Peroral. - Naratriptan Peroral 1-2, Subkutan Injektion Peroral Rektalt Næsespray Rizatriptan Peroral 5-10 mg smeltetabl mg 30 - Zolmitriptan Peroral 1,25-2,5 (-5) Smeltetabl. 1,25-2,5 (-5) 10 - Serumkoncentrationer: Måling af serumkoncentrationer har ingen betydning, idet der ikke er etableret et terapeutisk interval og serumkoncentrationen sjældent korrelerer med de kliniske forgiftnings. Særlige risikogrupper: Patienter med tidligere apopleksi eller TCI hjertesygdom (iskæmisk hjertesygdom, angina pectoris, koronarspasmer, ukontrolleret hypertension eller tidligere AMI) symptomgivende perifere vaskulære lidelser bør undgå behandling med triptaner. Patienter med leversygdom kan have nedsat metabolisme af triptanerne, hvorfor der kan ske en ophobning og/eller forlænget effekt. Gravide: Der er ingen meddelelser om teratogen effekt, men erfaringsgrundlaget er ringe. Overdosering kan medføre uterus-kontraktioner ½ time efter eksponering. Interaktion med andre lægemidler/stoffer: Andre karkontraherende lægemidler (herunder ergotaminer) kan have en additiv virkning med risiko for forstærkning af ne SSRI-præparater kan øge risikoen for udvikling af serotonergt syndrom MAO-hæmmere forstærker og forlænger triptanernes virkning Propranolol øger den maksimale serumkoncentration af rizatriptan med cirka 70-80% pga. påvirkning af first-pass metabolismen Sulfonamider: Der er krydsallergi mellem sulfonamider og triptaner Patienter, der tilhører de ovenfor nævnte risikogrupper, eller patienter, der har indtaget lægemidler, der interagerer (farmakodynamisk og farmakokinetisk) med triptaner, har risiko for udvikling af forgiftnings ved væsentligt lavere (og også terapeutiske) doser. Klinik manifestation Symptomer på forgiftning med Triptaner: Organsystem Symptomer på let forgiftning Symptomer på svær forgiftning Side 3 ud af 6

4 Almene CNS- Kardielle Respiratoriske Træthed, døsighed, sedation, svaghed, svimmelhed, rysten Koordinationsforstyrrelser, hemiplegi, sensoriske (herunder smagsforstyrrelser, varmefølelse, myrekryb, nedsat følsomhed for berøring), motoriske (herunder synsforstyrrelser, muskelsvaghed, uro og øget muskeltonus, akut dystoni). (de sensoriske og motoriske kan være halvsidige) Flushing, (mild) blodtryksstigning, let takykardi Trykken for brystet (skyldes pulmonal vasokonstriktion) Uro, aggressivitet, tremor, ekscitation, kramper, påvirket bevidsthed/bevidstløshed, risiko for TCI og apopleksia cerebri (cerebralt/cerebellart infarkt eller blødning) Bradykardi, takykardi, atrieflimmer, ventrikeltakycardi, ventrikelflimmer, synkope, iskæmi, infarkt (AMI), arytmier (herunder 3. grads AV-blok) Gastrointestinale Vasomotoriske Kvalme, opkastninger, mavesmerter Tarmiskæmi Perifer kulde (pga. vasokonstriktion) Ingen kendte Endokrinologiske forstyrrelser Ingen kendte Lette kan i nogle tilfælde ses ved behandling med terapeutiske doser. Endvidere er også AMI, arytmier og tarmiskæmi beskrevet (i kasuistiske rapporter) ved indtagelse af sumatriptan i terapeutiske doser. Tidsmæssig forløb af forgiftning: Symptom-debut ses inden for 5-30 minutter ved subkutan injektion og ½ - 2 timer ved peroral, intranasal eller rektal administration. Varigheden er ½ - 3 timer ved svag forgiftning, mens der ved svær forgiftning kan ses i ½ flere døgn efter indtagelsen. Øgning i plasma-kortisol og plasmavæksthormon Undersøgelser Klinik: Bevidsthedsniveau, blodtryk, puls, respiration, temperatur. Desuden særlig opmærksom observation for CNS-, kardielle- og cirkulatoriske. Paraklinik: EKG i 12 afledninger. Telemetri af alle patienter med. Patienterne, der har indtaget større doser eller patienter, der har (brystsmerter) bør være på telemetri i mindst 12 timer efter indtagelse af en toksiske dosis. Side 4 ud af 6

5 Biokemi: K +, Na +, Ca 2+, kreatinin, karbamid, syre-base-status, glukose, transaminaser, basisk fosfatase, albumin, INR/PP/koagulationsfaktorer, Hb, leukocytter, trombocytter. Ved kardiologiske inkl. brystsmerter tages vanlige AMI-prøver Serumkoncentration: Måling af serumkoncentration har ingen betydning, idet serumkoncentrationen sjældent korrelerer med de kliniske forgiftnings. A-punktur: Er ikke indiceret. CT-/MR-scanning: Er indiceret ved cerebrale. Hos kvinder i fertil alder bør graviditetstest overvejes. Der foreligger ingen meddelelser om teratogenicitet, dog passerer triptaner placenta og kan teoretisk medføre cirkultoriske problemer hos fosteret. Overdosering af triptaner kan desuden udløse uterus-kontraktioner ½ time efter eksponering. Behandling Behandlingsindikation: : Voksne > 500 mg eller kliniske ud over træthed og kvalme Børn > 100 mg eller kliniske ud over træthed og kvalme Naratriptan: Voksne > 10 g eller. Børn > 2,5 g eller ud over træthed og kvalme. Rizatriptan: Voksne > 40 g eller. Børn > 10 g eller ud over træthed og kvalme. Zolmitriptan: Voksne > 15 g eller. Børn > 5 g eller ud over træthed og kvalme. Initialbehandling: Aktiv kul g aktivt kul til voksne, 1 g/kg til børn indenfor 2 timer efter indtag. Obs.: Ved overdosering af depotkapsler bør kul indgift gentages med nogle timers mellemrum (maks. totaldosis aktiv kul 350g). Ventrikel aspiration Ved indtagelse af store doser og tidlig præsentation ( 1time). Eliminationsfremmende tiltag: Der er ikke påvist øget elimination ved dialyse eller forceret diurese. Symptomatisk behandling: (Man skal være særlig opmærksomhed på udvikling af iskæmiske komplikationer) 1. Hypertension uden ledsagende, behandles som regel ikke! 2. Symptomgivende hypertension og karspasmer behandles med glycerylnitrat (voksne: 0,5 mg sublingualt). Alternativt kan der gives captopril, nifedipin, prazosin, dihydralazin eller labetalol. 3. Iskæmi behandles med glycerylnitrat (voksne: initialt mikrog/min i.v. kan øges med 5 (-10) mikrog hvert 5-10 minut til den ønskede effekt er opnået. Børn: 1 mikrog/kg/min i.v. kan øges med 1 mikrog/kg/min hver min til den ønskede effekt er opnået). Behandlingen kan evt. suppleres med inf. dextran 40 (voksne: ml/døgn) som tromboseprofylakse (karspasmer øger tromboserisikoen!), idet dextraner kan forbedre mikrocirkulationen ved en nedsættelse af blodets viskositet. Denne behandling fortsætter til cirkulationen er normaliseret. Side 5 ud af 6

6 Observation og Monitorering GJ_triptaner_rev2[1].doc 4. Ved påvirkning (aktivering) af koagulationssystemet kan der gives Heparin (voksne: IE/døgn). Obs. Heparin bør ikke gives samtidig med dextran. Behandling af den sent (> 2 timer) ankomne patient: Ved livstruende forgiftning er GI dekontaminering (aktiv kul) også indiceret hos den sent ankomne patient. Desuden bør kul også gives sent ved indtag af depot formuleringen. I øvrigt følges de samme retningslinier som ved tidlig præsentation. Generelt: Det er vigtigt at observere patienten for udvikling af iskæmiske og hjertearytmier, som er de største risici ved forgiftning med triptaner. Monitoreringsparametre: BT og kontinuerlig EKG Bevidsthedsgrad, CNS Tid mellem klinisk og paraklinisk status: Efter klinisk skøn. Ophør/nedtrapning af observation: Symptomfrie patienter bør forblive indlagt i mindst 6 timer. Symptomatiske patienter bør forblive indlagt til observation i mindst 12 timer efter sidste symptom er ophørt. Obs: Der har været enkelttilfælde af langvarig ikke-symptomgivende cerebrale vasospasmer, hvor patienten udviklede hemiparese efter ½-1-flere døgn efter indtagelse af en overdosis. Opfølgning Supplerende oplysninger Referencer Ikke nødvendigt. - MicroMedex (Toxicology). Goldfrank s Toxicologic emergencies. 7th edition. Lægemiddelkataloget Svenske vejledninger, Bilag - Udarbejdet af: Elisabeth Penninga (EP) / Gesche Jürgens (GJ02) Godkendt af: Afdelingens ansvarlige Målgruppe: Giftinformationens personale Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: Side 6 ud af 6